Böbrek Transplantasyonunda Oksidatif Stres ve İskemi/Reperfüzyon Hasarı: Ferroptoz, Mitofaji ve Yeni Antioksidanlara Odaklanma Ⅱ
Nov 13, 2023
4. Antioksidanlar ve Ferroptoz/Mitofaji Düzenleyicileri
Çeşitli farmakolojik ajanlarantioksidan potansiyellernükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2), hidrojen sülfit (H2S), mitokondriyi hedef alan antioksidanlar, antioksidan potansiyeli olan ilaçlar ve diğer spesifik ferroptozu hedef alanlar dahil olmak üzere İ/R hasarının tedavisi için önerilmiştir. ve mitofaji düzenleyicileri (Tablo 1).
Tablo 1. Antioksidan moleküller, sınıfları, mekanizmaları ve hedefleri
4.1. Nükleer Faktör Eritroid 2 – İlgili Faktör 2'nin (Nrf2) Düzenlenmesi
Nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2), antioksidan yanıt elemanlarının ekspresyonunu düzenleyen indüklenebilir bir transkripsiyon faktörüdür [66] (Şekil 2).
Fizyolojik koşullarda Nrf2, sitoplazmada Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein-1'e (Keap1) bağlanır ve ubikuitin-proteazom yolu tarafından parçalanır [67]. Oksidatif stres altında Nrf2, Keap1'in inaktivasyonu sayesinde bozulmadan kurtulur, çekirdeklerdeki küçük Maf proteinlerinin bir üyesi ile dimerler oluşturur, antioksidan yanıt elemanlarına bağlanır ve antioksidan genlerin transkripsiyonunu aktive eder [68].
Renal I/R sırasında, Nrf2'nin 1-[2-siyano-3-, 12-dioksolan- 1,9(11)-dien tarafından hiperaktivasyonu İskemi sürecinin başlangıç aşamasındaki -28-oil] imidazol (CDDO), antioksidan yanıtta yer alan genlerin ekspresyonunu indükleyerek ROS aracılı tübüler hasarın ilerlemesini önler [NADPH: kinon alıcı oksidoredüktaz 1 (Nqo1) , Sülfiredoksin-1 (Srxn1) ve Tiyoredoksin Redüktaz 1 (Txnrd1)], glutatyon metabolizması [Glutamat-Sistein Ligaz Değiştirici Alt Birimi (Gclm) ve Glutatyon S-Transferaz Mu 1 (Gstm1)] ve NADPH sentezi [Glikoz{{ 22}}Fosfat Dehidrojenaz (G6pd) ve Fosfoglukonat Dehidrojenaz (Pgd)] [69].
Şekil 2. Renal I/R tedavisinde Nrf2 regülasyonunun mekanizması. Fizyolojik koşullarda Nrf2, sitoplazmada Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein-1'e (Keap1) bağlanır ve ubikuitin-proteazom yolu tarafından parçalanır. Renal I/R sırasında Nrf2'nin CDDO, H2S ve suda çözünür H2S donörü (GYY4137 gibi) tarafından hiperaktivasyonu, antioksidan tepki elemanlarına bağlanan ve antioksidan mekanizmalarda yer alan proteinleri kodlayan genlerin transkripsiyonunu aktive eden Nrf2'nin nükleer translokasyonuna yol açar. demir metabolizması böylece ROS aracılı tübüler hasarı ve ferroptoz kaskadını önler
BÖBREK İÇİN BİTKİSEL CISTANCHE'İ ALMAK İÇİN TIKLAYINIZ
Nrf2 aynı zamanda demir metabolizmasına aracılık eden proteinleri kodlayan genlerin ekspresyonunu da düzenler ve ferritin hafif ve ağır zincir (FTL/FTH1), ferroportin (SLC40A1) [70,71], GPX4 ve HO{{7 gibi ferroptoz kaskadını önleyebilir. }}, bu sayede ferroptoz inhibe edilir ve I/R ile ilişkili böbrek hasarı hafifletilir (7273). Aksine, I/R hasarına uğrayan farelerde Nrf2'nin susturulması, daha kötü böbrek fonksiyonunu tetikledi ve histolojik tübüler hasarı arttırdı, renal vasküler geçirgenliği artırdı, oksidatif stresi arttırdı, ve vahşi tip farelerle karşılaştırıldığında apoptoz [74-76].
4.2. Hidrojen Sülfürün (H2S) Antioksidan Etkileri
Hidrojen sülfit (1S), GSH ve tioredoksin seviyesini artırarak ve Keap1'in etkisizleştirilmesiyle Nrf2 sinyalinin aktivasyonunu artırarak serbest radikalleri ve ROS'u temizleyerek oksidatif hasarı önleyen, membran geçirgen, gazlı bir aracıdır (77,78). Çeşitli çalışmalar, H2S'nin çözünür formlarının (sodyum hidrosülfit veya sodyum sülfit gibi) hayvan modellerinde l/R hasarına karşı koruyucu etkisini bildirmiştir (79-84] (Tablo 2)
Böbrek İ/R hasarı sırasında, H2S oluşumunu katalize eden sistatiyonin gama-liyaz enziminin ekspresyonu yukarı doğru düzenlenir ve sonuç olarak H2S üretimi ve plazma konsantrasyonu artar [80]. Bu, böbreğin İ/R'ye karşı savunma mekanizmasını temsil ediyor olabilir. Aslında, eksojen NaHS'nin uygulanması (iskemiden 15 dakika önce ve reperfüzyondan 5 dakika önce), kaspaz-3'ın I/R kaynaklı aktivasyonunun yanı sıra Bid ve Bcl{ apoptotik belirteçlerinin ekspresyonundaki düşüşü de önledi. {9}} [79] pozitif fonksiyonel ve histolojik etkilere sahiptir.
H2S'nin aracılık ettiği diğer bir koruyucu mekanizma, hipometabolizmayı tetikleme yeteneğine dayanmaktadır (oksijen tüketiminde %50 azalma ve karbondioksit çıkışında %60 azalma) [85]. O2 talebi, H2S ile tedavi edilen farelerin %5 O2'de 6 saatten fazla hayatta kalabileceği kadar azalır [86].
Renal I/R hasarının olduğu bir fare modelinde, iskemik hasardan önce uygulanan H2S, böbrek fonksiyonunu koruyabilir, apoptozu önleyebilir ve lökositlerin ve granülositlerin renal interstisyuma akışını sınırlayabilir [82]. Aksine, H2S ile iskemik sonrası tedavi herhangi bir koruyucu etki göstermeyebilir. Bu sonuçlar, hipoksi sırasında O2 talebindeki azalmanın, İ/R ile ilişkili zararlı yolların aktivasyonunu önlediğini göstermiştir [82].
Bu bulgulara göre Han ve ark. iskemik böbrek fare modelinde, NaHS tedavisinin hasarlı tübüler hücrelerin rejenerasyonunu aktive ederek hızlandırma kabiliyetini gösterdi.antioksidan etkiler [83].
Daha yakın zamanlarda Zhao ve ark. ayrıca suda çözünür bir H2S donörünün (GYY4137), Nrf2'nin nükleer lokalizasyonunu artırarak böbrek I/R modelinde böbrek fonksiyonu ve morfolojisindeki bozulmayı hafifletebildiğini buldu [84].
Bu bulgular H2S üreten sistemin hastalıktan iyileşmede kritik bir rol oynayabileceğini göstermektedir.Akut böbrek hasarıVekronik böbrek hastalığına ilerlemenin önlenmesi.
4.3. Mitokondriyi Hedefleyen Antioksidanlar
Yaygın olarak kullanılan antioksidanlar, mitokondri iç kısmına düşük penetrasyonları nedeniyle mitokondriyal ROS üretimini sınırlamada etkisiz olabilir. Bu sınırlamaların üstesinden gelmek için, mitokondriyi hedef alan antioksidanlar, bunların mitokondrinin iç kısmına iletilmesini sağlayacak şekilde geliştirilmiştir [87]. Bu moleküller çok sayıda klinik öncesi ve klinik çalışmada kullanılmıştır (Tablo 3) [88-102].
MitoQ: Bir kinon, bir alifatik 10-karbon zinciri ile bir antioksidan ubikinon kısmına kovalent olarak bağlanan bir lipofilik trifenilfosfonyum (TPP) katyonunu içerir [103]. TPP lipofilik katyonu biyolojik membranlardan hızlı bir şekilde geçer ve pozitif yükü, bu moleküllerin mitokondriye yoğun şekilde birikmesini sağlar ve burada oksidatif hasarı önlemek için zincir kıran bir antioksidan görevi görür [104]. Bilateral renal iskeminin ve ardından 24 saate kadar reperfüzyonun olduğu bir fare modelinde, iskemiden 15 dakika önce intravenöz MitoQ uygulaması, oksidatif hasarı azaltarak böbrekteki I/R hasarının ciddiyetini azaltmıştır [88,89].
Mitokondriyal bütünlüğü ve fonksiyonu koruma yeteneği, GPX4 kaybı veya RSL3'e maruz kalmanın neden olduğu ferroptozu sınırlar [105]. Szeto-Schiller peptidi SS-31 (MTP-131, elamipretid ve bendavia olarak da bilinir), iç mitokondriyal membranda kardiyolipin [106] ile etkileşime giren ve güçlü bir antioksidan özelliği sergileyen bir peptid ajanıdır. 107].
Renal I/R hasarına sahip bir sıçan modelinde, SS{{0}} ile tedavi, erken reperfüzyon sırasında mitokondriyal yapıyı ve solunumu korudu, ATP'nin iyileşmesini hızlandırdı, tübüler hücrelerin apoptozunu ve nekrozunu azalttı ve tübüler fonksiyon bozukluğunu ortadan kaldırdı. 93]. Ek olarak, SS-31, RAS sistemi üyelerinin (böbrek fonksiyonlarının önemli bir düzenleyicisi), özellikle aminopeptidaz A (APA) ve Ang reseptörlerinin (AT2R) ekspresyonunu modüle edebildiği görülmüştür [94]. Yakın zamanda yapılan bir Faz 2a prospektif, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada Saad ve arkadaşları, IV uygulanan elamipretidin (SS-31'nin klinik formülasyonu) azalma için güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve etkinliğini değerlendirdi. Perkütanöz translüminal renal anjiyoplasti (PTRA) ile revaskülarizasyon uygulanan şiddetli aterosklerotik renal arter stenozu olan hastalarda reperfüzyon hasarının azaltılması [95]. Hastalar PTRA öncesinde ve sırasında elamipretid (saatte 0.05 mg/kg intravenöz infüzyon) veya plasebo ile tedavi edildi. Plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, elamipretid alan hastalarda 3 ay sonra tahmini GFR'de artış ve sistolik kan basıncında düşüş görüldü.
Tempol (4-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksil veya 4-hidroksi-tempo), süperoksit anyonlarını temizleyen ve Fe2+'nin hücre içi konsantrasyonları ve dolayısıyla Fenton veya Haber-Weiss reaksiyonları yoluyla hidroksil radikallerinin oluşumu [108,109]. Renal I/R hasarı olan bir sıçan modelinde, reperfüzyon öncesinde ve boyunca tempol uygulanması, miyeloperoksidazın (MPO) renal aktivitesinin ve malondialdehit (MDA) düzeylerinin azalması yoluyla böbrek fonksiyon bozukluğunu en azından kısmen hafifletmiştir [100].
Bu bileşik şu anda baş ve boyun kanseri hastalarında sisplatin ve radyasyon tedavisi (mukozit, nefrotoksisite ve ototoksisitenin önlenmesi dahil) ile ilişkili birçok toksisiteyi önleme yeteneğini değerlendiren bir klinik araştırmada araştırılmaktadır (NCT03480971). Mito-TEMPO, hücre içi anti-oksidan piperidin nitroksid TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-iloksi) ile hücrelerde 1000-kat birikimi kolaylaştıran TPP katyonunun bir kombinasyonudur. mitokondriyal matriks ve seçici olarak mitokondriyal ROS'u hedefler [110]. Reperfüzyondan sonra ve ameliyattan sonraki 3 veya 5 gün boyunca sıçanlarda mito-TEMPO uygulanması, renal mtDNA seviyesini, mitokondriyal kütleyi ve ATP üretimini düzeltti ve sonuç olarak inflamasyon ve böbrek hasarını azalttı [101].
XJB peptitleri, doğal bir membran olan gramicidin S'den (Leu-d-Phe ProVal-Orn) bir pentapeptit fragmanına konjuge edilmiş antioksidan özelliklere sahip stabil bir nitroksit radikali olan 4-NH2-TEMPO'dan oluşur. iç mitokondriyal membranda lokalize olan aktif siklopeptid antibiyotik [111]. Tüm XJB peptidleri arasında en çok çalışılanı XJB-5-131'dir. İskemiden 30 dakika önce ve ameliyattan sonraki 3 gün boyunca intraperitoneal olarak XJB-5-131 (10 mg/kg) enjekte edilen farelerde, I/'nin inhibisyonu yoluyla en azından kısmen böbrek iltihabında azalma, hasar görmüş renal tübüler hücrelerin rejenerasyonu ve onarımı görüldü. R, ferroptozu indüklemiştir [102].
4.4. Antioksidan Özellikli İlaçlar
Deksmedetomidin, sakinleştirici etkiye sahip oldukça seçici ve spesifik bir 2-adrenoreseptör agonistidir. Bir sıçan I/R modelinde, iskemi veya reperfüzyonun başlangıcında veya ameliyattan sonra farklı dozajlarda (10 ila 100 ug/kg) intraperitoneal olarak uygulanan deksmedetomidin, böbrek fonksiyon bozukluğunu, akut tübüler nekrozu ve inflamatuar yanıtı en azından kısmen kısmen azaltmıştır. renal p38 MAPK, antioksidan seviyeleri ve otofajinin sürdürülmesinde artış olmuştur [112-115].
Edaravone (3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-on), güçlü bir hidroksil ve peroksil radikal temizleyicisidir. Literatürde yakın zamanda bildirildiği gibi, I/R hasarı olan bir fare modelinde intravenöz olarak edaravone (3 ila 10 mg/kg) uygulanması (renal arterlerin klemplenmesi yoluyla), oksidatif stresi azaltarak, apoptozu inhibe ederek ve iyileştirerek böbrek hasarına karşı koruma sağladı. JAK/STAT sinyali yoluyla mitokondriyal hasar [116,117]. Gelecekte edaravone klinik organ koruma ve transplantasyonda potansiyel olarak kullanılabilir.
4.5. Ferroptoz ve Mitofajiye Özel Ajanlar:
Hem ferroptoz hem de mitofaji üzerinde dolaylı bir role sahip olabilen yukarıda bahsedilen antioksidan ajanların yanı sıra, bu iki yolun doğrudan düzenlenmesi için, ferroptozun iki spesifik inhibitörü olan ferrostatin-1 ve liproksstatin dahil olmak üzere spesifik moleküller önerilmiştir. Radikal yakalayan antioksidanlar olarak reaktivite, lipit hidroperoksitlerin birikiminin azaltılmasına izin verebilir [118]. Liproksstatin-1'in insan renal proksimal tübül epitel hücrelerinde, Gpx4-/- böbrekte ve I/R kaynaklı doku hasarı modellerinde ferroptozu baskılayabildiği rapor edilmiştir [37]. Ancak bu ajanların klinik faydasını daha iyi ele almak için ek çalışmalar (klinik çalışmalar dahil) yapılmalıdır.
5. Sonuçlar
Klinik pratikte İ/R hasarının neden olduğu allograft hasarının başlangıcını ve gelişimini yavaşlatacak herhangi bir terapötik strateji mevcut değildir. Bununla birlikte, in vitro ve hayvan modellerinde elde edilen veriler, ferroptoz ve mitofajinin modülasyonunun, allograft I/R hasarının ilerlemesini önlemek veya yavaşlatmak için gelecekteki bir terapötik aracı temsil edebileceğini göstermektedir. Ayrıca, her iki biyolojik mekanizmanın bazı bileşenleri, İ/R hasarına bağlı allograft komplikasyonları (temel olarak gecikmiş greft fonksiyonu) için yeni (ve invazif olmayan) erken tanısal biyobelirteçler olarak önerilebilir.
Yazar Katkıları: SG, VV, FS, VC ve GZ literatürü araştırdı ve taslağı yazdı. ER, GSN ve GS literatür analizine katkıda bulundu ve metni revize etti. Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.
Finansman: Bu araştırma hiçbir dış finansman almamıştır.
Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.
Referanslar
1. Tonelli, M.; Wiebe, N.; Knoll, G.; Bello, A.; Browne, S.; Jadhav, D.; Klarenbach, S.; Gill, J. Sistematik İnceleme: Klinik Olarak İlgili Sonuçlarda Böbrek Transplantasyonunun Diyalizle Karşılaştırılması. Am. J. Nakli. 2011, 11, 2093–2109. [CrossRef] [PubMed]
2. Serrano, tamam; Vock, DM; Chinnakotla, S.; Dunn, TB; Kandaswamy, R.; Pruett, TL; Feldman, R.; Matas, AJ; Finger, EB Soğuk İskemi Süresi, Böbrek Nakli Kalış Süresi ve Nakle İlişkin Maliyetler Arasındaki İlişkiler. Transplantasyon 2019, 103, 401–411. [CrossRef] [PubMed]
3. Kureyşi, F.; Rab, H.; Kasiske, BL Uzun süreli gecikmiş greft fonksiyonu sırasındaki sessiz akut ret, böbrek allograftının hayatta kalmasını azaltır. Transplantasyon 2002, 74, 1400–1404. [CrossRef] [PubMed]
4. Yarlagadda, SG; Coca, SG; Formica, RN, Jr.; Poggio, ED; Parikh, CR Gecikmiş greft fonksiyonu ile allograft ve hastanın hayatta kalması arasındaki ilişki: Sistematik bir inceleme ve meta-analiz. Nefrol. Aramak. Transpl. 2009, 24, 1039–1047. [ÇaprazRef]
5. Perico, N.; Cattaneo, D.; Sayegh, MH; Remuzzi, G. Böbrek naklinde gecikmiş greft fonksiyonu. Lancet 2004, 364, 1814–1827. [ÇaprazRef]
Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:
E-posta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
