Bölüm 1: Starmen Denemesi, Kortikosteroidler ve Siklofosfamid ile Alternatif Tedavinin Primer Membranöz Nefropatide Takrolimus ve Rituximab ile Ardışık Tedaviden Üstün Olduğunu Gösterir
Mar 11, 2022
Bölüm 1: STARMEN çalışması, primer membranöz nefropatide kortikosteroidler ve siklofosfamid ile alternatif tedavinin takrolimus ve rituksimab ile ardışık tedaviye göre daha üstün olduğunu gösterir
İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Gema Ferna'ndez-Jua'rez ve vb.
Döngüsel bir kortikosteroid-siklofosfamidrejimi olan hastalar için önerilir.birincil membranöz nefropatiilerleme riski yüksek. Takrolimus ile ardışık tedavinin verituksimabile döngüsel alternatif tedaviden üstündür.kortikosteroidlervesiklofosfamidbu hastalarda kalıcı remisyon indüklemede. Bu, 86 hasta üzerinde randomize, açık etiketli kontrollü bir denemede test edilmiştir.birincil membranöz nefropative altı aylık gözlemden sonra kalıcı nefrotik sendrom ve her birine 43'ü altı aylık döngüsel kortikosteroid tedavisi vesiklofosfamidveya sıralı tedavitakrolimus(altı ay boyunca tam doz ve üç ay daha azaltılarak) verituksimab(altıncı ayda bir gram). Birincil sonuç, 24 ayda nefrotik sendromun tam veya kısmi remisyonuydu. Bu bileşik sonuç, kortikosteroid tedavisi gören 36 hastada (yüzde 83,7) meydana geldi.siklofosfamidgrubunda ve 25 hasta (yüzde 58,1)takrolimus-rituksimabgrup (göreceli risk 1.44; yüzde 95 güven aralığı 1.08 ila 1.92). 24 ayda tam remisyon kortikosteroid-siklofosfamid grubunda 26 hastada (yüzde 60) ve kortikosteroid-siklofosfamid grubunda 11 hastada (yüzde 26) meydana geldi.takrolimus-rituksimabgrup (2.36; 1.34 ila 4.16). Anti-PLA2R titreleri her iki grupta da önemli bir düşüş gösterdi, ancak immünolojik yanıt (anti-PLA2R antikorlarının tükenmesi) elde eden anti-PLA2R pozitif hastaların oranı, kortikosteroidde üç ve altı ayda önemli ölçüde daha yüksekti.siklofosfamidgrubuna göre (sırasıyla yüzde 77 ve yüzde 92),takrolimus-rituksimabgrup (sırasıyla yüzde 45 ve yüzde 70). Kortikosteroid tedavisinde bir hastada nüks meydana geldi.siklofosfamidgrupta ve üç hastatakrolimus-rituksimabgrup. Ciddi advers olaylar her iki grupta da benzerdi. Bu nedenle, kortikosteroid-siklofosfamidin neden olduğu remisyon ile tedavi, önemli ölçüde daha fazla sayıda hastadabirincil membranöz nefropatihariçtakrolimus-rituksimab.
Böbrek Uluslararası (2021) 99, 986-998;
j.kint.2020.10.014
cistanchetedavi edebilirböbrekhastalıkgeliştirmekböbrek fonksiyonu
ANAHTAR KELİMELER:böbrek fonksiyonu, böbrek hastalığı, son dönem böbrek hastalığı, Akut böbrek hasarı, kronik böbrek hastalığı, birincil membranöz nefropati, rituksimab, kortikosteroidler, siklofosfamid
Telif Hakkı ª 2020, Uluslararası Nefroloji Derneği. Elsevier Inc tarafından yayınlanmıştır. Bu, CC BY-NC-ND lisansı altında açık erişimli bir makaledir.
Birincil membranöz nefropati(PMN), yetişkinlerde nefrotik sendromun en yaygın nedenlerinden biridir.1Vakaların yüzde 70 - yüzde 80'inde, hastalığa podositlerde ifade edilen fosfolipaz A2 reseptörünü (PLA2R) hedefleyen otoantikorlar ve yüzde 3 - yüzde 5'i trombospondin tip 1 alanı içeren 7A'ya (THSD7A) yönelik otoantikorlar aracılık eder.2–4 Hastaların üçte birinde spontan remisyon görülür,5ve bu nedenle en az 6 aylık bir gözlem süresi önerilir.6–8Tersine, kalıcı nefrotik sendromlu vakaların yaklaşık yüzde 50'si sonundason dönem böbrek hastalığıve bu hastalar için immünosupresif tedavi önerilir.
En etkili immünosupresif rejim türü hakkında tartışmalar devam etmektedir. 2012Böbrek hastalığı: Glomerülonefrit için Küresel Sonuçların İyileştirilmesi (KDIGO) yönergeleri, alternatif alkilleyici ajanların (genel siklofosfamid) artı 6-aylık bir döngüsel rejimini önerdikortikosteroidlerönlenmesinde etkili olduğu gösterilen tek rejim olduğundan, yüksek progresyon riski taşıyan hastalar içinson dönem böbrek hastalığı. 8–12Bununla birlikte, alkilleyici ajanların kümülatif dozları ile ilişkili önemli sayıda ciddi yan etki göz önüne alındığında, tedavi alternatifleri tanıtıldı. Kalsinörin inhibitörleri (hem siklosporin hem detakrolimus) hastaların yaklaşık yüzde 70'inde nefrotik sendromun remisyonunu indüklemede etkinlik göstermiştir.13,14Ancak, bu ilaçların ana sınırlaması, kesildikten sonra yüksek relaps oranıdır. Gözlemsel bir çalışma, aşağıdaki durumlarda nüks oranlarında bir azalma buldu:rituksimabSiklosporinin kesilmesi sırasında uygulandı veyatakrolimus, 15 ve bir pilot çalışma, siklosporin plus ile kombine tedavinin cesaret verici sonuçlarını bildirdi.rituksimabyüksek riskli PMN hastalarında.16
için immünosupresif tedavi önerilir.son dönem böbrek hastalığıvebirincil membranöz nefropati.
Daha yakın zamanlarda, etkinliğirituksimabmonoterapi büyük ilgi gördü.17 Tek dozrituksimabgözlemsel bir kohortta remisyon indüksiyonunda etkili olduğu öne sürülmüştür,18 Bununla birlikte, son klinik çalışmalarda optimal etkinlik için daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulmuştur.19–21Nitekim, üstün etkinliğirituksimabson MENTOR'da siklosporine karşı (Membranöz NefropatidenemeRituksimab) çalışma toplam 4 g doz kullanılarak gerçekleştirilmiştir.rituksimab.20
6-aylık döngüsel dönüşümlü tedaviyi karşılaştıran bire bir denemelere duyulan ihtiyaçkortikosteroidlervesiklofosfamiddaha yeni terapötik alternatiflerle (kalsinörin inhibitörleri,rituksimab) yakın zamanda bir KDIGO konferansında vurgulandı.22 STARMEN'i tasarladık (Sıralı TedavitakrolimusveRituksimabDeğişime KarşıkortikosteroidlervesiklofosfamidPMN'de) döngüsel alternatif tedaviyi karşılaştırmak için çalışmakortikosteroidlervesiklofosfamidsıralı tedavi iletakrolimusverituksimab24 aya kadar nefrotik sendrom remisyonunun başlatılması ve sürdürülmesinde. Ek olarak, remisyondan sonra nükslerin oluşumunu ve tedavi için anti-PLA2R otoantikorlarının rolünü inceledik.
SONUÇLAR
Hastalar
Haziran 2014'ten Haziran 2017'ye kadar 130 hasta uygunluk açısından değerlendirildi ve bunlardan 44'ü (yüzde 33) çalışma dışı bırakıldı. Tarama başarısızlığının ana nedenleri, uygunluk kriterlerini karşılamamak (21 hasta), çalışmaya katılmayı istememek (14 hasta) ve ikincil bir nedenin teşhisi idi.membranöz nefropati(9 hasta). Uygunluk kriterlerini karşılayan kalan 86 hasta rastgele olarakkortikosteroid-siklofosfamidgrup (43 hasta) veyatakrolimus-rituksimabgrup (43 hasta) (Şekil 1). Tablo 1'de sunulduğu gibi, başlangıçta gruplar arasında anlamlı bir farklılık gözlenmedi. 69 hastada başlangıçta saklanan serum örnekleri mevcuttu ve 53 hastada (yüzde 77) anti-PLA2R pozitifti. Duyarlılık analizleri, başlangıçta anti-PLA2R-pozitif ve anti-PLA2R-negatif hastalar arasında veya başlangıçta anti-PLA2R tespiti olan veya olmayan hastalar arasında hiçbir fark göstermedi (Ek Tablolar S1 ve S2). Bir hasta anti-THSD7A pozitifti. Böbrek biyopsileri randomizasyondan 8 (aralık, 6-18) ay önce yapıldı. Yetmiş üç hastada (yüzde 85) de novo PMN vardı ve 13 hastada (yüzde 15) tekrarlayan PMN vardı (Tablo 1).
Tüm hastalar atanan terapötik müdahaleden en az 1 ay almıştır. içinde iki hastakortikosteroid-siklofosfamidgrubunda (yüzde 4,6) ve 6 (yüzde 13,9)takrolimus-rituksimabgrup müdahaleyi durdurdu (Şekil 1). kalan 41kortikosteroid-siklofosfamidgrupta ve 37takrolimus-rituksimabgrubu) tam müdahale aldı. Hastaneye atanan hastalarkortikosteroid-siklofosfamidgruba toplam kümülatif doz 3.4 olmak üzere 1, 3 ve 5. aylarda ortalama {{0}}.49 ± 0.05 mg/kg/gün oral metilprednizolon dozu verildi.±0.9 gr. İntravenöz metilprednizolonun toplam kümülatif dozu 8.2 ± 1.4 g idi. Toplam kümülatif dozsiklofosfamid10 ± 3.5 g idi. dozları ve kan seviyeleritakrolimusiçindetakrolimus-rituksimabgrup Ek Tablo S3'te sunulmuştur. Bu gruptaki üç hasta ikinci bir dozrituksimab(02 hastada 0,5 g, 1 hastada 1 g) sırasıyla 12, 12 ve 18. aylarda ve diğer 2 kişiye ek dozlar verildi.takrolimus9. ayın ötesinde
Atanan müdahalenin bitiminden sonraki takip döneminde, her gruptaki 5 hasta, atanan tedavinin etkili olmaması nedeniyle çalışma dışı bir müdahaleye geçirildi. İçindekortikosteroid-siklofosfamidgrupta 2 hasta tedavi edildi.rituksimab14. ayda 2 hasta alındıtakrolimus18. aydan itibaren ve 1 hasta siklosporin aydan itibaren16. İçindetakrolimus-rituksimabgrupta, 5 hasta kortikosteroid ile 6-aylık siklik tedavi aldı vesiklofosfamid12. ayda (2 hasta), 14. ayda (2 hasta) veya 21. ayda (1 hasta). Çalışma dışı bir müdahaleye geçilen tüm hastalar yanıt vermeyen olarak kabul edildi (Şekil 1). Kayıtlı tüm 86 hastanın takibi tamamlandı.
Birincil sonuç Otuz altı hasta (yüzde 83,7)kortikosteroid-siklofosfamidgrubunda ve 25 hasta (yüzde 58,1)takrolimus-rituksimabgrubun birincil sonucu 24 ayda tam/kısmi remisyona sahipti (göreceli risk [RR] 1.44, yüzde 95 güven aralığı [CI] 1.08 ila 1.92) (Tablo 2; Şekil 2a). Protokol başına analiz, gruplar arasındaki birincil sonuçta önemli farklılıkları doğruladı:kortikosteroid-siklofosfamidgrubunda ve 37 kişiden 22'si (yüzde 59)takrolimus-rituksimabgrup (RR 1.44, yüzde 95 GA 1.07 - 1.93) (Tablo 2). Her iki grupta da tam veya kısmi remisyona sahip hasta sayısındaki fark, 3. ayda zaten önemliydi ve çalışma boyunca devam etti (Tablo 2; Şekil 2a).
Tablo 3 ve Şekil 2b'de gösterildiği gibi, 26 hasta (yüzde 60)kortikosteroid-siklofosfamidgrup 24 ayda tam bir remisyon elde etti. İçindetakrolimus-rituksimabgrupta, 11 hasta (yüzde 26) 24 ayda tam bir remisyon sağladı (RR 2.36, yüzde 95 CI 1.34 ila 4.16).
Daha fazla etkinlik için bir eğilimkortikosteroid-siklofosfamidtedavi, proteinüri, serum albümin, serum kreatinin, anti-PLA2R düzeylerinin başlangıç değerleri ile tanımlanan, önceden belirlenmemiş farklı alt gruplarda bulundu. ve yaş, kadın hastalarda hiçbir fark bulunmamakla birlikte (Ek Şekil S1). Hastaların temel özellikleri, tam/kısmi remisyona ulaşanlar ve yanıt vermeyenler arasında karşılaştırıldığında, yanıt vermeyenlerde önemli ölçüde daha yüksek oranda erkek (yüzde 80'e karşı yüzde 57) ve önemli ölçüde daha yüksek proteinüri gözlendi (Ek Tablo S4).
ikincil sonuçlar
Proteinüri, başlangıçta 7,4 g/24 saat (çeyrekler arası aralık 4,8–11,3) olan bir medyandan, 24 ayda 0.35 g/24 saate (0.2–9) düştü.kortikosteroid-siklofosfamidgrupta ve başlangıçta 7,4 g/24 sa (6.7–11.6) ile 24 ayda 1 g/24 sa (0.3–3.3) arasındatakrolimus-rituksimabgrup (gruplar arası fark P ¼ 0.005) (Şekil 3a; Ek Tablo S5). Serum albümini, kortikosteroidde başlangıçta ortalama 2,6 ± 0,1 g/dl'den 24 ayda 4 ± 0,1 g/dl'ye yükseldi.siklofosfamidgrup ve başlangıçta 2,6 ± 00,1 g/dl'den 3,9'a±0.1 g/dl, 24 aydatakrolimus-rituksimabgrup (gruplar arası fark P ¼ 0.2) (Şekil 3b; Ek Tablo S5). Tahmini glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) daha yüksek değerleri için anlamlı olmayan bir eğilim vardı.kortikosteroidsiklofosfamidgruptan dahatakrolimus-rituksimabtakip boyunca grup (Şekil 3c; Ek Tablo S6). 24 ayda, başlangıç serum kreatininde yüzde 50'den büyük veya buna eşit artışa sahip hastaların sayısı 1 (yüzde 2) idi.kortikosteroid-siklofosfamidgrubunda ve 5 (yüzde 12)takrolimus-rituksimabgrup (P ¼ 0.2). Korunan hasta sayısıböbrek fonksiyonu(eGFR 1.73 m2'de 45 ml/dk'ya eşit veya daha büyük) 24 ayda 40 (yüzde 93) idi.kortikosteroid-siklofosfamidgrupta ve 37 (yüzde 86 )takrolimus-rituksimabgrup (P ¼ 0.48). gelişen tek hastason dönem böbrek hastalığıatanmış 73-yaşında bir erkekti.kortikosteroid-siklofosfamidgrup. Tedavinin tamamlanmasından üç ay sonra, kalıcı masif proteinüri ve azalma nedeniyle çalışmadan çıkarıldı.böbrek fonksiyonuve geçiş yaptırituksimab(2 doz 1 g, 15 gün arayla). Herhangi bir yanıt gözlenmedi ve randomizasyondan 16 ay sonra kronik diyaliz başlatıldı.
Anti-PLA2R seviyeleri her iki grupta da önemli bir düşüş gösterdi (Tablo 4; Şekil 3a). 3. ve 6. ayda immünolojik yanıt elde eden anti-PLA2R- pozitif hastaların oranları,kortikosteroidsiklofosfamidgrubuna göre (sırasıyla yüzde 77 ve yüzde 92)takrolimus-rituksimabgrubu (sırasıyla yüzde 45 ve yüzde 70) (Tablo 4). Çalışma sırasında immünolojik yanıt elde eden hastaların çoğu (yüzde 80) 24 ayda nefrotik sendromun remisyonunu sundu. 3. ayda (P= 0.036) ve 6. ayda (P= 0.005) immünolojik yanıt, 24 ayda remisyonla ilişkilendirildi. Yanıt vermeyen hastalar, nefrotik sendromun tam veya kısmi remisyonunu sağlayan hastalara kıyasla, anti-PLA2R seviyelerinde daha yavaş bir düşüş ve önemli ölçüde daha düşük bir immünolojik yanıt oranı gösterdi (Ek Tablo S7).
36 hastadan biri (yüzde 2,7)kortikosteroidsiklofosfamidgrupta ve 25 hastadan 3'ü (yüzde 12)takrolimus-rituksimabkısmi remisyon elde eden grup bir nüks sundu (Ek Tablo S8). 3 nükstakrolimus-rituksimabgrup 12. ayda, 3 ay sonra meydana gelditakrolimuskesilmesi. Bunlardan ikisi, 6. ayda immünolojik bir yanıta ulaşan ve anti-PLA2R antikorlarının yeniden ortaya çıkmasının eşlik etmediği anti-PLA2R-pozitif hastalarda meydana geldi. Kalan nüks, anti-PLA2R antikorlarının başlangıçta ölçülmediği bir hastada meydana geldi.takrolimus2 hastada yeniden başlandı ve diğeri ile tedavi edildi.rituksimab. nükskortikosteroid-siklofosfamidgrup, 9. ayda bir anti-PLA2R'de meydana geldi – 3. ayda immünolojik yanıta ulaşan pozitif bir hasta. Bu durumda, relapsa anti-PLA2R antikorlarının yeniden ortaya çıkması eşlik etti ve hastatakrolimus.
Advers olaylar 6 (1 hastadan 1'i hariç) tüm hastalarkortikosteroid-siklofosfamidgruptan ve 5takrolimus-rituksimabgrubu) en az 1 advers olaya sahipti (Tablo 5). Olumsuz olayların çoğu düşük (yüzde 345, 84) veya orta (yüzde 56, 13) şiddetteydi, ancak17 (yüzde 4) ciddiydi. Hasta başına daha fazla advers olay ve daha fazla advers olay vardı.kortikosteroid-siklofosfamidgruptan dahatakrolimus-rituksimabgrup (P ¼ 0.04). Kortikosteroidde daha fazla hastasiklofosfamidgrupta lökopeni ve Cushing sendromu varken,Akut böbrek hasarıhiperkalemi, diyare ve distal tremor daha sıktı.takrolimus-rituksimabgrup. Hem toplam deneme kohortunda hem de her tedavi grubunda lökopeni varlığı ile enfeksiyon gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki vardı (toplam grup için P < 0.0001)="">siklofosfamidgrup, takrolimus için P ¼ 0.041/rituksimabgrup). Olumsuz olayların çoğu, araştırmanın ilk 9 ayında meydana geldi (409'un 304'ü, yüzde 74), ancak 17 ciddi olumsuz olayın yalnızca 5'i bu süre içinde meydana geldi.
Gruplar arasında ciddi advers olayların sıklığında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar yoktu. Tek ciddi durumAkut böbrek hasarıiçinde meydana gelditakrolimus-rituksimabgrubunda, 5 ciddi enfeksiyondan 4'ü meydana geldi.kortikosteroid-siklofosfamidgrup. Üç kanser vakası rapor edildi, ancak bunların hiçbiri alınan tedaviyle ilişkili görülmedi. İki kanser vakası ortaya çıktıkortikosteroidsiklofosfamidgrup (sırasıyla 12 ve 11. ayda saptanan mide adenokarsinom ve meme karsinomu) ve 1'detakrolimus-rituksimabgrup (rektal karsinom, 1 ayda tespit edildi). Anti-PLA2R, kanserli 3 hastada başlangıçta pozitifti. Tümör tespiti sırasında, 2 hastakortikosteroid-siklofosfamidgrup klinik remisyondaydı.
cistanchefaydası olabilirbirincil membranöz nefropati.
TıklamakBURADA2. Bölüm için
