İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Lütfen Bölüm 1 için buraya tıklayın

CD30 ve OX40'ın ekspresyonu, hastalığa aracılık eden CD4 artı T hücrelerinin proliferasyonu için vazgeçilmezdir CD90.2 CD30OX40 hücreleri, proliferasyonda (Şekil 4p ve q) ve aktivasyonda (Şekil 4r ve s) önemli bir azalma göstermiştir. Concanavalin A(Şekil 6a ve b) veya fitohemagglutinin (veriler gösterilmemiştir) ile uyarılan CD30OX40- CD4 artı T hücrelerinin proliferasyonu, WTmice'den CD4 artı T hücreleri ile karşılaştırıldığında eşit olarak yüzde 50 oranında azaltıldı, ancak bu fark aynı değildi. bazı aykırı değerler nedeniyle istatistiksel anlamlılığa ulaşır. Lenf düğümlerinde bölünmüş kaspaz3 için pozitiflik, sağlıklı ve nefritik WT ve CD30OX40® farelerinin CD4 artı T hücrelerinde karşılaştırılabilirdi (Şekil 6c). Ki-67, CD4 artı T farelerinde seyrekti; bununla birlikte, sağlıklı WT ve CD30OX40-r hücreleri, nefritik WT farelerinin lenf düğümlerinde Ki-67 pozitif olarak telaffuz edildi(Şekil 6d). Nefritik CD30OX40-/ farelerin lenf düğümleri, sağlıklı farelerle karşılaştırılabilir bir boyama modeline sahipti(Şekil 6d). CD30OX40-/- nefritik fareler, lenf düğümünde daha düşük oranda çoğalan Ki-67 artı merkezi bellek hücreleri, efektör T hücreleri ve Treg'ler (Şekil 6e) gösterdi.

Cistanche böbrek hastalığının tedavisine yardımcı olabilir

CD30LcOX40L antikorları ile tedavi, NTS indekslerini iyileştirir

CD30 ve OX40'ı hedeflemenin terapötik potansiyeli, farelere NTS indüksiyonundan 3 gün önce başlanarak aCD30LxOX40L, aCD30L veya aOX40L antikorları ile tedavi edilerek değerlendirildi. xCD30LaOX40L antikorları ile tedavi edilen farelerde, izotip ile tedavi edilen farelere kıyasla (Şekil 7a ve b) albüminüri(Şekil 7a), PAS skorları, hilal skorları ve tübüler dökümlerde (Şekil 7b,c ve e) bir azalma vardı. İzotiple tedavi edilen farelere kıyasla, önceden xCD30LaOX40L antikorları ile tedavi edilen farelerde intraluminal trombüs skorunda (Şekil 7d) ve akut tübüler yaralanma skorunda (Şekil 7f) önemli bir düşüş bulduk, oysa ligandların tek bir blokajının ardından hiçbir etki gözlenmedi.Böbrek- infiltre edici CD4 artı T hücreleri ve nötrofiller (Şekil 7g, h ve j), aCD30LxOX40L antikorları ile tedavi edilen farelerde önemli ölçüde azaldı. Sayılarda değişiklik yokböbrek- infiltre edici CD8 artı T hücreleri ve CD68 artı makrofajlar (Şekil 7i ve k) tespit edildi.

Yerleşik hastalıktan 3 gün sonra xCD30LxOX40L antikorları ile tedavi başlatılırsa, albüminüri ve glomerüler PAS skorları düşme eğilimindeydi, ancak serum BUN'da bir fark tespit edilmedi (Ek Şekil 7A-C). Burada, renal CD4 artı T hücrelerinin ve nötrofillerin infiltrasyonu da önemli ölçüde azaldı (Ek Şekil S7F). İzotip kontrol antikoru veya aCD30LaOX40L antikorları (Ek Şekil 7G) ile tedavi edilen farelerin periferik kanındaki toplam CD4 artı T hücresi sayılarında veya lenf düğümlerinde CD4 artı T hücrelerinde CD44 ve CD62L ekspresyonunda hiçbir fark yoktu (Ek Şekil 7G). Şekil 6H). Ayrıca, Treg'ler her iki grupta da karşılaştırılabilir sayılarda bulundu (veriler gösterilmemiştir). mRNA seviyesindeki Th1, Th17 ve Treg markörleri, izotip kontrol antikoru veya xCD30LaOX40L antikorları ile tedavi edilen farelerin lenf düğümlerinde karşılaştırılabilirdi (Ek Şekil S7I). aCD30LxOX40L antikorları ile tedavi edilen nefritik farelerin dalak hücreleri tavşan IgG ile yeniden stimüle edildiğinde, apoptoz etkilenmeden izotip ile tedavi edilen farelere kıyasla CD4 artı T hücrelerinin proliferasyon kapasitesinin önemli ölçüde azaldığı bulundu (Şekil 7). üzerinde C3 titrelerinde herhangi bir fark tespit edilmedi.böbrekslaytlar ve fare anti-tavşan IgG'sinde, izotip kontrolü ile tedavi edilen farelere kıyasla NTS indüksiyonundan 3 gün sonra başlayan xCD30LoOX4OL ile tedavi edilen farelerin serumunda hiçbir fark tespit edilmedi (Ek Şekil S7D ve E).

TARTIŞMA

Bu çalışmada, TNF süper ailesi üyeleri CD30 ve OX40 aracılığıyla CD4 artı T hücresine bağlı murin immün kompleksi glomerülonefrite ortak uyarıcı sinyallemenin önemli bir katkısını gösterdik. CD30 ve OX40 ligandlarının önleyici blokajının, CD4 artı efektör T-hücre proliferasyonunun belirgin bir şekilde azalması ve Th17 hücrelerinin kusurlu CCR6-aracılı göçü yoluyla periferal toleransı indükleyerek hastalığı önemli ölçüde iyileştirdiğini gösterdik.böbrek.

Otoimmünitede CD30 ve OX40'ın katılımı hakkındaki mevcut bilgilere dayanarak, bu reseptörlerin NTS patogenezinde yer alıp almadığını inceledik. CD30 ve OX40, antijen karşılaşmasında T hücrelerinde yukarı regüle edilir. Hem CD30 hem de OX40'ın yanı sıra CD30L ve OX40L'nin ekspresyonu, daha önce SLE hastalarında da bulunan NTS modelimizde CD4 artı T hücrelerinde arttı.16-20 CD30 ve OX40 en belirgin şekilde Th17 hücrelerinde arttı ve Treg'ler, oysa CD30L, Treg'lerde arttı ve OX40L, her ikisinde de artan ekspresyon gösterdi. İlginç bir şekilde, CD30L ve OX40L ligandları, NTS'nin sonraki seyri sırasında dendritik hücreler, nötrofiller ve monositler üzerinde aşağı regüle edildi. Bu aşağı regülasyonun uzun süreli aktivasyondan sonra karşıt olarak gerçekleştiğini varsayıyoruz.

CD30OX40-/farelerin hastalıktan tamamen korunduğu bulunurken, CD30 ve OX40'taki NTS fenotipi, WT kontrolleriyle karşılaştırılabilirdi. Ne sağlıklı CD30OX40-/- fareler ne de tek devre dışı bırakılmış fareler, ikincil lenfoid organlarda lökosit fenotipinde veya nispi hücre sayılarında değişiklik göstermedi.

Th1 ve Th17 hücreleri gibi farklı CD4 artı T hücre alt popülasyonlarının, makrofaj ve nötrofil alımı yoluyla NTS'yi kritik olarak etkilediği gösterilmiştir.28,5

Şekil 4| CD30OX40-/fareler, bir Thelper hücre 17 (Th17) kaçakçılığı kusuru gösterir. CD90.1 vahşi tip (W) farelerden CD4* T hücrelerinin ve Rag1 farelerde 1:1 oranında CD90.2 CD30OX407 farelerin uyarlayıcı transferinden sonra (n =5 fare), fareler nefrotoksik serum nefritine tabi tutuldu ve 4 gün boyunca takip edildi.(ac) Thelper hücre 1 (Th1), (df) T yardımcı hücre 2 (Th2) ve (g) Yüzdeleri CD90.1 WT veya CD90.2 CD30OX40-/farelerin -iTh17 hücreleri (a,b,de,g,h) dalaklarında (c,f,i) veböbrekler. Kemokin reseptörlerinin ifadesi (k) CXC kemokin(devamı)

Şekil 5|CD30OX40 eksikliği, CD4 artı T hücrelerinin farklılaşmasını etkilemez. (a) Temsili nokta grafikleri ve (b) Th17 polarizasyon koşulları altında vahşi tip (WT) ve CD30OX40~7 farelerden CD4* T hücrelerinin uyarılmasından sonra T yardımcı hücre 17 (Th17) fenotipli CD4 artı T hücrelerinin oranları (n { {13}} fare grup başına). (c) Temsili nokta grafikleri ve (d) T yardımcı hücre 1 (Th1) fenotipi ile CD4*T hücrelerinin oranları, Thl polarizasyon koşulları altında WT ve CD30OX40® farelerinden CD4 artı T hücrelerinin uyarılmasından sonra (n {{22) }} fare grup başına). Tüm veriler, 2 bağımsız deneyden elde edilen ortalama ± SEM'i gösterir. Ifn, interferon; Il, interlökin.

CD4 artı T hücreleri ile sulandırılmış Rag1-/farelerde NTS'yi indükleyerek, hastalıktan korunmanın CD4 artı T hücresine bağlı olduğunu gösterdik. T-hücre transferinden hemen sonra her iki grubun dalaklarındaki karşılaştırılabilir sayıda CD4 artı hücre, CD30OX40-- hücrelerinin kusurlu yeniden oluşturulmasını hariç tuttu. Hastalık sırasında, CD30OX40® farelerinden CD4 artı T hücreleri alan Rag1- farelerinin dalaklarında CD4 artı T hücrelerinin sayısı önemli ölçüde azaldı. Bez1-/fareler, WT CD4 artı T hücreleri ile karşılaştırıldığında, CD30OX40®-CD4 artı T hücreleri ile yeniden oluşturulduğunda 14 gün sonra önemli ölçüde daha hafif hastalık gösterdi. CD30OX40-/- CD4 artı T hücrelerinin (yani, hafıza hücreleri, efektör CD4 artı T hücreleri ve Treg'ler), lenf düğümlerinde hem in vitro hem de in vivo olarak azaltılmış bir proliferatif kapasiteye sahip olduğu bulundu.

Bir antijenle karşılaştığında yeterli bağışıklık tepkileri, T hücrelerinin hızlı çoğalmasını, farklılaşmasını ve göçünü gerektirir. Sekonder lenfoid organlardaki T hücresi proliferasyonu, yalnızca bir antijene yönelik yanıtlarla ilişkili değildir, aynı zamanda homeostatik proliferasyon gerçekleştiğinde otoimmüniteyi de destekleyebilir.7böbrekNTS'ye tabi tutulan CD30OX40-/farelerde infiltre edici T hücreleri, makrofajlar ve nötrofiller azaldı, lenf düğümlerindeki toplam hücresellik stabildi. Bununla birlikte, nefritik CD30OX40- farelerinin lenf düğümlerinde T hücresi çoğalması, sağlıklı WT farelerinin seviyesine düşürüldü, bu da kararlı durum koşulları korunurken patojenik T hücresi klonlarında potansiyel bir azalma olduğunu ortaya koydu. Böylece, T hücre repertuarındaki bir kusur, azalmanın bir nedeni olarakböbreksızan CD4 artı hücreler hariç tutulmuştur.

CD30 ve OX40 aracılığıyla sinyalleme T-hücre farklılaşmasına bağlı olmasına rağmen, elimizdeki CD30 ve OX40'ın8 kaybı, CD4 artı T hücrelerinin polarizasyon koşulları altında bir Th1 veya bir Th17 fenotipine farklılaşma potansiyelini olumsuz yönde etkilemedi. tüp bebek. Yine de,

OX40'ın Th17 tanıtımındaki rolüne ilişkin veriler iki yönlü görünmektedir.38,40

İn vitro verilerimizle uyumlu olarak, adaptif olarak transfer edilen CD90.2 CD30OX40-- hücreleri, CD90.1 WT hücrelerine kıyasla dalaklarda Th1, Th2 ve Th17 hücrelerinin yüzdelerinde artış gösterdi. Bulgumuz, CD4 artı hücrelerde CD30 ve OX40'ın bulunmadığı fizyolojik olmayan in vitro ve evlat edinen transfer koşulları altında CD28 sinyallemesinin telafi edici yukarı regülasyonu ile açıklanabilir. Buna göre, CD28 eksprese eden CD4 artı T hücreleri, WT farelerine kıyasla nefritik CD30OX407/- farelerinin lenf düğümlerinde önemli ölçüde artan sayılarda bulundu. Birlikte transfer edilen CD30OX40-/hücreleri, Th1 ve Th2 hücrelerinin yüzdelerinde artışa sahipti.böbreklerWT hücreleri ile karşılaştırıldığında, dalaktaki CD4 CD30OX40® hücrelerinin artan Th1 ve Th2 fenotipini taklit eder. Bu bulgular, dalaktaki CD30OX40-- hücrelerinde artan CXCR3 ekspresyonu ile uyumludur çünkü CXCR3'ün böbreğe Th1 göçüne aracılık ettiği bilinmektedir.1 CCR6'nın böbreklere Th17 göçüne aracılık ettiği bilinmektedir.böbrek.2 Burada, CD30OX40-- hücrelerinde CCR6 ekspresyonunun önemli ölçüde azalması, CD30OX40- Th17 hücrelerinin böbreğe göçünün azalmasıyla sonuçlanır ve son olarak doku hasarını azaltır. Yine de, hücre içine sızan CD4 artı T hücrelerinin mutlak sayısınınböbrekCD30OX40~/- hücreleri transfer edildiğinde büyük ölçüde azaldı, bu da bu farelerin korunmasını bile açıklıyor.

Şekil 7|aCD30LoOX40L antikorları ile önleyici tedavi, nefrotoksik serum nefritinde (NTS) histolojik hasarı ve hastalık indekslerini azaltır. xCD30LaOX40L antikorları ile tedavi, NTS indüksiyonundan 3 gün önce başlatıldı. (a) Albüminüri, izotip, aCD30LxOX40L, CD30L veya xOX40L ile tedavi edilen farelerde 14 günlük NTS'den sonra değerlendirildi (grup başına n =5 fare),(b) Glomerüler periyodik asit-Schiff (PAS) skoru, (c ) hilal skoru, (d) kapiller intraluminal trombüs skoru, (e) tübüler alçılar ve (f) akut tübüler yaralanma skoru değerlendirildi. (g,h)CD4 artı T hücreleri, (i) CD8 artı T hücreleri, (i)nötrofiller ve (k) CD68 artı makrofajların sayıları değerlendirildi.() aCD30L ve aOX40L antikorları (n { Her grup için {18}} fare) veya izotip antikoru (n =4), saptanan hastalıktan 3 gün sonra başlayarak, 24 saat boyunca tavşan lgG'si ile tehdit edildi. Geç apoptotik CD4 artı hücrelerin (annexin V propidium iyodür [PI) ve çoğalan (Ki-67) CD4* hücrelerinin yüzdeleri verilmiştir. Veriler (a,l) ortalama± SEM;(bg,ik) medyanları gösterir. yatay bir çizgi ile. Veriler 2 bağımsız deneyi temsil etmektedir.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">böbrek-international.org.

birkaç sızan hücre, belirgin bir Thl fenotipi gösterdi.

Treg'ler, bölgesel drene olan lenf düğümlerinde,7,30 NTS'yi sınırlar, aynı zamandaböbrekhastalığın uzamış aşamasında. Odobasic et al. OX40L'nin NTS'de Treg işlevini geliştirdiğini öne sürdü. Bununla birlikte, önceki veriler ayrıca, Treg'lerin yokluğunda bile, CD30 ve OX40 sinyallerinin birlikte kaldırılmasının fareleri ölümcül otoimmün hastalıktan kurtardığını göstermiştir. Ellerimizde, WT farelerine kıyasla nefritik CD30OX40 farelerinde Treg yüzdelerinde herhangi bir değişiklik bulunmadı, ancak efektör ve hafıza T hücrelerinin yanı sıra Treg'ler CD30OX40-- farelerinde daha az çoğaldı. Bu nedenle, CD30 ve OX40 sinyallemesinin bloke edilmesiyle indüklenen periferal toleransın, artan Treg sayılarından ziyade patojenik T-hücresi efektör klonlarını bloke ederek indüklendiği görülmektedir. Yine de, bizim ortamımızda Treg fonksiyonunun etkilenip etkilenmediğini incelemek için daha fazla deneye ihtiyaç var.

NTS'li farelerde xCD30L ve xOX40L bloke edici antikorların önleyici kombine uygulaması, CD30 ve OX40 kostimülatör yol blokajının renal albümin atılımını ve en önemlisi histopatolojik indekslerin yanı sıra CD4 artı T hücrelerinin ve nötrofillerin hücre infiltrasyonunu azalttığını göstermiştir.böbrek. Hastalık başlangıcından 3 gün sonra kombine antikor blokajı başlatıldığında, etkiler o kadar belirgin olmasa da hastalık indeksleri de düşmüştür. Toplam CD4 kan ve lenf düğümü T hücrelerinin sayıları farklı değildi ve efektör T hücrelerinin, merkezi bellek T hücrelerinin, efektör bellek T hücrelerinin ve naif T hücrelerinin oranları, tedavi edilen ve edilmeyen fareler arasında karşılaştırılabilirdi. Bu, sistemik immün yanıtın değişmediğini gösterdiği için gelecekteki olası bir klinik uygulama için önemlidir. Böylece, kostimülatör blokaj, T hücre aracılı otoimmün hastalıklarda çekici bir terapötik seçenektir. Bu terapötik yaklaşım, antijene özgü T hücrelerinin genişlemesini ve göçünü seçici olarak bloke etme avantajına sahiptir, böylece yabancı ve öz antijenlere karşı toleransa yol açar. 4-45"

Nefritik mikrofonda önleyici olarak antikorlar kullanılarak CD30L veya OX40L'nin ayrı blokajı, CD30L ve OX40L'nin çift blokajı ile görüldüğü gibi önemli bir iyileşme göstermedi. OX40'ın rolüne gelince, deneysel nefrit modellerinde farklı sonuçlar bulunmuştur. Her ne kadar bulgularımız ile uyumlu olsa da, agonistik OX40 monoklonal antikorları, bir fare SLE modelinde böbrek hastalığını alevlendirdi," OX40L'nin koruyucu bir etkisi, son zamanlarda kresentik glomerülonefritte rapor edildi. Önceki bulgulara benzer şekilde, CD30 ve OX40, NTS'mizde sinerjistik olarak çalışıyor gibi görünmektedir. Yine de, antiserum konakçısı, zamanlaması ve antikor uygulamasının miktarı gibi deneysel kurulum ve modellerin seçimi de farklı sonuçlara katkıda bulunabilir.

Bu çalışma, ikincil lenfoid organlarda patojenik hiperproliferasyonu ve hastalığı teşvik eden Th17 hücrelerinin göçünü azaltarak otoimmünitede periferik tolerans elde etmek için yeni bir terapötik strateji olarak CD30 ve OX40 kostimülatör yollarının kombine blokaj potansiyelini önermektedir. Ek olarak, kombine CD30 ve OX40 blokajının, geleneksel immünosupresif tedavilerden daha az yaşamı tehdit eden enfeksiyonlarla sonuçlanması muhtemeldir.

AÇIKLAMA

Tüm yazarlar rakip çıkarlar beyan etmemiştir.

TEŞEKKÜRLER

Bu çalışma, Avusturya Bilim Fonları (P27537-B26) ve Avusturya Ulusal Bankası OeNB (17212'den KE'ye kadar) ve ayrıca Tıp Üniversitesi'nin MOL MED ve MOLIN (W1241) doktora programları tarafından desteklenmiştir. Avusturya Bilim Fonları tarafından desteklenen Graz. KS, Baxter tarafından araştırmacı tarafından başlatılan bir araştırma hibesi tarafından finanse edilmektedir. BioRender.com ile görsel özet oluşturulmuştur.

YAZAR KATKILARI

KA, AHK, PE, ARR, ALi, HY, JPL ve KE çalışmayı tasarladı; KA, AHK, AAM, DJC, IA, CS, KAK, KS, MS ve KE yapılan deneyler; KA, AHK, DJC ve KE verileri analiz etti; KA rakamları yaptı; KA ve KE makaleyi kaleme aldı ve revize etti; tüm yazarlar makalenin son halini onayladı.

EK MATERYAL Ek Dosyası (PDF)

Şekil S1. CD30, CD30L, OX40 ve OX40L'nin dalak, lenf düğümü veböbrekler.

Şekil S2. Sağlıklı CD30-/-, OX40-/ ve CD30OX40-/- lökosit fenotipi

Şekil S3. WT ve CD30OX40-/farelerin lenf düğümlerinde Tregler. Şekil S4. İzole edilmiş CD4 artı T hücrelerinin saflığı.

Şekil S5.Rag1-fareler, WT ve CD30OX40-/- farelerinden CD4 artı T hücreleri ile verimli bir şekilde yeniden oluşturulur.

Şekil S6. Th1 ve Th17 akış sitometrisi için geçitleme stratejileri, Şekil S7. Tedavi, yerleşik hastalık NTS'de renal hücre infiltrasyonunu iyileştirdikten sonra xCD30LxOX40L antikorları ile başlar. Ek Yöntemler.

REFERANSLAR

1. Chen L Uçar DB. T hücresi ko-stimülasyonunun ve inhibisyonunun moleküler mekanizmaları. Nat Rey Immunol, 2013:13:227-242.

2. Adams AB, Ford ML, Larsen CP.Otoimmünite ve transplantasyonda kostimülasyon blokajı: CD28pathway.J Immunol.2016:197:2045-2050. 3. Croft M, Duan W, Choi H, et al. İnflamatuar hastalıkta TNF süper ailesi: temel görüşlerin tercüme edilmesi.Trends Immunol. 2012;33:144-152.

4. Gaspal F, Bekiaris V, Kim MY, et al. CD4 T hücre homeostazında ve Salmonella'ya karşı Th1 bağışıklığında CD30 ve OX40 sinyallerinin kritik sinerjisi. J Immunol, 2008:180:2824-2829.

5. Gaspal FMC, Kim MY, McConnell FM, et al. OX40 ve CD30 sinyallerinde eksik olan fareler, yetersiz CD4 T hücre belleği nedeniyle bellek antikor yanıtlarından yoksundur. J İmmünol. 2005;174:3891-3896.

6. Gaspal FM, Withers D, Saini M, et al.CD30 ve OX40 sinyallerinin kaldırılması, FoxP3-eksik farelerde otoimmün hastalığı önler. J Exp Med. 2011;208:1579-1584.

7. Z.Croft M.TNE süper ailesi üyelerinin T hücre fonksiyonu ve hastalıklarındaki rolü. Nat Rev İmmünol. 2009;9:271-285.

8. Wright CW, Rumble JM, Duckett CS. CD30, anaplastik büyük hücreli lenfoma hücrelerinde hem kanonik hem de alternatif NF-kappaB yollarını aktive eder. J Biol Chem. 2007;282:10252-10262.

9. Chakrabarty S, Nagata M, Yasuda H, et al. Murin otoimmün diyabetinde CD30/CD3OL etkileşimlerinin kritik rolleri. Cin Exp İmmünol. 2003;133:318-325.

10. Sun X, Yamada H, Shibata K, et al. CD30 ligandı, Th17 yanıtlarıyla ilişkili kolite karşı yeni bir biyolojik terapi için bir hedeftir. J Immunol.2010;185:7671-7680.

11. Shinoda K, Sun X, Oyamada A, ve diğerleri. Deneysel otoimmün ensefalomiyelit patogenezinde CD4 T hücreleri üzerinde CD30 ekspresyonunun gerekliliği.J Neuroimmunol.2016;291:39-45.

12. Wu X, Rosenbaum JT, Adamus G, et al. OX40'ın aktivasyonu, otoimmün deneysel üveiti uzatır ve şiddetlendirir. Ophthalmol Vs Sci'ye yatırım yapın. 2011;52:8520-8526.

13. Aristides RSS, He H, Westlake RM, ve diğerleri. Kostimülatör molekül OX40Li, alerjik inflamasyonda hem Th1 hem de Th2 tepkileri için kritiktir. Eur J İmmünol. 2002;32:2874-2880.

14. Saijo S, Asano M, Horai R, et al. T hücreleri üzerindeki düşük CD40 ligand seviyeleri ve OX40 ekspresyonu nedeniyle T hücresi aktivasyonunun bozulduğu interlökin-1-eksik farelerde otoimmün artritin baskılanması. Artrit Rheum. 2002;46:533-544.

15. Odobasic D, Ruth A, Oudin V, et al. OX40 ligandı, kresentik glomerülonefritin efektör fazı sırasında inhibitördür. Nefrol Kadran Nakli. 2019;34:429-441.

16. Caligaris-Cappio F, Bertero MT, Converso M, et al. Th2-tipi sitokinler üreten hücrelerin bir belirteci olan çözünür CD30'un dolaşımdaki seviyeleri, sistemik lupus eritematozuslu hastalarda artar ve hastalık aktivitesi ile korelasyon gösterir. Clin Exp Rheumatol.1995;13:339-343.

17. Dong L, Hu S, Chen F, et al. Periferik CD4 artı T hücrelerinde gangliosid GM1'in artan ekspresyonu, sistemik lupus eritematozus hastalarında CD30'un çözünür formuyla ilişkilidir. J Biomed Biotechnol.2010;2010:569053. 18. Graham DSC, Graham RR, Manku H, et al. TNF üst aile geni TNFSF4'teki polimorfizm, sistemik lupus eritematozus duyarlılığı verir. Nat Genet. 2008;40:83-89.

19. Dolff S, Quandt D, Wilde B, et al. Sistemik lupus eritematozuslu hastalarda interlökin-17 üreten T hücreleri üzerinde kostimülatör belirteçler CD134 ve CD80'in artan ekspresyonu. Artrit Res Ther.2010;12:R150. 20.Aten J, Roos A, Claessen N, et al. Proliferatif lupus nefritinde CD134 ligandının ve TNF reseptörünün -1 güçlü ve seçici glomerüler lokalizasyonu. J Am Soc Nephrol.2000;11:1426-1438.

21. Javaid B, Quigg RJ. Glomerülonefrit tedavisi: Steroidler ve sitotoksikler dışında seçeneklerimiz olacak mı?BöbrekInt.2005;67:1692-1703. 22. Jefferson JA. Glomerüler hastalıkta immünosupresyonun komplikasyonları, Clin JAm Soc Nephrol,2018:13:1264-1275.

23. Lechler R, Chai JG, Marelli-Berg F, et al. T hücre enerjisinin periferik T hücre toleransına katkıları. Immunology.2001;103:262-269. 24. Riella LV, Sayegh MH. T-hücresi yardımcı uyarıcı blokajıböbrektransplantasyon: sıraya geri dönün.BöbrekInt Suppl.2011;1:25-30. 25. Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW, et al. Hafif astımlı hastalarda OX40L blokajı ve alerjen kaynaklı hava yolu yanıtları. Clin Exp Allergy.2014;44:29-37.

26. Nawaf MG, Ulvmar MH, Withers DR, et al. Eşzamanlı OX40 ve CD30 ligand blokajı, mükemmel anti-CD8 tümör bağışıklığını korurken, CTLA4 ve PD1 blokajı ile ilişkili CD4-güdümlü otoimmüniteyi ortadan kaldırır. J Immunol.2017;199:974-981.

27. Eller K, Weber T, Pruenster M, et al. CCR7 eksikliği, düzenleyici T hücrelerinin anormal lokalizasyonu nedeniyle akut nefritte hasarı şiddetlendirir.JAm Soc Nephrol.2010;21:42-52

28. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, et al. Bağışıklık sistemi veböbrekhastalık: temel kavramlar ve klinik çıkarımlar. Nat Rev İmmünol. 2013;13:738-753.

29. Rosenkranz AR, Mendrick DL, Cothran RS, et al. P-selektin eksikliği deneysel glomerülonefriti şiddetlendirir: inflamasyonda endotelyal P-selektin için koruyucu bir rol. J Clin Invest.1999;103:649-659.

30. Wolf D, Hochegger K, Wolf AM, et al.CD4 artı CD25 artı düzenleyici T hücreleri, farelerde deneysel anti-glomerüler bazal membran glomerülonefriti inhibe eder.J Am Soc Nephrol.2005;16:{6}}. 31. Kitching AR, Holdsworth SR, Ploplis VA, et al.Plasminogen ve

plazminojen aktivatörleri, kresentik glomerülonefritte böbrek hasarına karşı koruma sağlar. J Exp Med. 1997;185:963-968.