Bir Çöl Bitkisinden Biyolojik Olarak Aktif Doğal Ürünlerin İncelenmesi Cistanche Tubulosa

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Toshio Morikawa,*,a,b Haihui Xie,c,d Yingni Pan,a,e Kiyofumi Ninomiya,a,b Dan Yuan,e Xiaoguang Jia,c,f Masayuki Yoshikawa,a,c Seikou Nakamura,c

1. Giriş

cinscistancheOrobanchaceae familyasına ait parazit bitkileri içerir. Genellikle Haloxylon ammodendron, Haloxylon persicum, Kalidium foliated, Tamarix bitkileri vb. gibi kumu sabitleyen bitkilerin köklerine yapışırlar.cistanchetürler Çin, İran, Hindistan ve Moğolistan gibi Avrasya ve Kuzey Afrika'da çoğunlukla kurak topraklarda ve çöllerde yayılış gösterir.1–6) Bunların arasında Çin, özellikle kuzeybatı bölgelerde, özellikle İç Anadolu'da şiddetli arazi çölleşmesi yaşamıştır. Moğolistan ve Xinjiang özerk bölgeleri.7,8) Barınak ormanlarının inşası, çölleri vahalara dönüştürmenin en iyi yollarından biri olarak kabul edilir;Cistanche bitkileriyaygın olarak uygun kumla sabitleyici adaylar olduğuna inanılmaktadır. parazit kombinasyonucistanchebitkiler, konukçularıyla birlikte yalnızca vahaların gelişimi için parlak bir olasılık değil, aynı zamanda dikkate değer ekonomik sonuçlar için de olabilir, çünkü Cistanches Herba (Çince Rou Congrong), kurutulmuş etli sapları.Cistanche bitkileriiçermekcistanche çöl çiçeğiYC MA, Cistanche tubulosa (SCHENK) WIGHT,cistanchesalsa (CA MEY) G. BECK, vecistancheSinensis BECK, en ünlü yenen ve şifalı bitkilerden biridir.7–10) Bunların arasında C. salsa'nın kurutulmuş sapları,c. çöl çiçeği, veC. tübülozaJapon Farmakopesinde ham bir ilaç "Nikujuyou" olarak listelenmiştir.7) Çin Farmakopesine gelince, kurutulmuşC. çölveC. tübülozayetkilendirilmiştir8) ve diğer resmi olmayan türler, C. salsa ve C. Sinensis de kaynak kıtlığı nedeniyle Çin'in belirli bölgelerinde kullanılmaktadır.4)CistanchesHerba, geleneksel Çin tıbbının (TCM) böbrek fonksiyonlarını tamamlayan, kanın özünü artıran ve kalın bağırsakları serbest dışkıya kadar nemlendiren en değerli bitkilerden biridir.4) TCM'deki tüm tonikler arasında yaygın olarak kabul edilir. daha üstündür ve hatta "çöl ginsengi" veya "çöl ginsengi" olarak adlandırılmıştır.2–4) Ayrıca, sıklıkla kronik böbrek hastalığı, iktidarsızlık, kadın kısırlığı, hastalıklı beyaz akıntı, aşırı metroraji ve TCM.3) senil kabızlıkCistanchesHerba, Alzheimer hastalığı,15) Parkinson hastalığı,16-18) ve vasküler demans gibi nörodejeneratif bozuklukların11-14) tedavisi için beklenen farmakolojik aktiviteleri bildirmiştir.19) Ayrıca, Cistanche Herba, Japonya'da bir sağlık gıda takviyesi olarak yaygın olarak kullanılmaktadır, Çin ve Güneydoğu Asya ülkeleri.20) Sincan özerk bölgesinden ve Çin'in komşu bölgelerinden gelen şifalı bitkilerden elde edilen biyoaktif bileşenlerle ilgili karakterizasyon çalışmalarımız sırasında,21–30) kökler hakkında kapsamlı bir çalışma bildirdik.C. tübüloza.21–26) Burada, kimyasal bileşenlerle ilgili çalışmalarımızı gözden geçiriyoruz.C. tübülozabiyolojik aktivitelerini de içerir.

2. Kimyasal Bileşenler

saplarıC. tübüloza(Japonca Kanka-nikujuyou; Şekil 1) olarak yetkilendirilmiş bitkilerden biridir.CistanchesHem Japon hem de Çin Farmakopelerinde Herba,7,8) geleneksel olarak iktidarsızlık, kısırlık, bel ağrısı ve vücut zayıflığını tedavi etmek için kullanılmıştır.1) Daha önce, bitki özünden elde edilen özütün çeşitli terapötik etkileriC. tübülozaanti-hiperglisemik,31) hipolipidemik,31) hipokolesterolemik,32) ve anti-inflamatuar etkiler,33) ve dekstran sülfat sodyum (DSS) ile indüklenen kolitin iyileştirilmesi gibi deneysel hayvan modellerinde rapor edilmiştir.34) Ayrıca, birkaç iridoid, monoterpenoidler, feniletanoidler ve lignanlar Çin ve Pakistan'dan izole edildi.C. tübüloza.35–39) Kökleri üzerinde yaptığımız kimyasal çalışmalar sırasındaC. tübüloza, daha önce iridoidler, feniletanoid glikozitler ve ilgili şeker esterleri ve fenilpropanoid glikozitler, lignin glikozitler, alkil glikozitler ve şeker alkolü gibi diğer izolatlar dahil olmak üzere monoterpenoid çeşitlerinin izolasyonunu ve yapı tayinini rapor etmiştik.21-25)

anti-hiperglisemik,31) hipolipidemik,31) hipokolesterolemik,32) ve anti-inflamatuar etkiler,33) ve dekstran sülfat sodyum (DSS) ile indüklenen kolitin iyileştirilmesi gibi deneysel hayvan modellerinde bildirilmiştir.34) Ayrıca, birkaç iridoid, monoterpenoid , feniletanoidler ve lignanlar Çin ve Pakistan'dan izole edildi.C. tübüloza.35–39) Kökleri üzerinde yaptığımız kimyasal çalışmalar sırasındaC. tübüloza,iridoidler, feniletanoid glikozitler, ilgili şeker esterleri ve fenilpropanoid glikozitler, lignin glikozitler, alkil glikozitler ve şeker alkolü gibi diğer izolatlar dahil olmak üzere monoterpenoid çeşitlerinin izolasyonunu ve yapı tayinini daha önce bildirmiştik.21-25)

3. Monoterpenoidler

3.1. İridoidler Dahil Monoterpenoidler

İridoidler, bir siklopentanopiran halka sistemine sahip izopren yapı birimlerinin 10-karbon iskeletinden yapılmış bir monoterpenoid türüdür. Alt sınıf, secosteroidler, siklopropan veya piran halkasında ayrılır. İridoidler ve secoisidoidler genellikle tıbbi bitkilerde glikozitler, özellikle glikozitler olarak bulunur. Bu şifalı bitkiler geleneksel olarak acı tonikler, yatıştırıcılar, idrar söktürücüler, öksürük ilaçları, yaralar için çareler, sinir ve cilt rahatsızlıkları, obezite, epilepsi, delilik, yılan zehirlenmesi, diyabet ve hiperlipidemik bozukluklar olarak kullanılmıştır. Doğal olarak oluşan iridoidler ve sekoiridoidler hakkında bir dizi inceleme, kimyasal çeşitliliğin özelliklerini40–46) ve biyolojik ve farmakolojik aktivite çeşitlerini, örneğin antibakteriyel, antifungal, antikanser, antidiyabetik, antihiperlipidemik, anti-osteoporoz, antioksidan, anti-protozoal, hepatoprotektif , immünomodülatör, nöroprotektif ve nörojenik aktiviteler.44-50). İridoid bileşenlerinin köklerinden yapı tanımlama ve açıklama çalışmalarımızdaC. tübüloza, kankanosidler A21) (1), B21) (2), C21) (3), D21) (4), L25) (5), M25) (6) ve N25 gibi yedi yeni ve dokuz bilinen iridoid glikozit) (7), mussaenosidik asit51) (8), geniposidik asit51) (9), 8-epiloganik asit39) (10), 8-epideoksiloganik asit51) (11), izoacteoside78) (39), cis- acteoside79,80) (40), 2'-acetylacteoside78) (41), decaffeoylacteoside81) (42), tubulosit A78) (43), cistanche tubulosides B 82) (44) ve B 82 (45), arenarioside83) (46) ), wie-gluroside51) (12), antirrhide52) (13), ajugol51) (14), bartsioside51) (15) ve 6-deoxycatalpol51) (16) ve yeni ve üç bilinen iridoid, kankanol21) ( 17), argyol53) (18), cistanin54) (19) ve cistanklorin54) (20) elde edildi (Grafik 1). Alifatik monoterpen glikozitlere gelince, kankanosidler E21) (21), O25) (22) ve P25) (23) gibi üç yeni ve dört bilinen bileşik, (2E,6Z)-8- -D-glukopiranoziloksi{{75 }},6- dimetil-2,6-oktadekenoik asit55) (24), (2E,6E)-3,7-dimetil-8- hidroksioktadien -1-yl-O- -D-glucopyranoside56) (25), 8-hidroksi-ygeraniol 8-O- -D-glucopyranoside57) (26) ve betulalbusid A58) (27) de C. tubulosa'nın saplarından elde edilmiştir (Çizelge 2). Bunların arasında noriridoid glikozitler, glukozit (12), bartsiosit (15) ve 6-deoksikatalpol (16), bu bitki materyalinden temel bileşenler olarak izole edilmiştir.21,25)

3.2. Feniletanoid Glikozitler ve İlgili Şeker

Esterler Feniletanoid glikozitler, aglikon olarak bir hidroksifeniletil yarımı taşıyan bir -glukopiranozit yapısı ile karakterize edilen bir fenolik bileşik türüdür. Bu bileşikler genellikle sinnamik asit, p-kumarik asit, kafeik asit, ferulik asit, ferulik asit, vb. gibi bir dizi asil grubu ve/veya çeşitli şekerler (örn., ramnoz, ksiloz, apioz, arabinoz, vb.) içerir. ) sırasıyla ester veya glikozidik bağlantılar yoluyla glikoz tortusuna bağlanır. Esas olarak Scrophulariaceae, Oleaceae, Plantaginaceae, Lamiaceae ve Orobanchaceae familyalarında bulunur. iyi çalışılmış feniletanoid glikozitlerin temsilcileridir ve antioksidan, nöroprotektif, nitrik oksit radikal süpürücü, antihepatotoksik ve antiosteoporotik aktiviteler gibi bir dizi önemli biyoaktif özelliğe sahip oldukları bildirilmiştir.2-4,6,59-61,68-77 ) C. tubulosa'nın gövdelerinden elde edilen feniletanoid glikozit bileşenleri olarak, kankanosidler F22 gibi dokuz yeni ve bilinen 17 bileşikle birlikte ana bileşikler olarak yukarıda belirtilen ekinakozit78) (28) ve ateozit78) (29) izole ettik) ( 30), G22) (31), H1 23) (32), H2 23) (33), I23) (34), J1 24) (35), J{ {36}}) (36), K1 24) (37) ve K2 24) (38), izoacteoside78) (39), cis-acteoside79,80) (40), 2′ -acetylacteoside78) (41), decafeoylacteoside81) (42), tubulosit A78) (43), cistan tubulositler B1 82) (44) ve B2 82) (45), arearioside83) (46), wiedemanninoside C84) (47), tubuloside B78) (48), syringalide A 3′-O- -L-rhamnopyranoside85) (49), cistantubuloside A82) (50), cistanoside G81) (51), salidroside81) (52), campneoside I86,87) ( 53), izokamneozit I88) (54) ve kampneosit II86,87) (55). Ayrıca, yeni ve bilinen bir karşılık gelen şeker esteri, kankanose22) (56) ve cistanosid F89) (57) da elde edildi (Grafik 3).

3.3. Diğer İzolatlar

Grafik 4'te gösterildiği gibi, (i) fenilpropanoidler: coniferin90) (58), syringin90) (59) ve sinapik aldehit 4-O- - D-glukopiranozid91) gibi diğer izolatlar elde edilmiştir. (60), (ii) lignanlar: ( artı )-pinoresinol O- - D-glukopiranozid92) (61), eucommin A93) (62), isoeucommin94) (63) ve ( artı )-syringaresinol O{{ 20}}D-glukopiranozid95) (64), (iii) alkil glikozitler: (2R,3R)-bütan-2,3-diol 2-O- - D-glukopiranozid96 ) (65), mezo-bütan-2,3-diol 2-O- - D-glukopiranozid96) (66), etil -D-glukopiranozid96) (67) ve 3-metilbutan-1-ol -D-glukopiranozid96) (68) ve (iv) şeker alkol: D-mannitol (69). Çalışmamızda izolatlar arasında en yüksek izolasyon verimini D-manni tol (69) vermiştir.

4. Biyolojik Aktiviteler

4.1. damar gevşetici aktivite

Düz kaslarda yüksek konsantrasyonda potasyum katyonu (yüksek K artı ) ile indüklenen kasılmaların, hücre içi kalsiyum iyonundaki (Ca2 plus ) bir artışın sonucu olduğu ve nifedipin gibi kalsiyum kanal blokerlerinin voltaja bağlı kalsiyum kanalını inhibe ettiği iyi bilinmektedir. , böylece depolarize aort şeritlerindeki kasılmaları inhibe ederler, ancak noradrenalin (NA) ile indüklenen kasılmalar üzerinde zayıf inhibitör etkiler gösterirler.97) Zedoariae Rhizoma'dan (Zingiberaceae) izole edilen birkaç seskiterpenoid ve diarilheptanoidin yüksek K ile indüklenen kasılmalar üzerinde inhibitör etkiler gösterdiğini bildirdik. artı izole sıçan aort şeritlerinde, NA kaynaklı kasılmaları inhibe etmediler.98,99) Buna karşılık, ana feniletanoid glikozitler,C. tübüloza,ekinakozid (28) ve ateozid (29) ve ilgili izolatlar, Lankan tarafı F (30), izoakteozid (39), kankanoz (56) ve cistanosid F (57) NA kasılmaları tarafından indüklenen vazorelaksan aktivite gösterdiği bulundu ( Tablo 1), oysa

yüksek K artı kaynaklı kasılmaları inhibe etmediler22) (Tablo 2). Bu bulgular, bu aktif bileşenlerin, reseptör tarafından işletilen kalsiyum kanalları yoluyla kasılmaları inhibe ettiğini, ancak voltaja bağlı kalsiyum kanalları yoluyla değil. Özellikle 8-O- -D-glukopiranozil kısmında 4′-O-kafeoil grubuna sahip olan ekinakozid (28) ve asteosit (29) NA kaynaklı kasılmaları zamana ve konsantrasyona bağlı olarak önemli ölçüde inhibe etti, 6′-O-kafeoil grubuna sahip izoakteozid (39) daha zayıf aktivite gösterirken [ekinakozit (28), asteozit (29) > izolat tarafı (39)]. Ayrıca, ekinakozit (28) ve ateozit (29)'un gevşetici etkileri yaklaşık olarak gözlenmiştir. Bir adrenalin 1-reseptör antagonisti olan prazosininkinden farklı bir şekilde NA eklenmesinden 30 dakika sonra (Şekil 2). Bu davranışın etki mekanizmaları daha fazla çalışılmalıdır. 3.2. Hepatoprotektif Aktivite Hepatit C virüsü ile enfeksiyon ve kronik alkol tüketimi dünya çapında karaciğer hasarı, siroz ve hepatoselüler karsinomun başlıca nedenleridir. Tümör nekroz faktörü- (TNF- ), hücresel inflamatuar yanıtların indüklenmesi yoluyla organ yaralanmalarına aracılık ettiği bilinmektedir. Karaciğerde, TNF-'nin biyolojik etkileri, hepatik toksinler, iskemi/reperfüzyon, viral hepatit ve alkolik karaciğer hastalığı veya alkolle ilişkili bozukluklarla ilişkili karaciğer yaralanmalarında rol oynar.100-102) Bu nedenle TNF- önemli bir faktör olarak kabul edilir. anti-inflamatuar ve hepatoprotektif ajanları keşfetme girişiminde hedef. D-galaktozamin (D-GalN)/lipopolisakkarit (LPS) kaynaklı karaciğer hasarı modelinin immünolojik tepkiler yoluyla geliştiği kabul edilmektedir.103) Bu model, iki aşamada karaciğer hasarına neden olur. İlk olarak, apoptoz proteinlerinin (IAP'ler) inhibitörlerinin ekspresyonu, hepatositlerde üridin trifosfatın tükenmesi yoluyla D-GalN uygulanmasıyla inhibe edilir. İkincisi, nitrik oksit (NO), reaktif oksijen türleri (ROS) ve TNF- gibi proinflamatuar aracılar, LPS ile aktive olan makrofajlardan (Kupffer hücreleri) salınır. TNF- tarafından indüklenen hepatositlerin apoptozu D-GalN/LPS ile indüklenen karaciğer hasarında önemli bir rol oynar.104) Doğal kaynaklardan elde edilen bileşiklerin hepatoprotektif özellikleri ile ilgili daha önceki çalışmalarımızda, seskiterpenoidler,105–108) diarilheptanoidler,105 –108) saponinler,109) kumarinler,110) asit amidler,111–113) triterpenoidler,114) limonoidler,115) ve stilbenoidler116), farelerde D-GalN/LPS tarafından indüklenen karaciğer yaralanmalarına karşı önemli koruyucu etkiler sergilemiştir. Köklerinden metanol özütüC. tübülozave başlıca feniletanoid glikozitleri, ekinakozit (28), asteozit (29) ve izoakteozit (39) karaciğer hasarının belirteçleri olan serum aspartat aminotransaminaz (AST) ve alanin aminotransaminaz (sALT) artışları üzerinde inhibitör etkiler gösterdi, D. - Farelerde GalN/LPS23) (Tablo 3). Özellikle, bu izolatlar (28, 29 ve 39), zerdeçaldan (Curcuma longa) elde edilen curcumin117-1119'a eşdeğerdi ve her ikisi de iyi bilinen süt devedikeni (Silybum marianum) elde edilen silybin120-124)'den daha güçlüydü. doğal olarak oluşan hepatoprotektif ürünler. Hepatoprotektif aktiviteden sorumlu mekanizmaları karakterize etmek için, izolatların primer kültürlenmiş fare hepatositlerinde D-GalN ile indüklenen sitotoksisite üzerindeki inhibitör etkileri incelenmiştir. Bu in vitro testi kullanarak, daha önce Curcuma zedoaria, 105–108) Anastatica hierochuntica, 125) Cyperus longus, 126) Erycibe expansa, 127) Angelica furcijuga, 110,128) Camellia sinensis, 129 gibi doğal kaynaklardan birkaç aktif bileşen rapor etmiştik. Sedum sarmentosum, 130,131) Rhodiola sachalinensis, 132) Sinocrassula Hindistan, 133) Hedychium coronarium, 134) Piper Chaba, 111–113) Potentilla anserina, 114) Cassia auriculata, 135) ve Shorea roxburghii. 116) İzolatlarına gelince:C. tübüloza, several phenylethanoid glycosides, echinacoside (28, IC50= 10.2 µM), acteoside (29, 4.6 µM), Lankan side G (31, 14.8 µM), isoacteoside (39, 5.3 µM), 2′-acetylacteoside (41, 4.8 µM), tubulosides A (43, 8.6 µM) and B (48, 14.6 µM), and syringalide A 3′-O-α-L-rhamnopyranoside (49, 71.2 µM), and lignans, (+)-pinoresinol O-β-D-glucopyranoside (61, 48.5 µM) and (+)-syringaresinol O-β-D-glucopyranoside (64, 98.4 µM) showed inhibitory activity, whereas none of the monoterpenoids including iridoid constituents led to a reduction in cytotoxicity at concentrations of up to 100 µM23) (Table 4). The hepatoprotective activities of phenylethanoid glycosides (28, 29, 31, 39, 41, 43, and 48) were greater than that of commercial silybin (IC50= 38.8 µM).115,116) Furthermore, the structural requirements of the phenylethanoid glycosides for hepatoprotective activity were: (i) the aglycone part was essential for activity [echinacoside (28) >> kankanose (56, > 100 µM); acteoside (29) >>cistanosid F (57, > 100 uM)]; (ii) 3,4-dihidroksi grubuna sahip aglikon, 4-hidroksi grubuna [izoakteosit (39) > kankanosit G (31)] sahip olandan daha güçlü aktivite gösterdi; (iii) 6′-O- -D-glukopiranozil kısmı [acteoside (29) > echinacoside (28) aktivitesini azalttı; 2'-asetillakteozid (41) > tubulosit A ​​(43)]; (iv) 4'-0-kafeoil grubuna sahip 8-O- -D-glukopiranozil kısmı, 6'-O-kafeoil grubuna sahip olandan daha güçlü aktivite gösterdi [acteoside (29) Büyük veya izoakteozide (39) eşittir; 2'-asetillakteosit (41) > tubulosit B (48)]; ve (v) 2'-O-asetil parçasının eklenmesi, aktiviteyi azalttı [akteosit (29) 2'-asetillakteozide eşit veya daha büyük (41)); izoakteosit (39) > masa tarafı B (48)]. Daha sonra, metanol özütünün saplarından etkileriC. tübüloza and its principal phenylethanoid glycosides, echinacoside (28), acteoside (29), and isoacteoside (39), on NO and TNF-α production, as markers of macrophage activation in LPS-activated mouse peritoneal macrophages128) were examined. The methanol extract and these constituents (28, 29, and 39) showed neither NO nor TNF-α production inhibitory activities (IC50>100 uM, veriler gösterilmemiştir).23) bu bulgu, LPS ile aktive olan makrofajlardan NO ve TNF-'nin aşırı üretimini etkilemediklerini önermemize yol açtı. Hepatositlerin TNF-'ye karşı duyarlılıkları üzerindeki etkileri netleştirmek için, TNF- tarafından indüklenen TNF- -duyarlı L929 hücrelerinin hücre canlılığında bir azalma değerlendirildi. Tablo 5'te gösterildiği gibi, birkaç feniletanoid glikozit, ekinakozit (28, IC50= 31.1 µM), asteosit (29, 17.8 µM), izoakteosit (39, 22.7 µM), 2'-asetillakteosit (41, 25.7 µM) ), tablo tarafı A (43, 23.2 uM) ve cistantubulosid B1 (44, 21.4 uM), silibinden (60.4 uM) daha büyük olan nispeten güçlü aktivite gösterdi. aktivite (p< 0.01):="" kankanoside="" a="" (1,="" inhibition:="" 16.3="" ±="" 2.0%="" at="" 100="" µm),="" mussaenosidic="" acid="" (8,="" 44.7="" ±="" 8.7%),="" 8-epideoxyloganic="" acid="" (10,="" 10.7="" ±="" 0.4%),="" 8-hydroxy-geraniol="" 8-o-β-d-glucopyranoside="" (26,="" 21.3="" ±="" 2.4%),="" tubuloside="" b="" (48,="" 39.2="" ±="" 6.3%),="" syringalide="" a="" 3′-o-α-lrhamnopyranoside="" (49,="" 22.2="" ±="" 6.4%),="" cistan="" tubuloside="" a="" (50,="" 11.2="" ±="" 1.1%),="" and="" (+)-pinoresinol="" o-β-d-glucopyranoside="" (61,="" 22.3="" ±="" 1.6%).="" although="" their="" activities="" were="" weaker="" than="" those="" of="" the="" above-mentioned="" principle="" phenylethanoid="" glycosides,="" the="" main="" active="" constituents="" are="" considered="" to="" be="" echinacoside="" (28),="" acteoside="" (29),="" and="" isoacteoside="" (39),="" etc.="" the="" structural="" requirements="" of="" the="" phenylethanoid="" glycosides="" for="" their="" activity="" were:="" (i)="" the="" aglycone="" part="" was="" essential="" for="" activity="" [echinacoside="" (28)="">> kankanose (56, >100 µM)]; (ii) the aglycone having the 3,4-dihydroxy group showed stronger activity than that having the 4-hydroxy group [echinacoside (28) > cistantubuloside A (50, >100 µM); acteoside (29) > syringalide A 3′-O-α-L-rhamnopyranoside (49, >100 µM); isoacteoside (39) > kankanoside G (31, >100 µM)]; (iii) the 6′-O-β-D-glucopyranosyl moiety reduced the activity [acteoside (29) > echinacoside (28); 2′-acetylacteoside (41) ≥ tubuloside A (43)]; (iv) the 8-O-β-D-glucopyranosyl part having the 4′-O-caffeoyl group showed stronger activity than that having the 6′-O-caffeoryl group [acteoside (29) > isoacteoside (39); 2′-acetylacteoside (41) > tubuloside B (48, >100 uM)]; ve (v) 2'-O-asetil parçasının eklenmesi, aktiviteyi azalttı [acteoside (29) ve tubulosit B (48) > 2'-acetylacteoside (41)]. Bu gereksinimler, birincil kültürlenmiş fare hepatositlerinde D-GalN ile indüklenen sitotoksisite üzerindeki önleyici etkilerle ilgili olarak yukarıda belirtilenlere benzerdi. Bu bulgular, feniletanoid glikozitlerin hepatoprotektif etkileri için olası etki mekanizmalarınınC. tübülozaşunlardır: (i) D-GalN ile indüklenen sitotoksisitenin [ekinakozit (28), asteosit (29), Lankan tarafı G (31), izoakteozit (39), 2'-asetillaktozit (41) ve tübülosit A ​​(43) azalması ve B (48)] ve (ii) TNF- -indüklediği sitotoksisitenin [ekinakozit (28), asteozit (29), izoakteozit (39), 2′-asetillaktozit (41), tübülozit A (43) azalması ve cistanche tubulosit B1 (44)]. Bunlar arasında, başlıca feniletanoid glikozitler, ekinakozit (28), asteozit (29) ve izoakteozit (39)'un os başına 25-100 mg/kg dozlarda serum AST ve sALT seviyelerindeki artışı engellediği bulundu. ) D-GalN/LPS kaynaklı akut karaciğer hasarına karşı

fareler (vide ante) ve bu inhibitör etkilerin D GalN'nin neden olduğu azalan sitotoksisiteye ve hepatositlerin TNF-'ye duyarlılığının azalmasına bağlı olduğu öne sürülmüştür. Şekil 3'te özetlendiği gibi, bu sonuçlar, etki mekanizmalarının, önceki çalışmamızda hepatoprotektif doğal ürünler olarak araştırılan sadece kurkumin ve silybin'in değil, aynı zamanda piperine111-1113) ve trans-resveratrolün,116) etki mekanizmalarından farklı olduğunu göstermektedir. .

3.3. Glikoz Toleransını İyileştiren Aktivite Diyabet, yüksek kardiyovasküler hastalık insidansı ile karakterizedir ve hipergliseminin zayıf kontrolünün diyabette kardiyovasküler hastalığın gelişiminde önemli bir rol oynadığı görülmektedir. Tokluk halinin ateroskleroz gelişimine önemli bir katkıda bulunan faktör olduğuna dair artan kanıtlar vardır. Diyabette, tokluk faz, kan glukoz seviyelerinde hızlı ve büyük bir artış ile karakterizedir ve bu postprandiyal hiperglisemik artışların geç diyabet komplikasyonlarının patofizyolojisi ile ilgili olabileceği olasılığı son zamanlarda çok fazla ilgi görmektedir. Bu nedenle, tokluk hiperglisemiyi iyileştirmek, diyabette kardiyovasküler hastalığın önlenmesi ve yönetimine yönelik stratejinin bir parçasını oluşturabilir.136) Daha önce, Kochia scoparia, 137 gibi doğal kaynaklardan birkaç antidiyabetojenik terapötik adayın elde edildiğini bildirmiştik.) Borassus

flabellifer, 138) Solanum lycocarpum, 139) Sinocrassula India, 140) Shorea roxburghii, 141) Helichrysum arenarium, 142) ve Sala CIA reticulata, S. oblonga ve S. chinensis143-148) şeker yüklü sıçanlarda ve sıçanlarda tokluk hiperglisemi ile değerlendirildi. / veya fare modelleri. Bu deneylerde, ana feniletanoid glikozitlerin köklerinden etkileriC. tübüloza, echinacoside (28) ve acteoside (29) nişasta yüklü farelerde tokluk kan şekeri seviyelerindeki artış üzerinde incelenmiştir. Tablo 6'da gösterildiği gibi, her iki feniletanoid glikozit (28 ve 29), 250-500 mg/kg dozlarında kan glikoz seviyelerindeki artışları önemli ölçüde bastırdı, po 26) Daha sonra, ekinakozit (28) ve ateozitin (29) glikoz üzerindeki etkileri tolerans, 2 haftalık sürekli uygulamadan sonra nişasta yüklü farelerde değerlendirildi. Tablo 7'de gösterildiği gibi, her iki feniletanoid glikozitin (28 ve 29), vücut ağırlığında ve gıda alımında önemli değişiklikler olmaksızın glikoz toleransını önemli ölçüde iyileştirdiği bulundu (veriler gösterilmemiştir). Bu sonuçlar, ekinakozid (28) ve asteozidin (29) tokluk glukoz yükselmesini baskılamada ve glukoz toleransını iyileştirmede etkili olabileceğini düşündürmektedir.26) Tokluk glukoz yükselme aktivitesinin baskılanmasının etki modunu karakterize etmek için, izolatların enzimatik inhibitör etkileri, saplarıC. tübülozasıçanlarda, maltaz ve sukraz gibi ince bağırsak glukozidazları değerlendirildi. Birkaç feniletanoid glikozit, ekinakozit (sırasıyla maltaz ve sükraza karşı 28, IC50= 149 ve 174 µM), asteosit (29, 188 ve 152 µM), kankanosidler J1 (35, 130 ve 242 µM) ve J2 (36, 131 ve

228 µM), izoakteosit (39, 70.4 ve 152 µM) ve tübülositler A (43, 200 ve 220 µM) ve B (48, 88.2 ve 175 µM) enzimatik inhibitör aktiviteler gösterirken, hiçbiri enzimatik inhibitör aktivite göstermemiştir. izolatlar, 300 uM26'ya kadar konsantrasyonlarda aktivite gösterdi (Tablo 8). Ayrıca, aktiviteleri klinik olarak kullanılan akarboz (1.7 ve 1.5 µM)147,149-151) ve en güçlü doğal olarak oluşan halka inhibitörlerinden biri olan salasinol (6.0 ve 1.3 µM),147,149,151) gibi pozitif ajanların aktivitelerinden çok daha azdı. ve neokotalanol (1.6 ve 1.5 µM).147,149,150) Tablo 9'da gösterildiği gibi, ekinakozit (28), asteosit (29), izoakteozit (39) ve tübülosit A ​​(43) ve B'nin (48) farklı - maya kaynaklı glukozidazlar (Saccharomyces

cerevisiae), bakteriler (Bacillus stearothermophilus) ve insan ince bağırsağı da gözlenmiştir. İnsan ince bağırsak maltazı için IC50 değerlerine gelince, bu feniletanoid (28, 29, 39, 43, 48, IC50= 117-163 uM) akarbozdan (15.2 uM) çok daha az aktifti.26 Temel olarak Yukarıda bahsedilen kanıtlardan, feniletanoid glikozitlerin -glukosidaz önleyici aktivitesinin katkısının, tokluk glikoz yükselmesi üzerindeki baskılayıcı etkilerin ve glikoz toleransını iyileştiren etkilerin etki modu olarak sınırlandığı bulundu. Muhtemel etki şekli olarak, yakın zamanda, ekinakozid (28) ve ateozidin (29) sodyuma bağımlı glikoz ko-taşıyıcı 1-aracılı glikoz alımı üzerindeki inhibitör etkilerinin gözlemlendiğini bildirdik.152) Daha detaylı etki şekli, daha fazla çalışılacaktır.

Aldoz redüktaz, glikozun sorbitole indirgenmesini katalize eden poliol yolundaki anahtar bir enzimdir. Normal dokuda, aldoz redüktaz, glikoza düşük bir substrat afinitesine sahiptir, bu nedenle glikozun sorbitole dönüşümü çok az katalize edilir. Bununla birlikte, diabetes mellitusta, lens, sinir ve retina gibi insüline duyarsız dokularda artan glikoz mevcudiyeti, poliol yolu yoluyla artan sorbitol oluşumuna yol açar. Sorbitol, hücre zarları boyunca kolayca yayılmaz ve sorbitolün hücre içi birikimi, katarakt, nöropati ve retinopati gibi diyabetin kronik komplikasyonlarında rol oynar. Bu bulgular, bir aldoz redüktaz inhibitörünün birkaç diyabetik komplikasyonu önleme ve/veya tedavi etme kapasitesine sahip olabileceğini düşündürmektedir.153) Doğal kaynaklardan elde edilen güçlü aldoz redüktaz inhibitörleri olarak, birkaç flavonoid tanımladık,154–160) stilbenoidler,141,154 ) terpenoidler,161) ve kinik asit türevleri.159) Tablo 8'de gösterildiği gibi, birkaç feniletanoid glikozit, ekinakozit (28, IC{{10}}.1 µM), asteosit (29, 1.2 µM), kankanosit J1 (35, 9,3 µM), izoakteosit (39, 4,6 µM), 2′-asetillakteosit (41, 0.071 µM), tübülosit A ​​(43, 8,8 µM) ve B ( 48, 4.0 uM), siringalid A 3′-O- -L-rhamnopiranosid (49, 1.1 uM) ve campneosid I (53, 0.53 uM), sıçan lensi aldoz redüktaz inhibitör aktivitesi gösterdi. Özellikle, 2'-asetillakteozid (41) en güçlü ve klinik olarak kullanılan bir aldoz redüktaz inhibitörü olan epalrestat'ın (0.072 µM) eşdeğeridir.

4. Sonuç

Bu derlemede, meyvelerin köklerinden elde edilen kimyasal bileşenlerle ilgili son çalışmalarımızC. tübülozavazorelaksan, hepatoprotektif ve glukoz toleransını geliştirici aktiviteler gibi biyoaktivitelerinin yanı sıra özetlenmiştir. Kimyasal bileşenlere gelince, sekiz yeni, kankanosidler A–D (1–4), L–N (5–7) ve kankanol (17), yedi alifatik olmak üzere 20 salak (1–20) üç yenisini içeren monoterpenoid glikozitler (21–27), kankanositler E (21), O (22) ve P (23), dokuz yeni dahil olmak üzere 28 feniletanoid glikozitler (28-55), kankanosidler F (30), G ( 31), H1 (32), H2 (33), I (34), J1 (35), J2 (36), K1 (37) ve K2 (38), iki şeker esteri (56 ve 57), yeni bir şeker esteri (56 ve 57) bir, kankanoz (57), üç fenilpropanoid glikozit (58-60), dört lignin glikozit (61-64), dört alkil glikozit (65-68) ve şeker alkolü (69) metanol özünden izole edildi. Vazorelaksan aktif maddeler, ekinakozit (28) ve ateozit (29) gibi birkaç feniletanoid glikozit ve ilgili izolatlar, kankanozit F (30), izoakteozit (39), kankanoz (56) ve cistanosid F (57) tanımlanmıştır. . İzole edilmiş sıçan torasik aortunda NA ile indüklenen kasılmaları ortaya çıkardılar, ancak yüksek K artı ile indüklenen kasılmaları inhibe etmediler. Bu bulgular, bu aktif bileşenlerin, reseptörle çalışan kalsiyum kanalı yoluyla kasılmaları engellediğini, ancak voltaja bağlı kalsiyum kanalı yoluyla değil. Özellikle, ekinakozit (28) ve asteozid (29) NA kaynaklı kasılmaları, zamanı ve konsantrasyona bağlı olarak (10-100 µM) prazosinden farklı bir şekilde önemli ölçüde inhibe etti. Başlıca feniletanoid glikozitler, ekinakozit (28), asteosit (29) ve izoakteozit (39) 25-100 mg dozlarda farelerde D-GalN/LPS kaynaklı akut karaciğer hasarına karşı hepatoprotektif etki göstermiştir. kg, po Etki mekanizmalarını karakterize etmek için, izolatlar, (i) primer kültürlenmiş fare hepatositlerinde D-GalN ile indüklenen sitotoksisite: (ii) LPS ile indüklenen NO ve/veya TNF- üretimi üzerindeki etkilerini değerlendiren in vitro çalışmalar incelendi. fare periton makrofajları: ve (iii) L929 hücrelerinde TNF- -indüklenmiş sitotoksisite. Bu temel feniletanoid glikozitlerin (28, 29 ve 39) etki mekanizmaları, D-GalN'nin neden olduğu sitotoksisitenin azalmasına ve hepatositlerin TNF-'ye duyarlılığının azalmasına bağlıydı. Ayrıca, ekinakozid (28) ve ateozidin (29) tek doz ve 2-hafta uygulama ile tedavi edilen nişasta yüklü fare modelleriyle tokluk glikoz yükselmesini baskıladığı ve glikoz toleransını iyileştirdiği bulundu. Ayrıca, feniletanoid glikozit bileşenlerinden biri olan 2'-asetillakteozit (41, IC50= 0.071 µM), klinik olarak kullanılan bir epalrestat'ın (0.072 µM)kine eşdeğer olan güçlü aldoz redüktaz inhibitör aktivitesi gösterdi. Ek olarak, yukarıda belirtilen biyolojik aktiviteleri için feniletanoid glikozitlerin çeşitli yapısal gereksinimleri karakterize edildi. Toplanan kanıtlara dayanarak,C. tübülozave bileşenleri, özellikle echinacoside (28) ve acteoside (29) hipertansiyon, diyabet, hepatit vb. gibi çeşitli yaşam tarzı hastalıklarının tedavisinde faydalı olabilir.

TeşekkürBu çalışma kısmen Eğitim, Kültür, Spor, Bilim ve Teknoloji Bakanlığı (MEXT) tarafından Özel Üniversitelerde Stratejik Araştırma Vakfı Desteklenen Programı, 2014–2018, Japonya (S1411037, TM) ve JSPS tarafından desteklenmiştir. KAKENHI, Japonya [Hibe Numaraları 18K06726 (TM), 18K06739 (KN) ve 16K08313 (OM)]].

Çıkar çatışmasıYazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.