BÖLÜM 2 Ekinakozid Nükleotid Havuzunu Temizleyici Enzim MTH1'i Engelleyerek Apoptotik Kanser Hücre Ölümünü İndükler

1. BÖLÜM İÇİN TIKLAYINIZ

Daha fazla bilgi için lütfen iletişime geçin:Joanna.jia@wecistanche.com

Tartışma

EkinakozitCistanche ve Ekinezya şifalı bitkilerinden izole edilen doğal bir bileşiktir.51,52 Sinirsel koruma, hepatoproteksiyon, anti-inflamasyon, anti-yorgunluk, anti-senesans, antidiyabet ve antitümör aktiviteleri dahil olmak üzere çok yönlü sağlığı geliştirici ve hastalıkları önleyici özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir. 53-58 En iyi bilinen ve kabul edilen biyoaktiviteEkinakozitantioksidatif ve ROS süpürücü etkisidir;44,45 bununla birlikte, altta yatan mekanizmalar belirsiz kalarak kanser hücrelerinde oksidatif DNA hasarlarına neden olduğu da gösterilmiştir.58 Bu çalışmada, bir vitro tarama testinde yüksek verim kullanılarak , onu buldukEkinakozitMTH1-katalizli enzimatik reaksiyonu etkili bir şekilde inhibe etti. MTH1 enziminin miktarının arttırılması inhibisyon derecesini düşürürken inorganik pirofosfataz miktarının arttırılması inhibisyonu etkilememiştir.Ekinakozitin vitro tahlilde MTH1'in aktivitesini spesifik olarak inhibe etti. Farklı insan kanser hücre hatlarının tedavisiEkinakozithücresel ROS seviyesini değiştirmeden hücresel 8-oxoG seviyesinin önemli ölçüde yükselmesine neden oldu. Echinacosit'in kendisinin güçlü bir antioksidan olduğu göz önüne alındığında, bu sonuçlar, artan hücre içi 8-oksoG seviyesinin, muhtemelen hücresel MTH1'inEkinakozit.Echinacoside ile tedavi, geniş DNA hasarlarına ve G1/S-CDK blokeri p21'in önemli ölçüde yukarı regülasyonuna neden oldu; bunu, belirgin apoptotik hücre ölümü ve kanserli olmayan hücrelerde değil, spesifik olarak kanserde hücre proliferasyonunun baskılanması izledi. Ayrıca, sonrasında belirgin bir mitokondriyal membran potansiyeli kaybı

Cistanche Deserticola'nın birçok etkisi vardır, daha fazlasını öğrenmek için buraya tıklayın

Ekinakozittedavi, içsel apoptoz yolunun aktivasyonunu gösterdi.EkinakozitTedavinin başlamasından 12 saat sonra kanser hücresi apoptozu, mitokondriyal membran potansiyelinin bozulması ve büyüme inhibisyonu gözlenirken, tedaviden sonraki 5 saat içinde, indüklenen DNA hasarları ve p21'in yukarı regülasyonu gözlendi. Bu veriler, kanser hücresi apoptozunun ve büyüme inhibisyonunun, MTH1 inhibisyonunun neden olduğu geniş DNA hasarlarının sonuçları olduğunu desteklemektedir. Son araştırmalar, hücresel dNTP havuzunun boyutundaki bir azalmanın, DNA replikasyon stresini ve DNA hasarlarını da indükleyebileceğini göstermiştir.59,60 Bununla birlikte, hücredeki 8-oxoG seviyesindeki yüzde -200 artış.Ekinakozit- tedavi edilen kanser hücreleri, dNTP havuz boyutunun azalması olasılığına karşı çıkıyor ve dNTP havuz boyutunu azaltan bir protein olan Bcl2,60Ekinakozit- tedavi edilen SW480 kanser hücreleri;58 ayrıca verilerimiz açıkça gösterdi kiEkinakozitEchinacoside'ın neden olduğu DNA hasarlarından ve hücresel etkilerden en azından kısmen sorumlu olabilen doğrudan MTH1'i inhibe eder. dNTP havuzu ROS'un kritik bir hedefidir ve oksitlenmiş dNTP'ler oksidatif DNA hasarlarının önemli kaynaklarıdır.3,10Onarımla ilişkili DNA SSB'leri ve DSB'ler, yaşlanma ve yaşlanmaya bağlı hastalıklarda 61 rol oynayan hücresel yaşlanma ve apoptoza yol açabilir ve ayrıca tümörijenez için bir bariyer görevi görür. Bu nedenle, antioksidanlar tarafından ROS kaynaklı DNA hasarlarının azaltılmasının genel sağlık için faydalı olduğuna inanılmaktadır. Bununla birlikte, son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, antioksidanların bazı kanser türlerinin gelişimini de destekleyebileceğini göstermiştir.62-64Kanser hücreleri, çok daha yüksek ROS üretir ve hayatta kalma ve çoğalma için okside nükleotitlerin etkin bir şekilde ortadan kaldırılmasına kritik olarak bağımlıdır.3,30,32, 33 MTH1'in aşırı ekspresyonu, kanser hücrelerinin oksitlenmiş dNTP'lerin ölümcül yüküyle başa çıkmak için kullandığı en önemli stratejidir.23,24,26–28 normal hücrelerin hayatta kalma üzerinde hiçbir etkisi yoktu,32,33 ve MTH1 nakavt fareler büyük ölçüde normaldi.65 Tutarlı bir şekilde, Echinacosit ile tedavinin apoptozu indüklediğini ve spesifik olarak kanserde hücre proliferasyonunu baskıladığını ancak kanserli olmayan hücrelerde olmadığını gösterdik. Bu nedenle, normal ve tümör hücrelerini ayrım gözetmeden hedef alan mevcut kemoterapiler ve radyoterapilerin aksine, MTH1'in inhibisyonu, tümörlerde bol miktarda oksitlenmiş nükleotit öncülerini kullanarak kanser hücrelerini oldukça seçici bir şekilde öldürür. Öte yandan, kişiselleştirilmiş bir yaklaşımla normal ve spesifik kanser türleri arasındaki genotip farklılıklarını hedef alan tedaviler etkileyici sonuçlar göstermiştir, ancak bunlar aynı zamanda kanser hücrelerinde yüksek derecede tümör içi heterojenite ve yüksek mutasyon oranları ile sınırlıdır. Buna karşılık, MTH1'in inhibisyonu, çoğu kanser hücresini normal hücrelerden ayıran bir fenotipi hedefler ve dolayısıyla genetik adaptasyonlarla sınırlı olmayan yeni bir antikanser stratejisini temsil eder. İlginç bir şekilde, antiapoptozis proteini Bcl266,67'nin küçük molekül antagonistleri ve proapoptoz Bax68'in agonistleri geliştirilmiş ve umut verici yeni antikanser ajanları oldukları gösterilmiştir. Tamamlayıcı etki mekanizmaları göz önüne alındığında, MTH1 inhibitörlerini ve apoptozu teşvik eden kimyasalları birleştirmek, heyecan verici yeni nesil antikanser ilaçları yaratacaktır.

cistancheekinakozitfaydalar

İlk defa, için yeni bir fonksiyon gösterdik.Ekinakozitantikanser doğal bir bileşik olarak. In vitro tahlilde,Ekinakozit7.01 uM IC50 ile MTH1'i inhibe etti. Bu IC50 değeri, şimdiye kadar bildirilen MTH1 inhibitörlerinden daha yüksektir.32,33,69 (S)-crizotinib'i pozitif kontrol olarak kullanarak, testimizin Huber ve ark. tarafından kullanılandan yedi kat daha az duyarlı olduğunu gösterdik.33 Böylece , Echinacosit'in gerçek IC50'sinin daha düşük olması muhtemeldir. Bununla birlikte, onu terapötik bir ajan olarak geliştirmek için, doğalEkinakozitmolekülün muhtemelen iyileştirilmesi gerekecektir. Uzun süredir bitkisel ilaç olarak kullanılan doğal bir ürün olan Echinacosit, verimli ve muhtemelen güvenli MTH1 inhibitörleri geliştirmek için iyi bir kimyasal yapı iskelesi olarak hizmet edebilir.37,70 Doğal ürünlerin yeni kimyasal yapı iskeleleri için zengin bir kaynak olduğu göz önüne alındığında akılcı yapı temelli ilaç tasarımı için70 burada kullandığımıza benzer yaklaşımlar, ilaç keşfi için doğal ürünlere olan büyük ilgiyle birlikte, hedefe dayalı, etkili ve güvenli yeni ilaçların bulunmasında faydalı olacaktır.

cistancheekinakozitböbrek hastalığını tedavi et

Teşekkür

Bu çalışma, Jilin Üniversitesi'nden bir başlangıç ​​fonu tarafından desteklenmiştir.

açıklama

Yazarlar bu çalışmada herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir

cistancheekinakozit: kansere karşı korumaorgan

Referanslar

1. Topal MD, Fırıncı MS. DNA öncü havuzu: C3H/10T1/2 klon 8 hücrelerinde N-metil-N-nitrozoüre için önemli bir hedef. Proc Natl Acad Sci US A. 1982;79(7):2211–2215.2. Ichikawa J, Tsuchimoto D, Oka S, et al. Mitokondriyal deoksinükleotit havuzlarının sodyum nitroprusside maruz kalmasıyla oksidasyonu hücre ölümüne neden olur. DNA Onarımı (Amst). 2008;7(3):418–430.3. Rai P, Önder TT, Young JJ, et al. Hücresel yaşlanmanın hızlı başlamasını önlemek için oksitlenmiş nükleotitlerin sürekli eliminasyonu gereklidir. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(1):169–174.4. Katafuchi A, Nohmi T. Oksitlenmiş nükleotitlerin DNA'ya dahil edilmesinde yer alan DNA polimerazları: verimlilikleri ve şablon baz tercihleri. Mutat Arş. 2010;703(1):24–31,5. Freudenthal BD, Beard WA, Perera L, et al. Oksitlenmiş bir nükleotidin polimeraz kaynaklı sitotoksisitesini ortaya çıkarmak. Doğa. 2015;517(7536):635–639.6. Dizdaroğlu M. Oksidatif olarak indüklenen DNA hasarı ve kanserde onarımı. Mutat Res Rev Mutat Arş. 2015;763:212–245.7. Nakabeppu Y. DNA'daki veya nükleotid havuzundaki 8-oksoguaninin hücresel seviyeleri, kanser hücrelerinin kanserojenezinde ve hayatta kalmasında çok önemli roller oynar. Int J Mol Sci. 2014;15(7):12543–12557.8. van Loon B, Markkanen E, Hubscher U. Dost ve düşman olarak oksijen: 8-okso-guaninin mutasyon potansiyeliyle nasıl mücadele edilir. DNA Onarımı (Amst). 2010;9(6):604–616.9. Pfeifer GP, Besaratinia A. İnsan kanserinin mutasyonel spektrumları. Hım Genet. 2009;125(5–6):493–506.10. Russo MT, Blasi MF, Chiera F, et al. Oksitlenmiş deoksinükleosit trifosfat havuzu, uyumsuz onarım eksikliği olan hücrelerde genetik kararsızlığa önemli bir katkıda bulunur. Mol Hücre Biol. 2004;24(1):465-474.11. Kamiya H. Canlı hücrelerde oksitlenmiş DNA öncüllerinin mutajenitesi: nükleotid havuzu temizleme ve DNA onarım enzimlerinin rolleri ve translezyon sentezi DNA polimerazları. Mutat Arş. 2010;703(1):32–36.12. Nagy GN, Leveles I, Vertessy BG. Hücresel (deoksi)nükleosit trifosfat havuzunu sterilize ederek önleyici DNA onarımı. FEBS J. 2014;281(18):4207–4223.13. McLennan AG. Nudix hidrolaz süper ailesi. Hücre Mol Yaşam Sci. 2006;63(2):123–143.14. Fujikawa K, Kamiya H, Yakushiji H, Nakabeppu Y, Kasai H. İnsan MTH1 proteini, oksitlenmiş ribonükleotidi, 2-hidroksi-ATP'yi hidrolize eder. Nükleik Asitler Araş. 2001;29(2):449–454.15. Nakabeppu Y, Oka S, Sheng Z, Tsuchimoto D, Sakumi K. Nükleotid havuzu hasarı tarafından tetiklenen programlanmış hücre ölümü ve oksitlenmiş pürin nükleosid trifosfataz ile MutT homologu-1 (MTH1) tarafından önlenmesi. Mutat Arş. 2010;703(1):51–58.16. Dizdaroğlu M. Oksidatif olarak indüklenen DNA hasarı: mekanizmalar, onarım ve hastalık. Kanser Let. 2012;327(1–2):26–47.17. Köprü G, Rashid S, Martin SA. DNA uyumsuzluğu onarımı ve oksidatif DNA hasarı: kanser biyolojisi ve tedavisi için çıkarımlar. Kanserler (Basel). 2014;6(3):1597–1614.18. Caldecott KW. Tek iplikli kırık onarımı ve genetik hastalık. Nat Rev Genet. 2008;9(8):619-631.19. Klement K, Goodarzi AA. Yaşlanan hücre içinde DNA çift sarmal kırılma tepkileri ve kromatin değişiklikleri. Exp Cell Res. 2014;329(1):42–52.20. Schulze A, Harris AL. Kanser metabolizmasının çoğalma için nasıl ayarlandığı ve bozulmaya karşı savunmasız olduğu. Doğa. 2012;491(7424):364–373.21. Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Kanser hücresi metabolizmasının düzenlenmesi. Nat Rev Kanser. 2011;11(2):85–95.22. Rai P. Human Mut T homolog 1 (MTH1): onkojenik Ras kaynaklı ROS'un tümör baskılayıcı etkileri için bir engel. Küçük GTPazlar. 2012;3(2):120–125.23. Kennedy CH, Cueto R, Belinsky SA, Lechner JF, Pryor WA. hMTH1 mRNA'nın aşırı ekspresyonu: akciğer kanseri hücrelerinde oksidatif stresin moleküler bir belirteci. FEBS Lett. 1998;429:17–20.24. Lida T, Furuta A, Kawashima M, Nishida J, Nakabeppu Y, Iwaki T. 8-okso-2′-deoksiguanozin birikimi ve beyin tümörlerinde hMTH1 proteininin artan ifadesi. Nöro Onkol. 2001;3:73–81.25. Coşkun E, Jaruga P, Jemth AS, et al. MTH1 proteinine bağımlılık, sıvı kromatografi-izotop-dilüsyon tandem kütle spektrometrisi ile ölçüldüğü üzere insan meme kanseri dokusunda yoğun ekspresyonla sonuçlanır. DNA Onarımı (Amst). 2015;33:101–110.26. Tudek B, Winczura A, Janik J, Siomek A, Foksinski M, Olinski R. Oksidatif olarak hasar görmüş DNA'nın katılımı ve kanser gelişimi ve yaşlanmasında onarım. J Transl Res. 2010;2(3):254–284.27. Spina E, Arczewska KD, Jackowski D, et al. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarının akciğer DNA'sındaki 8-oksoguanin düzeylerinin korunmasına hMTH1'in katkısı. J Natl Kanser Enst. 2005;97(5):384–395.

28. Kennedy CH, Geçiş HI, Mitchell JB. Primer küçük hücreli olmayan akciğer karsinomlarında ve histolojik olarak normal çevre dokuda insan MutT homolog (hMTH1) proteininin ekspresyonu. Serbest Radic Biol Med. 2003;34(11):1447-1457.29. Rai P, Young JJ, Burton DG, Giribaldi MG, Önder TT, Weinberg RA. Oksitlenmiş guanin nükleotitlerinin gelişmiş eliminasyonu, onkojenik Ras kaynaklı DNA hasarını ve erken yaşlanmayı engeller. Onkogen. 2011;30(12):1489–1496.30. Sakumi K, Tominaga Y, Furuichi M, et al. Ogg1 nakavtla ilişkili akciğer tümörijenezi ve Mth1 gen bozulması ile baskılanması. Kanser Araş. 2003;63:902–905.31. Patel A, Burton DG, Halvorsen K, et al. MutT homolog 1 (MTH1), birden fazla KRAS güdümlü habis pro-malign yolu korur. Onkogen. 2015;34(20):2586–2596.32. Gad H, Koolmeister T, Jemth AS, et al. MTH1 inhibisyonu, dNTP havuzunun sanitasyonunu önleyerek kanseri yok eder. Doğa. 2014;508(7495):215–221.33. Huber KV, Salah E, Radic B, et al. Bir antikanser stratejisi olarak (S)-crizotinib tarafından MTH1'in stereospesifik hedeflemesi. Doğa. 2014;508(7495):222–227.34. Giribaldi MG, Munoz A, Halvorsen K, Patel A, Rai P. Onkojenik HRAS ile etkili transformasyon için MTH1 ifadesi gereklidir. Oncotarget. 2015;6(13):11519–11529.35. Bauer A, Bronstrup M. İlaç keşfi ve geliştirme için endüstriyel doğal ürün kimyası. Nat Prod Tem. 2014;31(1):35–60.36. Orlova B, Legrand N, Panning J, Dicato M, Diederich M. Doğadan anti-inflamatuar ve antikanser ilaçlar. Kanser Tedavisi Arş. 2014;159:123–143.37. Li JW, Vederas JC. İlaç keşfi ve doğal ürünler: bir çağın sonu mu yoksa sonsuz bir sınır mı? Bilim. 2009;325(5937)::161–165.38. Liu EH, Qi LW, Wu Q, Peng YB, Li P. Doğal ürünlerden elde edilen antikanser ajanları. Mini Rev Med Chem. 2009;9(13):1547–1555.39. Nobili S, Lippi D, Witort E, et al. Kanser tedavisi ve önlenmesi için doğal bileşikler. İlaç Arş. 2009;59(6):365–378.40. Hsiao WL, Liu L. Geleneksel Çin bitkisel ilaçlarının kanser tedavisinde rolü - TCM teorisinden mekanik anlayışlara. Bitki Med. 2010;76(11)::1118–1131.41. Baykov AA, Evtushenko OA, Avaeva SM. Ortofosfat tayini için malakit yeşili bir prosedür ve alkalin fosfataz bazlı enzim immünolojik testinde kullanımı. Anal Biyokimya. 1988;171(2):266-270.42. Struthers L, Patel R, Clark J, Thomas S. Avidin ve analogları tarafından 8-oksodeoksiguanozin ve 8-oksoguaninin doğrudan tespiti. Anal Biyokimya. 1998;255(1):20–31.43. Sheng Z, Oka S, Tsuchimoto D, et al. 8-Oksoguanin, MUTYH aracılı DNA baz eksizyon onarımı sırasında nörodejenerasyona neden olur. J Clin Invest. 2012;122(12):4344–4361.44. Xiong Q, Kadota S, Tani T, Namba T. Feniletanoidlerin Cistanche Deserticola'dan antioksidan etkileri. Biol Ecz Boğa. 1996;19(12):1580–1585.45. Hu C, Kitts DD. Ekinezya kökü ekstresinin antioksidan aktivitesi üzerine çalışmalar. J Tarım Gıda Kimya. 2000;48(5):1466-1472.46. Wallace SS, Murphy DL, Sweasy JB. Baz eksizyon onarımı ve kanser. Kanser Let. 2012;327(1–2):73–89.47. Caldecott KW. DNA tek iplikli kopma onarımı. Exp Cell Res. 2014;329(1):2–8.48. Schultz LB, Chehab NH, Malikzay A, Halazonetis TD. p53 bağlayıcı protein 1 (53BP1), DNA çift sarmal kopmalarına karşı hücresel yanıtta erken bir katılımcıdır. J Cell Biol. 2000;151(7):1381-1390.49. Li YY, Wang L, Lu CD. 5′-destekleyici bölgedeki bir E2F bölgesi, insan çoğalan hücre nükleer antijen geninin seruma bağlı yukarı regülasyonuna katkıda bulunur. FEBS Lett. 2003;544(1–3):112–118.50. González Besteiro MA, Gottifredi V. Çatal ve kinaz: CHK1 perspektifinden bir DNA replikasyonu hikayesi. Mutat Res Rev Mutat Arş. 2015;763:168–180.51. Wang Y, Hao H, Wang G, et al. Uçuş kütle spektrometrisi analizinin sıvı kromatografi-iyon tuzak zamanı temelinde tipik bir feniletanoid glikozit olan ekinakozitin sıralı metabolitlerini tanımlamaya yönelik bir yaklaşım. Talant. 2009;80(2):572–580.52. Hudson JB. Bitki tıbbı Echinacea purpurea'nın (mor koni çiçeği) bulaşıcı hastalıklardaki uygulamaları. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:769896.53. Mulani SK, Guh JH, Mong KK. Doğal feniletanoid glikozitler için prostat kanseri hücre hatlarında genel bir sentetik strateji ve çoğalma önleyici özellikler. Org Biomol Chem. 2014;12(18):2926–2937.54. Kuo YY, Jim WT, Su LC, et al. Kafeik asit fenetil ester, ağız kanseri için potansiyel bir terapötik ajandır. Int J Mol Sci. 2015;16(5):10748–10766.55. Li X, Gou C, Yang H, Qiu J, Gu T, Wen T. Echinacoside, farelerde apoptoz ve inflamasyonun inhibisyonu yoluyla D-galaktozamin artı lipopolisakkarit kaynaklı akut karaciğer hasarını iyileştirir. J Gastroen terol'ü tarayın. 2014;49(8):993–1000.56. Gai XY, Tang F, Ma J, et al. Ekinakozidin hipoksi altında sıçan pulmoner arter düz kas hücreleri üzerindeki antiproliferatif etkisi. J Pharmacol Sci. 2014;126(2):155-163,57. Zhu M, Lu C, Li W. Ekinakozide geçici olarak maruz kalmak, Trk sinyalini etkinleştirmek ve nöronal hücreleri rotenondan korumak için yeterlidir. J Neurochem. 2013;124(4):571–580.58. Dong L, Yu D, Wu N, et al. Ekinakozid, oksidatif DNA hasarlarını indükleyerek insan SW480 kolorektal kanser hücrelerinde apoptozu indükler. Int J Mol Sci. 2015;16(7):14655–14668.59. Bester AC, Roniger M, Ören YS, et al. Nükleotid eksikliği, kanser gelişiminin erken evrelerinde genomik kararsızlığı teşvik eder. Hücre. 2011;145(3):435–446.60. Xie M, Yen Y, Owonikoko TK, et al. Bcl2, ribonükleotid redüktazı inhibe ederek DNA replikasyon stresini indükler. Kanser Araş. 2014;74(1):212–223.61. Ventura I, Russo MT, De Luca G, Bignami M. Oksitlenmiş pürin nükleotidleri, genom kararsızlığı ve nörodejenerasyon. Mutat Arş. 2010;703(1):59–65.62. DeNicola GM, Karreth FA, Humpton TJ, et al. Onkogen kaynaklı Nrf2 transkripsiyonu, ROS detoksifikasyonunu ve tümör oluşumunu destekler. Doğa. 2011;475(7354):106–109.63. Santos MA, Faryabi RB, Ergen AV, et al. Bir anti-kanser bariyeri olarak lösemik hücrelerin DNA hasarına bağlı farklılaşması. Doğa. 2014;514(7520):107–111.64. Sayın VI, İbrahim MX, Larsson E, Nilsson JA, Lindahl P, Bergo MO. Antioksidanlar farelerde akciğer kanseri ilerlemesini hızlandırır. Sci Transl Med. 2014;6(221):221ra215.65. Egashira A, Yamauchi K, Yoshiyama K, et al. MTH1 ve/veya MSH2 genlerinde kusurlu farelerin mutasyonel özgüllüğü. DNA Onarımı (Amst). 2002;1(11):881–893.66. Vaillant F, Merino D, Lee L, et al. Östrojen reseptörü pozitif meme kanserinde BH3 mimetik ABT-199 ile BCL'yi-2 ​​hedefleme. Kanser hücresi. 2013;24(1):120–129.67. Han B, Park D, Li R, et al. Akciğer kanseri tedavisi için küçük moleküllü Bcl2 BH4 antagonisti. Kanser hücresi. 2015;27(6):852–863.68. Xin M, Li R, Xie M, et al. Kanser tedavisi için küçük moleküllü Bax agonistleri. Nat Komün. 2014;5:4935.69. Streib M, Kraling K, Richter K, Xie X, Steuber H, Meggers E. İnsan onarım enzimi 7,8-dihidro-8-deoksiguanozin trifosfataz için bir organometalik inhibitör. Angew Chem Int Ed Engl. 2014;53(1):305–309.70. Szychowski J, Truchon JF, Bennani YL. Tıpta doğal ürünler: sentetik kimyanın dönüşümsel sonucu. J Med Chem. 2014;57(22):9292–9308.OncoTargets and Therapy 2015:8 makalenizi gönderin|www.dovepress.comDovepress