İnsan Nörodejeneratif Hastalıklarında Paraoksonazın Rolü Bölüm 1

Soyut:

İnsan vücudu, yaşam boyunca artan oksidatif stresin neden olduğu hasarı önleyebilecek veya azaltabilecek biyolojik redoks sistemlerine sahiptir. Bunlardan biri paraoksonaz (PON) enzimleridir.

Biyolojik oksidasyon vücudumuzda çok önemli rol oynayan kimyasal bir reaksiyondur. Gıdalardaki besinleri enerjiye dönüştürmemize yardımcı olur ve vücudun normal yapısını ve fonksiyonunu korur. Ancak biyolojik oksidasyon sadece vücuda faydalı olmakla kalmayıp aynı zamanda insanın bilişsel yetenekleriyle de yakından ilişkilidir.

Oksidasyon üzerine yapılan araştırmalar bunun beynimizde de meydana geldiğini gösteriyor. Oksidasyonun kendisi iyi bir şey olmasa da, uygun oksidasyon insan hafızasının ve bilişsel işlevin iyileştirilmesinde çok önemli bir rol oynar. Bazı çalışmalar, uygun oksijenasyonu olan kişilerin, uygunsuz veya aşırı oksijenasyonu olanlardan daha iyi performans gösterdiğini göstermektedir.

Peki vücudumuzun yeterli oksijen almasını nasıl sağlayabiliriz? Zor değil. Öncelikle normal ve sağlıklı bir beslenme ve yaşam tarzı sağlamamız gerekiyor. Yeterli vitamin ve mineral tüketmemiz, sigara ve aşırı alkol tüketiminden uzak durmamız gerekiyor. Ek olarak egzersiz, oksidasyon seviyenizi arttırmanın harika bir yoludur. Uygun fiziksel aktivite ve egzersiz, vücudun oksijen kullanımını artırarak sağlıklı oksidasyon seviyelerini korumamıza yardımcı olabilir.

Kısacası biyolojik oksidasyon insanın bilişsel yeteneği ve hafızasıyla yakından ilgilidir. Oksidasyonun kendisi iyi bir şey olmasa da, uygun oksidasyon hafızayı, bilişi ve zekayı geliştirmemize yardımcı olabilir. Sağlıklı beslenme, yaşam tarzı ve doğru egzersizle vücudumuzun yeterli oksijen almasını sağlayabiliriz. Hafızayı geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, hafızayı geliştirmek de dahil olmak üzere birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tannik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği çok sayıda aktif bileşenden gelir. Bu bileşenler, çeşitli yollarla beyin sağlığını geliştirebilir.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için Bil'e tıklayın

PON genetik kümesi, yedinci kromozomun bitişiğinde yer alan ve yapısal homolojiyi paylaşan üç üyeden (PON1, PON2, PON3) oluşur. En çok çalışılan enzim, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ile ilişkili olan, paraoksonaz, arilesteraz ve laktonaz aktivitelerine sahip olan PON1'dir.

Bu özelliklerinden dolayı PON1 enzimi nörodejeneratif hastalıkların gelişimiyle ilişkilendirilmiştir. Burada PON enzimleri ve bunların polimorfizmleri ile multipl skleroz (MS), amyotrofiklateral skleroz (ALS), Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığının (PD) gelişimi arasındaki ilişki hakkındaki bilgileri güncelliyoruz.

Anahtar Kelimeler: paraoksonazlar; oksidatif stres; multipl skleroz; Amyotrofik Lateral skleroz; Alzheimer hastalığı; Parkinson hastalığı.

1. Giriş

Yıllar geçtikçe, biyoteknolojik değişiklikler ve ilerlemeler, nüfusa, yaşam kalitesinde bir artış ve/veya sağlıklı bir yaşlılığa sahip olmayı gerektirmeyen, yaşam beklentisinde önemli bir artış garantilemiştir.

İnsan vücudu, temel biyokimyasal-fizyolojik fonksiyonların dengesini koruyan karmaşık bir organizmadır. Bu denge bozulduğunda insan vücudu homeostazisi yeniden sağlamak için harekete geçer. Ancak bazı durumlarda bu mümkün olmuyor ve biyolojik bir özellik olarak hasara uğrayan dokuya fonksiyon kaybı ve hücre ölümünün eşlik ettiği görülüyor. Bu tür olaylar insan vücudunun herhangi bir yerinde meydana gelebilir: Cilt, iskelet, kas, kardiyovasküler, solunum, sindirim, idrar, cinsel organ ve sinir sistemleri.

Sinir sisteminde onarılamaz bir hasar gözlendiğindenörodejenerasyon süreci kurulur. Belirtiler ve semptomlar, merkezi sinir sistemindeki (CNS) hasarın başladığı yere bağlı olarak kısa ila uzun vadede fark edilebilir. Yaşlanma, dejeneratif sürecin başlangıcı için bir risk faktörü olarak kabul edilir. Örneğin, şu anda yaklaşık 50 milyon kişi demansla yaşamaktadır ve 2050 yılına kadar bu sayının üç katına çıkması beklenmektedir (yaklaşık 152 milyon kişi) [1,2]. Birçok nörodejeneratif hastalığın etiyolojisi çok faktörlü olduğundan hala belirsizdir. [3,4].

Birincisi, CNS'nin farklı alanlardaki, son derece uzmanlaşmış ve benzersiz işlevlere sahip farklı hücre popülasyonlarından oluşması nedeniyle farklı nörodejeneratif hastalıklar vardır. Ancak bu hastalıklar arasında bazı risk faktörleri yaygındır; örneğin belirli toksinlere maruz kalma; belirli polimorfizmlerin varlığı; kolesterol metabolizmasında değişiklikler; antioksidan aktivitede azalma ve oksidatif streste artış.

Tüm bu faktörler birlikte sinir hücrelerinin fonksiyon kaybına ve ölümüne katkıda bulunur [5-8]. İnsan kolesterol kompleksinin taşınması ve lipoproteinler, enzimler ve apolipoproteinler (Apo) arasındaki eklem entegrasyonu gereklidir, Şekil 1. Serbest kolesterol, reaktif oksijen türleri (ROS) tarafından kolayca oksitlenebilir ve oksisterol adı verilen bir grup bileşiğin ortaya çıkmasına neden olabilir.

Oksisteroller ilaca direnç, kök hücre farklılaşması, hücre proliferasyonu ve ölüm gibi çeşitli patofizyolojik süreçlere katılırlar [9-16]. Aynı zamanda nöroinflamasyonun indükleyicileridirler ve nörodejeneratif hastalıklarda rolleri vardır [17,18].

Nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili bir diğer faktör de MSS'deki oksidatif stresin artmasıdır. Hücresel metabolizmanın oksidatif süreçleri, hem serbest elektronlar hem de radikaller tarafından moleküler oksijenin (O2) kısmi indirgenmesine bağlı olarak reaktif oksijen veya nitrojen türlerinin (RNS) oluşumuna yol açar [19,20].

O2'nin kısmi indirgenmesinden sonra üretilen birincil ROS ürünleri singlet oksijen (1O2), O2•- ve H2O2'dir, sonraki reaksiyonlar ise hidroksil radikali (OH•) ve hipokloröz asit (HOCl) oluşturur [19,20].ROS ve serbest radikaller. DNA, lipitler, karbonhidratlar ve proteinler gibi makromoleküllerde ilerleyici hasara neden olur [21,22]. Artan ROS, hücre sinyallemesine müdahale ederek, fosfolipid membranların geçirgenliği ve akışkanlığında değişiklik dahil olmak üzere çeşitli metabolik değişikliklere yol açar. Ayrıca bileşiklerin ve substratların membran hücreleri aracılığıyla aktif ve pasif taşınması da etkilenir [21,22].

İnsan vücudu, sitokrom P450 gibi genotoksik hasarın korunmasına yönelik ve paraoksonaz (PON) gibi serbest radikal temizleme yoluyla doğrudan veya dolaylı olarak birçok enzimatik sisteme sahiptir. Paraoksonazlar, metabolizma tarafından üretilen ROS'u ortadan kaldırarak HDL ve LDL'yi oksidatif stresten korur [23]. Burada, insanlarda paraoksonaz enzimlerini en sık görülen nörodejeneratif hastalıklardan bazılarına bağlayan ana kanıtı sunuyoruz ve olası etki mekanizmalarını tartışıyoruz.

2. Paraoksonaz Ailesi

Paraoksonaz ailesi üç enzimden oluşur: Paraoksonaz 1 (PON1), paraoksonaz 2 (PON2) ve paraoksonaz 3 (PON3), hepsi antioksidan ve hidrolaz aktivitelerine sahiptir. PON enzimleri insan vücudunda yaygın olarak dağılmış olmasına rağmen, bu enzimler esas olarak sentezlenir. karaciğerde. Farklı dokularda bulunurlar ve esas olarak hücre zarları ve bazı lipoproteinlerle ilişkilidirler, ancak kanda serbest enzim tanımlanmıştır.

Tarihsel olarak paraoksonaz, organofosfatlı insektisitler sınıfının bir bileşiği olan paraokson'u metabolit p-nitrofenole hidrolize etme yeteneğinden dolayı adını almıştır [24]. İn vivo olarak, en toksik form olan paraokson, parationun biyotransformasyonunun oksitlenmiş bir ürünüdür [24] .

PON ailesi, Plucuronid ilaçları, lakton bileşikleri, aril esterler, aromatik karboksilik asit ve doymamış alifatik esterler, siklik karbonat, sinir gazları ve bazı karbamat insektisit sınıfları gibi diğer bileşikleri metabolize edebilir. yoğunluk lipoproteini (LDL) [25-27].

2.1. Paraoksonaz 1 (PON1)

Paraoksonaz 1, molekül ağırlığı 43-47kDa olan, 354 amino asitten oluşan, kalsiyuma bağımlı bir glikoproteindir. İnsanlarda PON1, yedinci kromozomda (7q213-221) kodlanır ve çoğunlukla karaciğerde, küçük miktarlarda ise ince bağırsak ve böbreklerde sentezlenir [30,31]. PON1 ilk kez 1950'lerde memelilerde tanımlandı [32]. Etkinliği azalmış olmasına rağmen diğer hayvanlarda da bulunmuştur [32-35].

PON1, plazmadaki yüksek yoğunluklu lipoproteinlerin (HDL) HDL3 fraksiyonuna sabitlenmiştir [36]. PON1'in esteraz aktivitesi laktonaz, homosistein-tiyolakton (HTaz) ve arilesteraz (AREaz) aktivitelerini içerir [36].

PON1'in kan dolaşımında HDL'ye bağlanması, tüm PON1 enzim aktivitelerini sabit tutar, Şekil 3. Dolaşımdaki PON1'in çoğu HDL'de bulunmasına rağmen, aynı zamanda çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve tokluk şilomikronlarda da bulunabilir [37]. PON1, HDL'den VLDL bölgesine, HDL ile temas halinde olan endotel hücreleri ve makrofajlar gibi dolaşımdaki hücrelere aktarılabilir [31].

Bu enzim, enzimi HDL'ye bağlayan hidrofobik bir kısım olan N sonu sinyal dizisini korur. Enzimin iki kalsiyum bağlama bölgesi vardır: Biri enzim stabilitesi için, diğeri ise enzimatik hidrolitik aktivite için gereklidir. Aspartik asit (D) ve glutamik asit (E) kalıntılarının karbodiimitlerle seçici kimyasal modifikasyonu, Ca2+ bağlanmasını önler ve insan PON1'ini etkisiz hale getirir. 353, 42 ve 284. pozisyonlarda üç kalıntı sistein içerir.

Bu kalıntıların birincisi ve ikincisi, sistein 284 aracılığıyla bir disülfid köprüsü oluşturur, PON1'in yönlendirilmesine katılır veya onu substratına bağlar (6) ve PON1'in LDL oksidasyonuna karşı koruyucu etkisi için gerekli gibi görünmektedir [31,32,38].

PON1'in ateroprotektif ve antiinflamatuar özellikleri vardır [39]. PON1, homosistein tiyolakton (HTL) molekülündeki lakton halkasının hidrolizi yoluyla oksitlenmiş LDL oluşumunu engeller. Ayrıca bazı oksitlenmiş lipitleri de parçalayabilir [39]. Aslında PON1, RNS metabolizmasını modüle eder, nitrik oksit üretimini uyarır ve makrofaj köpük hücresi oluşumunu azaltır [39].

PON1 arilesteraz ve laktonaz aktiviteleri, hem hücrelerde hem de dokularda HDL'nin fizyolojik fonksiyonlarının korunmasına katkıda bulunur. PON1 aktiviteleri ve HDL işlevindeki değişiklikler, hamilelik ve yaşlanma gibi fizyolojik durumların yanı sıra ateroskleroz, diyabet, serebrovasküler ve nörodejeneratif hastalıklar, aşırı demir yükü, böbrek hastalığı, ilaç metabolizması ve organofosfat bileşiklerinin detoksifikasyonu gibi patofizyolojik durumlarla da ilişkilendirilmiştir. –43].

Meyve ve sebzeler, zeytinyağı, polifenoller ve quercetin gibi flavonoidler açısından zengin bir diyet, PON1 enziminin aktivitesini artırarak dejenerasyon sürecindeki oksidatif stresin azaltılmasına katkıda bulunur [44-49].

2.3. Paraoksonaz 3

PON3, karaciğerde sentezlenen yaklaşık 40-kDa'ya sahip bir antioksidan hidrolaz enzimidir. Plazmada PON3, HDL'ye ve apolipoprotein-AI'ye bağlanır ve güçlü anti-oksidan özelliklere sahiptir, ancak konsantrasyonu PON1'den yaklaşık iki kat daha azdır [63].

PON3 ayrıca böbrekte de düşük seviyelerde eksprese edilir [32]. PON3, paraoksonaz ailesi genetik kümesinde tanımlanan son enzimdir. Şu anda, insanlardaki işlevi ve fizyolojik özellikleri hakkında çok az şey bilinmektedir. PON3 ve PON1 enzimleri yapı ve hidrolaseaktivite açısından bazı benzerlikler gösterir. Yapıya ilişkin olarak, her iki enzimin de -41 pozisyonlarında yüksek oranda korunmuş üç sistein (Cys) kalıntısı vardır; Protein zincirinde −283 ve −351 [64]. Enzim aktivitesine gelince, PON3, siklik karbonat esterlerini ve laktonlarını, özellikle de statin laktonları gibi ilaçları hızla hidrolize edebilir.

PON3'ün arilesteraz aktivitesi, PON1 ile karşılaştırıldığında neredeyse saptanamaz düzeydedir [65].PON3, paraoksonazlar-1 ve -2 ile aynı şekilde oksidatif strese karşı doku homeostazisine katılır. Aslında PON3, in vitro olarak, oxLDL'deki hem oksitlenmiş fosfolipidler hem de lipid (hidro)peroksitler gibi oksidasyon sürecinden türetilen bazı ürünleri hidrolize ederek diğer lipidler ve fosfolipitlerdeki oksidasyon yayılımını baskılar [66].

Aslında önceki çalışmalar PON3 konsantrasyonundaki azalmanın koroner arter hastalığı, obezite ve kronik karaciğer hastalığı ile ilişkili olduğunu göstermiştir [67-69]. Ek olarak, sistemik lupus eritematozus ve tip 1 diyabetli hastalardan alınan HDL partiküllerinde, subklinik ateroskleroz ile ilişkili olarak PON3 içeriğinin tükendiği gözlenmiştir [70].

Ayrıca, son çalışmalar farklı tipte tümör hücrelerinde PON3 ekspresyonunun arttığını tanımlamıştır [56,71]. Şu anda, PON3 geninin promoter bölgesinde tanımlanan altı SNP vardır: C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G ve A-4984G. Bu polimorfizmlerin PON3 konsantrasyonu üzerinde çok az etkisi vardır veya hiç etkisi yoktur [66].

3. Nörodejeneratif Hastalıklar

Sağlıklı insan beyninde, sinaps adı verilen biyokimyasal mekanizmalarla birbirine bağlanan yaklaşık 100 milyar nöron bulunur. Böylece beyindeki nöron devreleri aracılığıyla anıların, düşüncelerin, duyumların, duyguların, hareketlerin ve becerilerin hücresel temeli oluşturulur. Beyin nişinde geri dönüşü olmayan değişiklikler meydana geldiğinde, nörodejenerasyon süreci başlar ve farklı türdeki nörodejeneratif hastalıklara yol açar, Şekil 4.

Bu süreç, nöronlardaki ve glial hücrelerdeki değişikliklerin yanı sıra metabolik değişikliklerle veya kan-beyin bariyerinin (BBB) ​​geçirgenliğini değiştiren ve bilişsel işlevleri değiştirebilen sistemik hastalıklarla ilişkili olabilir [72,73]. Çevre, hücre fonksiyonu kaybı, hücre ölümü, artan nöroinflamasyon, oksidatif stres ve lipid peroksidasyonu ile patolojik değişikliklere karşı duyarlı hale gelir. Bu faktörler birlikte, miyelin kılıfının hem biyokimyasal hem de fizyolojik özelliklerini etkiler [74]. CNS'de miyelin oluşumu, akson çevresindeki makroglia plazma zarının katılımından kaynaklanır.

Beynin yapısal bileşimi proteinlerden (yaklaşık %15-30) ve lipitlerden (%70-85) oluşur: 2:2:1 oranında kolesterol (çoğunlukla esterleşmemiş), fosfolipitler ve glikolipitler. Ek olarak beyin, vücudun toplam kolesterolünün yaklaşık %20-30'una sahiptir [74,75]. Merkezi sinir sistemi ile kan dolaşımı arasındaki kolesterol alışverişi oldukça sınırlıdır; bu doku hasarını ve yaralanmayı önlemeye yardımcı olur [75-77]. Kolesterol ve nörodejeneratif hastalıklar arasındaki ilişki uzun süredir devam etmektedir [78]. Beyindeki lipit metabolizmasındaki değişiklikler, protein birikmesi ve senil plak oluşumunun başlangıcı ile ilişkilidir [79].

Ek olarak, son zamanlarda yapılan birçok çalışmada, kolesterol içeriği ve Apo-E genindeki değişiklikler, bilişsel işlevlerin kötüleşmesi ve demans gelişimi için risk faktörleriyle ilişkilendirilmiştir [80,81]. Ayrıca Apo-Eε4 genotipi, her ikisi de demans gelişimiyle ilişkili olan -amiloid ve tau protein toplanmasıyla ilişkilendirilmiştir [82-85].

İlginçtir ki Thorvaldsson ve ark. [86] toplam kolesterol konsantrasyonu (düşük ve yüksek değerler) ile bilişin kötüleşmesi arasında doğrusal olmayan bir ilişki gözlemledi. Ayrıca toplam kolesterol düzeyleri zamanla ve bilişsel gerileme oranıyla ilişkili alanlarda azalır. Öte yandan Bennett ve ark. [87] yaşlılıkta plazma toplam kolesterolü ve fraksiyonları ile plazma trigliseritleri ile amiloid yükü arasında bir ilişki bulamadılar. Ancak kan dolaşımında herhangi bir değişiklik tespit edilmeden CNS'de lipid metabolizmasında değişiklikler meydana gelmesi mümkündür.

Daha fazla bilgi için:1950477648