2. Kısım Heme Oksijenaz 1: Böbrek Hastalıklarında Savunmacı Bir Aracı
Mar 21, 2022
Bölüm 2
Anne Grunenwald1, Lubka T. Roumenina1ve Marie Frimat2,3,*
Bölüm 1 için buraya tıklayın
İletişim: ali.ma@wecistanche.com
Böbrek hastalığı için cistanche faydaları ve yan etkileri için tıklayın
4. Böbrek Hastalıklarında HO-1
HO-1 ve çeşitli şekillerde indüksiyonuböbrekpatolojiler ve fizyolojik koşullar, yirmi yıl önce, özellikle hemolitik hastalıklar ve rabdomiyoliz ile ilişkili olanlar gibi büyük serbest heme salınımları bağlamında ilgi uyandırmıştı [100]. Ancak HO-1, klasik olarak hem aracılı nefropatiler olarak kabul edilmeyen diğer birçok patolojide koruyucu bir rol sergilemiştir. Bu, iskemi/reperfüzyon böbrek yaralanmalarını ve tübüler nefropatileri (toksik olabilen), septik ve obstrüktif nefropatileri ve ayrıca glomerüler nefropatileri kapsar. Bu hastalık sınıflandırması, HO-1 uyarıcı stresörlerin farklı katkılarından oluşan bir spektrumu temsil eder (Şekil 3). Gerçekten de, reperfüzyonun izlediği iskemi, hemolitik patolojilerde [101] ve rabdomiyolizde [102] böbrek hasarı mekanizmasının bir parçası olabilir. Öte yandan, deneysel iskemi-reperfüzyonda yakın zamanda lokal hem salınımı rapor edilmiştir [103] ve belki de böbrek transplantasyonu gibi iskemi/reperfüzyonla ilgili patolojilerde ana zarar verici faktör olmasa da [104] katkıda bulunan bir faktördür. Ayrıca, sepsis gibi klasik olarak hem ile ilişkili olarak kabul edilmeyen bazı patolojilerde yüksek plazma serbest heme seviyeleri ölçülmüştür [105]. Bunu söyledikten sonra, intrarenal hem aşırı yüklenmesinin varlığında hem de yokluğunda HO-1'un koruyucu rolünü göstermek için spektrumun iki uç kısmını ele alacağız.
4.1. Büyük Bir Serbest Heme Salımı ile İlişkili Hastalıklar
İki geniş patoloji kategorisi, hemolitik hastalıklar ve rabdomiyoliz gibi büyük heme salınımları ile ilişkilidir. Hemolitik hastalıklarda, kırmızı kan hücrelerinin yırtılmasından sonra hemoglobinden heme salınır. Glomerüllerdeki Hb dimerlerinin filtrelenmesinden sonra, Hb'nin oksidasyonu ve hem'nin serbest bırakılması dolaşımda veya tübüllerde meydana gelebilir. Rabdomiyoliz sırasında, hasarlı iskelet kası liflerinden gelen miyoglobin
ancak Hb ile karşılaştırıldığında bu proteine daha yüksek afinitesi olduğu için hem orada salınmaz. Bunun yerine, miyoglobin glomerüller tarafından filtrelenir ve özellikle bu proteinin proksimal tübüller tarafından alınmasından sonra interstisyumda heme salınır. Her iki durumda da, HO-1böbrek. Birkaç örnek kullanarak, yoğun heme salınımı ile ilişkili hastalıklarda HO-1'nun rolünü açıklayacak ve analiz edeceğiz.
4.1.1. Hemolitik Hastalıklar
Hemoliz, damar içi veya damar dışı olarak ortaya çıkabilen çeşitli etiyolojileri kapsayan patolojik bir durumdur. İntravasküler hemoliz, ekstravasküler hemolizin bir komplikasyonu olabilen veya trombotik mikroanjiyopati, malign hipertansiyon veya mekanik kalp kapak implantları gibi mekanik olarak meydana gelen dolaşımdaki kırmızı kan hücrelerinin (RBC'ler) yok edilmesidir [28]. Ekstravasküler hemoliz, dalak, karaciğer veya kemik iliğindeki RBC'lerin fagositler tarafından elimine edilmesidir. Esas olarak içsel (orak hücreli anemi gibi genetik hastalıklar veya paroksismal nokturnal hemoglobinüri (PNH) gibi edinilmiş hastalıklar dahil) veya dışsal (otoimmün hemolitik anemi, hepatik siroz gibi) olabilen kusurlarla bağlantılıdır. Her iki durumda da, parçalanmış RBC'ler, oto-oksidizasyonu prooksidatif ve proinflamatuar özelliklere sahip olan serbest hemi serbest bırakan hemoglobini serbest bırakır. Dolaşımdaki haptoglobin ve hemopeksin, sırasıyla hemoglobin ve heme'yi süpürür ve eliminasyonunu sağlar. Bununla birlikte, bu koruyucu mekanizmalar hızla tükenir ve büyük bir hemolitik kriz sırasında hemoglobin ve heme'nin zarar vermesini engelleyemez. Gerçekten de, orak hücre hastalığı (SCD) hastalarının (4-50 umol) [106-108] ve bir SCD fare modelinde (75-120 uM) [109] plazmada serbest heme düzeylerinin yükseldiği gösterilmiştir. Kalan serbest heme ve serbest hemoglobinin proinflamatuar etkileri, aşağıdakiler dahil olmak üzere organ hasarını tetikleyebilir.böbrek[110]. Özellikle, hemoglobin döküm nefropatisi rapor edilmiştir.böbrekPNH, otoimmün hemolitik anemi, hemoglobinopatiler ve transfüzyon kazaları gibi çeşitli etiyolojilere sahip hemolizli hastaların biyopsileri [111]. Hemopeksin süpürmesinden kaçan serbest heme ile ilgili olarak, sadece H20 onu bozabilir ve bu detoksifikasyon adımı, akut böbrek yetmezliği ve belirgin mortalite sergileyen H2O-1-eksik farelerde hemoglobin infüzyonu sırasında gösterildiği gibi hemoliz sırasında kritiktir [112]. Bununla birlikte, HO-1'un belirli hemolitik patolojilerdeki katılımını tanımlamadan önce, ilk olarak doğrulanmış ve yaygın olarak kullanılan bir fare intravasküler hemoliz modelinden, yani fenilhidrazin (PHZ) tedavisinin ana sonuçlarını inceleyeceğiz. Daha sonra, ilişkili ana hemoliz etiyolojilerine odaklanacağız.böbrekHO-1 ifadesindeki yaralanmalar ve varyasyonlar, yani: orak hücreli anemi, hemolitik üremik sendrom, sıtma ve PNH.
PHZ'nin İndüklediği Hemoliz Modeli
İntravasküler hemoliz için en çok kullanılan in vivo model, hemolitik ilaç PHZ'nin bir enjeksiyonunu kullanır. Membran lipid peroksidasyonu [113] ve hemoglobinin destabilizasyonu yoluyla büyük RBC yıkımını indükler. Yüzyılın ortalarında polisitemili hastalar için bir tedavi olarak önerildi (çok başarılı olmadı), deney hayvanlarında hemolizi incelemek için 200'den fazla makalede kullanıldı. PHZ ile tedavi edilen fareler, Zinc Protoporphyrin (ZnPP) [116] uygulamasıyla önlenebilen artmış bir HO-1 [114,115] tübüler ekspresyonu sergiler. Nrf2-eksikliği olan fareler daha şiddetli, hemolize bağlı AKI fenotipi, artmış tübüler hasar belirteçleri (KIM-1 ve NGAL) ve hücre ölümü sergilediği için bu yukarı regülasyonun Nrf2'ye bağlı olduğu düşünülmektedir. düşük HO-1 ve ferritin [117]. Bununla birlikte, diğer çalışmalar, yüksek HO-1 ekspresyonuna rağmen, bu modeldeki renal değişikliklerin en azından kısmen heme'den bağımsız olduğunu, çünkü serbest heme enjeksiyonunun bunları yeniden üretemediğini ve heme çöpçü hemopeksin uygulamasının bunları engelleyemediğini ileri sürmektedir. PHZ modelinde [115]. PHZ ile indüklenen hemolizde kompleman aşırı aktivasyonu doku hasarında rol oynuyorsa [118], HO-1 ekspresyonu bundan bağımsız gibi görünmektedir.böbrekyaralanma fenotipi, çünkü HO-1 ekspresyonu vahşi tipte (WT) ve C3-/-, PHZ ile tedavi edilmiş [118] ve faktör H (FH) ile ön işleme tabi tutulmuş farelerde [119] karşılaştırılabilirdi. Bu nedenle, HO-1 ifadesinin kompleman aracılı tübüler hasardan ziyade hemolitik duruma bağlı olduğu görülmektedir [119] ve hemopeksin PHZ modelinde HO-1 ifadesini etkilemeden kompleman aktivasyonunu önlemiştir [120]. Böylece PHZ modelindeki HO-1, muhtemelen kompleman aktivasyonunu veya diğer hemden bağımsız yaralanmaları etkilemeden heme bağımlı böbrek değişikliklerinden böbreği korur.
Orak hücre anemisi
Orak hücreli anemi (SCA), polimerize olabilen ve dolayısıyla eritrositleri deforme edebilen ve ömrünü kısaltan mutasyona uğramış bir Hb geni (HbS) ile karakterize monogenik bir hastalıktır [101]. Kısıtlı bir alandaki lokal hipoksi, örneğin bir vazo-tıkayıcı kriz sırasında, polimerizasyon kapasitelerini ve instabilitelerini arttırır ve böbrek yapısını ve fonksiyonunu değiştirebilen masif, intravasküler hemolizi indükler [121,122]. Hem SCA hem de heterozigot durumu (zayıflatılmış bir fenotipli orak hücre özelliği), artmış CKD riski ile ilişkilidir [123]. Orak hücrenin hemolize duyarlılığına ek olarak, HbS kararsızdır ve oto-oksidasyona ve kofaktör heminin salınmasına eğilimlidir.BöbrekSCA'daki yaralanmalar, renal hemodinamiğin bozulmasına yol açan sistemik endotelyal vaskülopatinin bir sonucu olarak tanımlanır ve buna hiperglomerüler filtrasyon ve proksimal tübüllerin hiperfonksiyonu eşlik eder. Bu özellikler, her ikisi de KBH'den sorumlu olan Fokal Segmental Glomerüloskleroz (FSGS) ve interstisyel kronik inflamasyon (medüller hipoperfüzyona sekonder) gibi glomerüler yaralanmalarla ilişkilidir [121]. Normal böbreklere kıyasla böbrek tübüllerinde, interstisyel hücrelerde ve SCA hastalarından alınan biyopsilerin vaskülatüründe HO-1 ekspresyonu artmıştır [124]. Bununla birlikte, HO-1, SCA'da sık mezangial hücre proliferasyonuna rağmen [125] mezanjiyal hücrelerde yukarı regüle edilmez, bu da yukarıda tartışıldığı gibi doğrudan heme aracılı olabileceğini düşündürür [76]. İlginç bir şekilde, HO-1 ekspresyonunun azaltılmış indüklenebilirliğinden sorumlu olan uzun GT tandem tekrarları [126], monosentrik bir SCA hasta kohortunda [127] AKI oluşumu ile bağımsız olarak ilişkiliydi ve HO'nun koruyucu bir etkisi olasılığını artırdı. -1 hastalarda ifade; HO-1 ekspresyonu, çeşitli SCA fare modellerinin [124,128,129] böbreklerinde de indüklenir. Bu murin ifadesi nispeten organa özgü gibi görünmektedir: kontrol fareleri (Townes-AA) ile karşılaştırıldığında, böbrek ve karaciğer HO-1 ifadesi Townes SS farelerinde 10-kat daha fazlaydı (doğrulanmış bir SCD modeli), ama kalpte ve dalakta sadece 3- ila 4-kat daha büyük [128]. Ek olarak, SCA hastalarının global bir transkripsiyonel analizinde, HO-1 ve yan ürünleri, hem metabolizmasında, hücre döngüsü düzenlemesinde, antioksidan ve stres tepkilerinde, iltihaplanmada ve iltihaplanmada rol oynayan genlerle birlikte kandaki mononükleer hücrelerde yukarı doğru düzenlenmiştir. anjiyogenez [130], bu da dolaşımdaki mononükleer hücrelerin orak hücreli vasküler hasarın kompanzasyonuna katılabileceğini düşündürür. AKÖ hastaları, anti-inflamatuar özelliklere sahip yüksek seviyelerde HO-1 ifade eden dolaşımdaki monositlerin artan bir popülasyonunu sergiledi (kontrollerde yüzde 37'ye karşı yüzde 7) ve hemolizden zarar görmüş endotel hücrelerinin çıkarılmasında rol oynayabilir, böylece anahtarı doğruladı HO'yu ifade eden dolaşım hücrelerinin rolü-1 [131]. İlginç bir şekilde, CO'nun (H2O-1 tarafından heme bozunmasının yan ürünlerinden biri) hiperperfüzyon ve hiperfiltrasyonda yer aldığı öne sürülmüştür (her ikisi deböbrek[121,132,133]) ve böylece hemoglobin süpürme yoluyla NO tükenmesinin vazokonstriktif etkilerini [108] ve medullada vasa recta seyrekliğini [134] dengeleyebilir.
Mikropartiküller (MP'ler - SCA'da hem ile zenginleştirilmiştir) ayrıca endotelyal hasarı indükleyerek ve transgenik SAD farelerinde akut, vazo-tıkayıcı olayları kolaylaştırarak böbrek patolojisinde rol oynar [129]; ayrıca insan EC'de HO-1 ifadesini yukarı doğru düzenledikleri de gösterilmiştir [135]. Son olarak, son çalışmalar AKÖ'de görülen doku hasarında kompleman aşırı aktivasyonu için anahtar bir rol tanımlamıştır [115,136,137], ancak PHZ modeli ile ilgili olarak tartışıldığı gibi, HO-1 ifadesi kompleman aktivasyonundan bağımsız görünmektedir. Başka bir fare SCD modelinin, tedavi edilmemiş farelere kıyasla azalmış vasküler tıkanıklık ve yaralanma ile ilgili genlerin aşağı regülasyonunu gösterdiği bildirildi (SCD modelinde, bir C57Bl6 arka planında insan S ve S-Antilleri globinleri için transgenler ile değiştirilen -globin vardı ve tedavi edildi) SnPP ile kronik olarak, aynı zamanda uzun vadede HO-1 ifadesini indükleyen kısa süreli bir HO-1 inhibitörü [138]). Bu, başka bir protoporfirine karşı kullanılması önerilmiş olan SnPP'nin özgüllüğünün eksikliğini yansıtmaktadır [139,140]. Sonuç olarak, H2O-1'nun hem lokal hem de sistemik (dolaşan hücreler aracılığıyla) koruyucu etkisi olduğuna dair kanıtlar vardır.böbrekSCA ile ilişkili böbrek yaralanmalarında hemodinamik ve pro-oksidan stres seviyeleri.
Bu nedenle, HO-1, lokal böbrek hemodinamiğinin korunması ve endotelyal ve tübüler hücrelerin oksidatif strese karşı korunması ile ilgili olarak SCA'da yer almıştır.
Hemolitik Üremik Sendrom
Hemolitik üremik sendrom (HÜS) nadir görülen,böbrek- tamamlayıcı alternatif yolun (AP—"atipik" veya aHUS) düzensizliği ve/veya bir patojen tarafından salgılanan Shiga benzeri bir toksinin varlığı ("tipik" veya STEC-HUS) ile ilgili baskın, trombotik mikroanjiyopati (TMA) ) [141]. Endotelyal proinflamatuar aktivasyon tarafından teşvik edilen glomerüler mikrodamarlarda fibrin-trombosit pıhtılarının oluşumu, intrarenal mekanik hemolize yol açar. aHÜS'de genetik veya edinilmiş kompleman düzensizliği veya STEC-HUS'ta bir patojen tarafından Shiga benzeri toksinin ekspresyonu, yine de, penetrasyonu her iki durumda da eksik olduğundan ve ek bir faktör olarak heme ilgi gösterdiğinden, bu patolojilerin oluşumunu tam olarak açıklamaz. endotel hasarı artmıştır [60]. İmmünohistokimya ile tübüler HO-1 boyaması şurada rapor edilmiştir:böbrekhemoliz derecesi ile orantılı bir düzeyde iki aHÜS hastasından alınan biyopsiler; podositlerde pozitif boyanma saptanırken, glomerüler endotelyal HO-1 boyanması gözlenmedi [27]. Yakın zamana kadar tipik HÜS'de, bu patolojide heme ve HO-1 tutulumunu düşündüren hemolize rağmen, veriler azdı. Sadece bir makale, E. Coli tarafından salgılanan Shiga benzeri toksinin (Stx) böbrek epitel hücrelerinde HO-1 ekspresyonunu engelleyebileceğini öne sürdü [142]. Bununla birlikte, yakın tarihli bir makale, kontrollerle karşılaştırıldığında STEC-HUS hastalarında önemli ölçüde yükselmiş plazma heme düzeylerini bildirmiştir; bu, düşük plazma hemopeksin düzeyleriyle ters orantılıdır, ancak yüksek plazma HO düzeyleriyle önemli ölçüde ilişkilidir-1 [64]. Ayrıca, mikrovasküler glomerüler EC, STx'in varlığından bağımsız olarak hem yukarı regüle edilmiş HO-1 ekspresyonu ile inkübe etmiştir.
Glomerüler EC'nin HO'yu yukarı regüle etme kapasitesi-1 diğer EC tiplerinden daha zayıftır [27]; bununla birlikte, glomerüler EC'de HO-1'nun azaltılmış indüklenebilirliği, HÜS'deki spesifik duyarlılıklarını açıklayabilir.
Sıtma
Parazit Plasmodium ile enfeksiyon, hemoglobin ve serbest hem salınımı ile yoğun hemolizden sorumludur. Akutböbrekyaralanma, hastalık şiddetinin klinik bir özelliğidir ve sıtma da çöken glomerülopati ile ilişkilidir [143]. Hastaların plazmasında ve fare modellerinde kararsız heme konsantrasyonları artar; ilginç bir şekilde, ikincisinde kararsız hem seviyeleri idrarda plazmaya kıyasla daha güçlü bir şekilde arttı [144]. HO-1 ifadesinin, P. berghei ANKA'nın bir serebral sıtma faresi modelinde, CO üretimi yoluyla koruyucu olduğu gösterilmiştir, bu da hemoglobine bağlandığı için oksidasyonunu ve serbest hem oluşumunu engeller [145]. Sıtma, aynı modelde ve ayrıca bir Plasmodium chabaudi chabaudi fare modelinde [144,146] proksimal tübüler epitel hücrelerinde HO-1 yukarı regülasyonu ile ilişkilendirildi. İkinci modelde, HO-1-/- fareleri, hemoglobin dökümleri ile birlikte geniş proksimal tübüler nekroza sahipti ve HO-1 ifadesinin sağkalım için faydalı etkileri, spesifik proksimal tübüler konumuna bağlıydı (hepatik, endotelyal veya serebral ekspresyon) ve tübüler epitel hücrelerinde Nrf2-bağımlıydı [144].HO-1 yukarı regülasyonu bu nedenle sıtma bağlamında reno-koruyucu gibi görünmektedir.
Paroksismal Noktürn Hemoglobinüri
Paroxysmal nocturne hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal defect of phosphatidylinositol glycan anchor synthesis, responsible for enhanced RBC susceptibility to hemolysis [147]. PNH has been associated not only with AKI [148–152] but also with CKD (risk increased >6 kat) [153]. İlginç bir şekilde, Eculizumab tarafından kompleman inhibisyonu
KBH'nin tüm aşamalarında böbrek fonksiyonunu iyileştirir (6 ay içinde). Böyle bir iyileştirme için önerilen mekanizma, NO mevcudiyetinin restorasyonu ve ardından renal vasküler tonda değişikliklerdi. Kortekste ve dış medulla tübüler EC'de ve makrofajlarda (hemosiderin açısından zengin alanlarda belirgin) HO-1 ifadesinin arttığı rapor edilmiştir [154,155]; in vitro, renal tübüler epitel hücreleri PNH hastalarının idrarına maruz kaldığında HO-1'un artmış ekspresyonu gözlendi [155]. Bununla birlikte, bu gelişmiş HO-1 ifadesinin PNH hastalarındaki rolüböbreklerözellikle örneğin klinik verilerle bağlantılı olarak daha fazla çalışma gerektirir.böbrekfonksiyon ve kompleman inhibisyonunun etkileri.
4.1.2. Rabdomiyoliz
Rabdomiyoliz, özellikle travma ("ezilme sendromu"), kas hipoksisi, genetik kusurlar, ilaç veya ilaç kötüye kullanımı gibi çeşitli etiyolojilerin büyük bir iskelet kası yaralanmasıdır [102]. Bu yıkım, elektrolitler, miyoglobin ve diğer sarkoplazmik proteinler (kreatin kinaz, aldolaz, vb.) dahil olmak üzere kas liflerinin hücre içi içeriğinin dolaşıma aşırı salınmasından sorumludur. Miyoglobin ve oksijen taşıyıcısı heme, özellikle akut rabdomiyolizin en yaşamı tehdit eden komplikasyonunda rol oynar.böbrekyaralanma (RIAKI), yoğun bakım ünitelerinde önemli bir morbi-mortaliteden sorumludur [156]. Böbrek yaralanmalarının mekanizması klasik olarak renal vazokonstriksiyon [157], proksimal tübüler saldırganlık (oksidatif stres, lipid peroksidasyonu [158,159] ve makrofaj aktivasyonu [160,161] ile) ve miyoglobinin tübüler içinde çökelmesinin bir ilişkisi olarak tanımlanır. Son zamanlarda, tamamlayıcının RIAKI'de kısmen heme bağımlı bir şekilde katkıda bulunan bir rol oynadığı da bildirilmiştir [30,162].
HO-1 ekspresyonunun uyarılması, yaklaşık 30 yıl önce, bir sıçan gliserol ile indüklenen rabdomiyoliz modelinde keşfedildi [34]. Bu modelde, gliserol yüklemesinden önce tek bir hemoglobin infüzyonu, HO-1 ifadesini,böbrekbaşarısızlık ve ölüm oranı büyük ölçüde azaldı (yüzde 100'den yüzde 14'e). Aksine, HO-1'nun rekabetçi inhibisyonunun AKI'yi arttırdığı görülmektedir: aynı gliserol fare modelinde, HO-1 -/- farelerinde fulminan, geri dönüşü olmayan böbrek yetmezliği ve yüzde 100 ölüm oranı vardır [112]. Gliserol enjeksiyonundan sonra HO-1 ekspresyonu maksimum 48 saate yükseldi ve ardından azaldı, bunun üzerine koruyucu anti-inflamatuar etkilerde eşlik eden bir azalma gözlendi [163]. HO-1 ifadesiböbrekPlazmatik konsantrasyon ve intrarenal HO-1 proteini ve mRNA bu modelde maksimum seviyelere ulaştığından, diğer AKI modelleriyle (üreteral obstrüksiyon, sisplatin, iskemik/reperfüzyon hasarı gibi) karşılaştırıldığında gliserol tehdidine yanıt olarak özellikle belirgindir [ 164,165]. Gliserol enjeksiyonundan önce piruvat (bir hidrojen peroksit süpürücü) tarafından HO-1 ekspresyonunun yukarı regülasyonu, RIAKI'ye karşı böbrek korumasıyla ilişkilendirildi [166], ancak aynı zamanda monositi azaltırken renal glukoz konsantrasyonlarını ve IL-10 mRNA'larını arttırdı kemoatraktan protein 1(MCP-1) ve tümör nekroz faktörü (TNF-a) [167]. Bu, HO-1'un RIAKI'de bağışıklık düzenleyici bir rolü olduğunu düşündürür. Bununla birlikte, HO-1 için hücre koruyucu rolüböbrekRIAKI'ye karşı koruması için yetersizdir; örneğin, önemli ölçüde daha yüksek HO-1 ekspresyonuna rağmen, ağır zincirli ferritin içermeyen fareler, gliserol enjeksiyonundan sonra daha şiddetli bir fenotipe sahipti [168]. HO-1 böylece pasif, seyirci rolü oynayabilir, çünkü HO-1 ifadesinin ferritin ile eş zamanlı olarak yukarı regüle edildiği gösterilmiştir [34]. Öte yandan, HO-1, N-asetilsistein tedavisi (serbest radikal temizleyici) de yararlı etkiler gösterdiğinden, gliserol ile indüklenen RIAKI'de hücre koruması sağlamada yalnız değildir [169].
Ayrıca, ferritin, haptoglobin, hemopeksin, alfa 1 antitripsin ve IL-10 gibi diğer anti-inflamatuar ve sitoprotektif stres proteinlerinin indüksiyonu ile birlikte önleyici HO-1 indüksiyonunun sağlanması önerilmiştir. özellikle gliserol kaynaklı bir RIAKI modelinde koruyucu etkiler. Bu genellikle literatürde "ön koşullandırma tedavisi" olarak adlandırılır. Örneğin, nitratlanmış miyoglobin veya SnPP infüzyonu, HO-1 indüksiyonunda sinerjistik bir rol oynamış, böylece böbrek fonksiyonunu korumuştur [170]. Antikolinerjik ajan Penehyclidine hidroklorür (PHC) [171], aynı zamanda kurkumin (antioksidan, anti-apoptotik ve anti-inflamatuar özelliklere sahip bir polifenol) [172,173], her ikisinin de etkili olduğu gösterilmiştir.
böbrek dokusunda hücre apoptozunu azaltırken, Nrf2 aktivasyonunu ve HO-1 indüksiyonunu arttırırken, gliserol kaynaklı AKI üzerinde önleyici bir etki gösterir.
İlginç bir şekilde, TLR4-/- fareleri gliserol ile indüklenen RIAKI'ye karşı korunmadığından ve TLR4 inhibitörü TAK-242, TLR4 inhibitörü TAK-242'ı koruyamadığından, TLR4 hem reseptörü, gözlemlenen etkilerle ilişkilendirilmeyebilir.böbrekkan akışını korumasına rağmen işlev görür [174]. Ayrıca, tüp şeklindeki hücrelerde HO-1 ifadesi in vitro olarak TAK-242 tarafından inhibe edilmedi; bu, diğer hem reseptörlerinin HO-1 indüksiyonunda yer aldığını gösterir. Gelişmiş glikasyon son ürünleri (RAGE) için reseptör, heme [175] için bir reseptör olarak doğrulanmıştır ve tübüler hücrelerde ifade edilir [176]—RIAKI'deki rolünü araştırmak ilginç olacaktır. HO-1 ifadesinin, RIAKI'de tamamlayıcı sistem aktivasyonundan bağımsız olduğu rapor edilmiştir, çünkü HO-1, hem vahşi tipte hem de C3-/- farelerde gliserol enjekte edilmiş farelerde, azalmış olmasına rağmen eşit olarak yukarı regüle edilmiştir.böbrekC3-/- farelerdeki lezyonlar [30].
Son olarak, HO-1, esas olarak renal mikrosirkülasyonu iyileştirerek, oksidatif stresi azaltarak ve muhtemelen ayrıca RIAKI'de indüklenen bağışıklık tepkisini düzenleyerek koruyucu bir role sahiptir. Bununla birlikte, bu koruyucu rol, kendi başına tamamen korumak için yetersizdir.böbrekRIAKI lezyonlarından.
4.2. Masif Hücresiz Hem Salımı Olmayan Hastalıklar
Bu kategori, aşağıdakileri etkileyen çeşitli patolojileri kapsar:böbrekklasik olarak masif hem salınımı ile ilişkili olmayan ve bu derlemenin amacına uygun olarak, HO-1'nun rolünün araştırma ilgisini uyandırdığı çok sayıda patolojiyi sunacağız. Amacımız, HO-1 ifadesinin, ayrıntılı olmaktan ziyade böbrek hasarı dışında çok az ortak noktası olan hastalıkların fizyopatolojisi ile nasıl ilişkili olduğunu kapsamlı bir şekilde incelemektir. Aslında, HO-1 toksisite (gentamisin, sisplatin, kalsinörin inhibitörü, radyokontrast ürün, cıva klorür), septik, mekanik (tıkanma), hemodinamik (hipertansiyon, iskemi-reperfüzyon), metabolik (diyabet), genetik (PolikistikBöbrekHastalık (PKD)) ve renal spesifik (membranöz nefropatiler, anti-GBM) ve sistemik (Lupus nefropatisi) immünolojik patolojiler (Tablo 1). Ayrıca, bu hastalıklar podositleri, mezanjiyal, tübüler epitelyal, endotelyal ve interstisyel hücreleri çeşitli şekillerde etkiler, böylece HO-1'nun hem fizyoloji hem de hastalıktaki pleiotropik etkilerini doğrular. Son olarak, HO-1 böbrek hasarının akut fazında ve aynı zamanda böbrek hasarının kronik fazlarında yer almıştır. HO-1'un önemli miktarda literatürün konusu olan veya HO-1 ile ilgili klinik araştırma(lar)ın konusu olan patolojilerdeki rollerini deşifre etmeye odaklanmayı seçtik (preeklampsi hariç). ve verilerin kıt kaldığı PKD). HO-1'nun diğer patolojilerdeki koruyucu işlevleri, literatürden şu anda klinik denemelerin konusu olanlarla eşit derecede önemli olabilir, Tablo 1'de özetlenecek ve bunlarla ilgili gelecekteki terapötik beklentiler bir sonraki bölümde tartışılacaktır. bölüm.
özellikle kardiyovasküler cerrahi veya transplantasyon gibi (en azından kısmen) planlanmış müdahaleler için klinik uygulamayı geliştirmek.
4.2.2. sepsis
Sepsis ile ilişkili AKI (S-AKI), kritik hastalarda sık görülen bir komplikasyondur ve morbidite ve mortalite ile ilişkilidir [291]. Sepsis, onu diğer AKI fenotiplerinden ayıran, tam olarak anlaşılmamış, karmaşık ve benzersiz bir patofizyolojiye sahiptir. Daha önce S-AKI'nin azalmış renal perfüzyondan tübüler epitel hücre ölümüne (veya akut tübüler nekroza) kadar sadece doğal bir evrim olduğu düşünüldüyse, daha geniş modern yorum mikrovasküler disfonksiyon, inflamasyon ve metabolik yeniden programlamayı içerir [291,292]. Direnç ve tolerans, korumayı sağlayan iki farklı mekanizma olarak öne sürülmüştür.böbrekişlev görür ve sepsis sırasında yara iyileşmesini sürdürür [293]. Lipopolisakkaritin (LPS) yaklaşık 50 yıldır HO-1 ifadesini indüklediği bilinmektedir [294]. HO-1'un belirli özellikleri sağladığı ima edilmiştir.böbrekLPS'ye karşı direnç, çünkü HO-1-/- fareleri, LPS enjeksiyonundan sonra GFR ve renal kan akışında daha büyük bir azalma, renal sitokin ekspresyonunda artış ve NF-kB'nin artan aktivasyonu sergilemiştir [279]. Bir polimikrobiyal sepsis modelinde (çekal ligasyon ve delinme), HO-1-eksikliği olan fareler daha yüksek bir ölüm oranı gösterdi [280], ancak aynı zamanda Kan Üre Azotu (BUN) seviyelerini ve tübüler epitelyal nekrozu artırdı [105]. Yüksek dereceli enfeksiyondan sonra plazmatik, hücresiz heme seviyeleri yükselirken, hemopeksin tedavisi mortaliteyi azalttı ve düzeldiböbrekfonksiyon (özellikle geliştirilmiş BUN seviyeleri), bu nedenle gözlemlenen sonuçlardan sorumlu olan heme bağımlı bir mekanizma olduğunu düşündürmektedir [105]. Gelişmiş HO-1 ekspresyonu ve özellikle makrofajlarda CO oluşumu kapasitesinin patojen klirensi için gerekli olduğu ve AKI'ye karşı böbrek korumasına katkıda bulunduğu bildirildi [281].
Birlikte ele alındığında, endotoksinler tarafından ve muhtemelen sepsis sırasında yüksek heme seviyeleri tarafından arttırılan HO-1 ekspresyonu, patojenin neden olduğu tübüler epitelyal nekroza böbrek direncinde kritik öneme sahiptir ve aynı zamanda daha genel olarak patojenlerin bütün olarak temizlenmesi için önemlidir. vücut seviyesi.
4.2.3. Hipertansif Nefropati
Hipertansiyon, ilerleyici KBH'nin (coğrafi konuma bağlı olarak) birinci veya ikinci birincil nedenidir ve böbrek komplikasyonlarının en önemli ve sık nedenlerinden biridir. Hipertansiyon sırasında, Anjiyotensin II'nin (Ang II) rolü, hemodinamik rolünün yanı sıra merkezidir ve podosit kaybı [295], mezangial hücreler tarafından matriks üretiminin artması [296] ve glomerüloskleroz ile hayvan modellerinde ilişkilendirilmiştir. tübülde [297] ve interstisyel fibrozda [298] taşıyıcı ekspresyonundaki değişikliklerin yanı sıra oksidatif stres ve inflamasyon [299] ile birliktedir.
Hayvanlarda, HO-1-/- farelerinin, kontrollerle aynı kan basıncına sahip olduğu bildirildi, bu da HO-1'un fizyolojik koşullar altında kan basıncının korunmasında yer almadığını düşündürdü [261]; yine de tek taraflıböbrekHO-1-/- hayvanlarda klempleme, kortikomedüller kavşakta yaygın iskemik hasar ile heterozigot veya HO-1 plus / plus farelere kıyasla daha şiddetli hipertansiyon ve kardiyak hipertrofiye neden oldu [261]. Anjiyotensin II (Ang II) infüzyonu, HO-1 mRNA seviyelerini ve Ang II ile indüklenen hipertansif sıçan aortlarındaki adventisyal ve endotelyal hücrelerde ekspresyonunu arttırdı, ancak losartan veya hidralazin tedavileri, hem Ang II'nin hipertansiyon indüksiyonunu hem de HO-1 ifadesi [262]. HO'nun aşırı ekspresyonunun-1 ve ardından artan CO üretiminin, Ang II'nin kan basıncı üzerindeki etkilerini azalttığı gösterilmiştir [263]. HO-1 -/- farelerinde ayrıca Ang II infüzyonundan sonra HO artı / artı ile karşılaştırıldığında kan basıncı artmıştır ve bu, in vivo endotelyal inflamasyon ve proinflamatuar monositlerin ve nötrofillerin aortik infiltrasyonu ile ilişkilendirilmiştir [264]. Ang II'nin HO-1 üzerindeki etkisine Anjiyotensin Reseptörü 1 (AT1) [265] tarafından aracılık edildiği öne sürülmüştür.
Renal HO-1 ekspresyonunu artıran hem uygulaması, hem arginin uygulamasıyla [266] hem de kendi başına [267] birlikte uygulandığında spontan hipertansif sıçanlarda kan basıncını düşürdü. Hem'nin kan basıncı üzerindeki etkileri, HO-1 inhibitörü ZnPP [267] uygulanmasıyla dengelenmiştir.
HO-1'nun medüller ifadesi yinelemeli olarak araştırılmıştır: gerçekten de, HO-1 inhibitörü çinko deuteroporfirin 2,4-bis glikolün (ZnDPBG - bir intramedüller diyaliz probu ile) medüller interstisyel infüzyonu azalmıştır medüller kan akımı ve HO'nun -1 idamesinde önemli bir rolü olduğunu öne sürdü [25]. Öte yandan, güçlü bir HO-1 indüktörü olan CoPP'nin medüller infüzyonu, uni-nefrektomize fareleri Ang II'ye bağlı hipertansiyondan korumuştur [268]. TALH'de HO-1-spesifik aşırı ekspresyonunun birkaç modeli geliştirildi ve TALH hücrelerinin Ang II'den (özellikle azalmış prostaglandin E2 (PGE2) seviyeleri ve Ang II- korunmasıyla ilgili olarak HO-1 için özel bir rol gösterdiler. indüklenmiş DNA hasarı) [269] ve kan basıncını düşürmede, aynı zamanda medüller Na-K-Cl ortak taşıyıcı 2 (NKCC2) taşıyıcı ekspresyonunu ve furosemid duyarlılığını azaltmada [270], böylece daha önce önerildiği gibi natriürezi modüle etmede [271].
Sonuç olarak, HO-1 fizyolojik koşullarda arteriyel kan basıncını korumak için gerekli değilse, yine de patolojik koşullar altında, özellikle Ang II'deki artışlar altında kan basıncını düşürmede kritik bir role sahiptir. Ayrıca, HO-1'nun medullar ve özellikle TALH ekspresyonu, kronik vasküler nefropatilerde rol oynayan, azalmış kan akışı ve natriürez gibi birçok faktörü etkiliyor gibi görünmektedir, bu nedenle onu gelecekteki terapötikler için bir hedef olarak oldukça uygun hale getirir.
4.2.4. Diyabetik Nefropati
Diyabetin majör bir mikroanjiyopatik komplikasyonu olan diyabetik nefropati (DN), kronik hipergliseminin ve sonuçta ortaya çıkan ileri glikasyonlu ürünlerin [300], podosit kaybının [301], artmış oksidatif stresin [302] ve bozulmuş oksidatif stresin [302] bir sonucu olarak tanımlanır. mikrosirkülasyon [303], özellikle doğuştan gelen bağışıklık [304] tarafından düzenlenerek fibrozise, matris birikimine ve ilerleyici böbrek hasarına [305] yol açar.
Böbrek hastalıklarının çoğunda zayıf olan glomerüler HO-1 ekspresyonunun, streptozotosin (STZ) ile indüklenen diabetes mellitus [72,187,188] gibi farklı diyabet hayvan modellerinde ve bir genetik modelde beklenmedik bir şekilde arttığı bildirilmiştir. diyabetik dB/db farelerin [189]. HO-1'daki kısmi genetik eksiklik bile fareleri diyabetik glomerüler mikrovasküler lezyonların gelişimine duyarlı hale getirmek için yeterlidir [190]. In vitro, yüksek glikoz konsantrasyonları podositlerde HO-1 ekspresyonunu ve ayrıca apoptozunu arttırdı. HO-1 inhibisyonu (ZnPP veya HO-1 siRNA tarafından) hem in vitro hem de in vivo olarak apoptotik podositlerin sayısını artırır, bu da yine HO-1 için koruyucu bir rol önerir [72]. CoPP tarafından HO-1 indüksiyonunun apoptoz ve glomerüler hasar üzerindeki etkileri, azalmış NF-kB ile indüklenen inflamasyon ve oksidatif stres sergileyen STZ ile tedavi edilen, spontan hipertansif sıçanların (SHR) bir modelinde doğrulandı [191].
HO-1'un DN'deki koruyucu rolü, Nrf2'nin [192] etkisi yoluyla sadece podositleri değil aynı zamanda mezangial hücreleri de etkiler. Nrf2'yi aşırı eksprese eden ve yüksek glikoza maruz kalan fare mezangial hücreleri, HO -1 ekspresyonunun artmasının yanı sıra azalmış ROS üretimi ve hücre proliferasyonu gösterdi. Bu gözlemler, tersinin rapor edildiği Nrf2-nakavt farelerle yapılan deneylerle doğrulandı.
Gelişmiş HO-1 ekspresyonu, CoPP alan STZ ile tedavi edilen sıçanlarda gösterildiği gibi, hücre dışı süperoksit dismutazın (SOD) ve endotelyal Nitrik-oksit Sentazın (NOS) yukarı regülasyonu yoluyla endotel gevşemesine ve azalmasına yol açarak renal hemodinamikte de rol oynar. ROS üretimi [193]. Ayrıca, SnMP tarafından HO-1 inhibisyonu renal vasküler direnci arttırdı ve GFR'yi ve renal kan akışını değiştirdi ve bu etki, bir SOD mimetiği veya CO salan bir molekülün birlikte uygulanmasıyla tersine çevrildi [194].
Son olarak, HO-1 aynı zamanda insülin duyarlılığında da bir rol oynar: arttırılması, yağ dokusu hacmini azaltabilir ve obezitenin neden olduğu insülin direncinin diyabetik bir sıçan modelinde yağ dokusunun yeniden şekillenmesine neden olabilir [195]. Zayıf glisemik kontrolü olan tip 2 diyabet hastalarında, HO-1 promotöründeki T(-413)A SNP, albüminüri gelişimi ile anlamlı şekilde ilişkiliydi [196], ancak bu sonuçları doğrulamak için daha büyük çalışmalara ihtiyaç var.
HO-1 indükleyicileri arasında, hemin, STZ ile birlikte uygulamada yakından incelendi ve özellikle tübüllerde, ilginç bir şekilde böbrek fonksiyonunun iyileşmesi, indüklenebilir NOS'un azalması ile ilişkili olan, büyük ölçüde artan HO-1 ekspresyonu ile ilişkilendirildi. (iNOS), kan şekeri seviyeleri, mikro-albüminüri, glomerüloskleroz ve 60 günde fibrozis [197]. Bu gözlemler ayrıca HO-1 ile ilgili olarak glomerüller ve tübüller arasında karışma olduğunu düşündürür. Heminin, proinflamatuar makrofaj-M1 fenotipini inhibe eden ve böbrek lezyonlarından sorumlu hücre dışı matrisi/profibrotik faktörleri baskılayan bir çalışmanın ardından, bir anti-inflamatuar makrofaj-M2 fenotipi ve IL-10'nin seçici olarak güçlendirilmesi yoluyla etki ettiği öne sürülmüştür ve STZ ND sıçanlarında interstisyel makrofaj infiltrasyonu [198]. Hemin, aortun endotelyum aracılı gevşemesine benzer şekilde, hemin ve bilirubinin arttığı bildirilen diyabetin db/db genetik fare modelinde önerildiği gibi, bilirubin sentezi yoluyla endotel üzerinde koruyucu işlevler de uygulayabilir [189]. Diğer bazı HO-1 indükleyicilerinin, yani sinapik asit [199], artemisinin [200] ve puerarin [201]'in azaldığı bildirildiböbrekSTZ ile tedavi edilen kemirgenlerdeki yaralanmalar, yeni terapötik yaklaşımlar olasılığı sunar.
Yukarıda bahsedildiği gibi, diyabetik nefropatiye karşı korumada rol oynayan tek HO-1 HO değildir ve HO-2 eksikliğinin STZ kaynaklı böbrek fonksiyon bozukluğunu ve hasarını arttırdığı gösterilmiştir, HO{{3} } yukarı düzenleme, DN'nin bu olumsuz etkilerini önledi [306].
Sonuç olarak, HO-1, podositlerin apoptozunu ve mezanjiyal proliferasyonu sınırlayarak, renal hemodinamiyi modüle ederek ve insülin duyarlılığını destekleyerek DN'de çok yönlü ve beklenmedik bir rol oynar, ancak heme bağımlı bir şekilde glomerülo-tübüler karışmayı da etkileyebilir. .
4.2.5. Kronik böbrek hastalığı
HO-1 belirli nefropatilerde pleiotropik rollere sahip olsa da, bunlar bilinenlerin toplamına eşit değildir.böbrekpatolojiler. Gerçekten de, bu bölümde daha önce açıklanan patolojilerin her biri ve burada bahsedilmeyen diğer birçok patoloji, böbrek dokusunun ilerleyici ve kalıcı ölümüne ve fonksiyonel nefronların kronik fibroz özelliği olan interstisyel fibrozis ile yer değiştirmesine yol açabilir.böbrekhastalığı (KBH). Tek taraflı üreteral obstrüksiyon (UUO), hızlı, ilerleyici interstisyel fibrozis üzerinde çalışmak için altın standart kemirgen modelidir [272]. Erken HO-1 ekspresyonu, periglomerüler ve peritübüler interstisyumda gözlenmiştir [273]. İlginç bir şekilde, UUO'dan 48 saat önce hemin tarafından HO-1 ekspresyonunun önleyici olarak arttırılması, inflamatuar ve profibrotik genleri aşağı regüle ederek ve proapoptotik yolları (kaspaz-3 aktivasyonu), proteinüriyi ve proteinüriyi azaltarak sıçanlarda fibrozu azalttı. böbrek fonksiyon bozukluğu [274,275]; ZnPP (bir HO-1 inhibitörü) bu koruyucu etkileri önledi. Bu koruyucu rolü doğrulayarak, UUO'lu HO-1 -/- fareleri artmış fibroz, tübüler TGF-β1 ekspresyonu ve inflamasyon sergilemiştir ve artmış makrofaj infiltrasyonunun [276] yanı sıra artmış ekspresyon ile epitelyalden mezenkimal geçişe gelişmiştir. M2 belirteçleri ve ağır zincir ferritin H [277]. Transgenik farelerde HO-1 aşırı ekspresyonunun renal interstisyel fibrozu önemli ölçüde azalttığı, peritübüler kılcal damarların kaybını engellediği, miyofibroblastların aktivasyonunu ve proliferasyonunu baskıladığı, makrofajların tübül-interstisyel infiltrasyonunu sınırladığı ve UUO'da inflamatuar sitokinlerin salgılanmasını düzenlediği rapor edilmiştir. fareler [278]. Birlikte ele alındığında, bu çalışmalar HO-1 için hızlandırılmış, tıkanıklıkla indüklenen fibrozda, makrofaj infiltrasyonunu sınırlarken, onlara düzenleyici bir fenotip verirken, mikro dolaşımın sürdürülmesini teşvik ederek ve pro-fibrotik süreçleri inhibe ederek pleiotropik bir role işaret eder. Bu nedenle, hızlandırılmış fibrozu tedavi etmek için HO-1-hedefli terapötiklere artan ilginin olması şaşırtıcı değildir.
KBH sırasında önemli olan temel bakım faktörleri arasında, kalan nefronların sonunda ortadan kaldıramadığı metabolik atıklar ve toksinler bulunur. Bunların arasında, bir üremik toksin olan indoksil sülfatın, NF-kB'nin aktivasyonu yoluyla Nrf2'nin renal ekspresyonunu aşağı regüle ettiği, böylece HO-1 ve NQO1'i aşağı regüle ettiği ve ROS üretimini arttırdığı gösterilmiştir [307]. Gerçekten de, etkili olmayan HO-1 upregülasyonu, bir fare modelinde progresif iskemik inflamasyon sonrası [308] tarif edilirken, azalmış bir Nrf2 ekspresyonu (HO-1 transkripsiyon faktörü) başka bir fare modelinde de rapor edilmiştir. Nrf2 baskılayıcı Keap1'in yukarı regülasyonunu takiben CKD [309,310]. HO-1'un bu verimsiz yukarı regülasyonu, sağlıklı gönüllülere karşı KBH hastalarında düşük konsantrasyonlarda SNPP uygulanmasından sonra plazmatik HO-1 yukarı regülasyonunu önemli ölçüde baskılayan hastalarda da rapor edilmiştir [311].
İlginç bir şekilde, koroner arter hastalığı olan hastalar arasında, HMOX1 gen promotöründe daha fazla sayıda GT dinükleotid tekrarı, ekspresyonunu azaltarak, artmış CKD riski ile ilişkilendirilmiştir [312]. Bu nedenle, HO-1 gibi anti-inflamatuar enzimlerin upregüle edilememesi, oksidatif stres ve inflamasyonu tetikleyebilir, bu da kendi kendine devam eden, yaralanmayı teşvik eden duruma katkıda bulunabilir [308]. CKD'de bozulmuş oksijen kaynağına rağmen, HIF aşağı regüle edilmiştir ve HO-1 aşağı regülasyonu ile ilgili olduğu rapor edilmiştir: VEGF ve anjiyogenez ile birlikte CKD restore edilmiş HO-1 ekspresyonunun bir fare modelinde HIF indüksiyonu [313]. Son olarak, proksimal tübüldeki HO-1, MCP-1 [314] gibi albümin ile uyarılan sitokin üretimini azaltabilir. Bu nedenle, HO-1 ifadesinin Nrf2 veya HIF tarafından baskılanması, anjiyogenez ve proteinüriyi olumsuz etkileyerek CKD ilerlemesine katılıyor gibi görünmektedir.
Sonuç olarak, KBH sırasında HO-1 upregülasyonundaki eksiklikler, özellikle anjiyogenezi azaltarak ve özellikle makrofaj fenotipine göre proinflamatuar bir durum oluşturup koruyarak fibrozisi destekleyebilir.
5. HO-1 Ekseni Modülasyonu: Geçmiş, Şimdiki ve Gelecek Stratejiler
HO-1'nun sağlık üzerindeki etkisinin kanıtı veböbrekhastalıklar birikiyor ve birçok araştırmacıyı terapötik bir hedef olarak araştırmak için motive etti. Bu, bazı tedavi önerilerine yol açsa da, HO sistemine odaklanan hiçbir ilaç henüz klinik uygulamaya çevrilmemiştir. Çalışılan hastalık süreçlerinin karmaşıklığı ve bazen hayvan modellerinden elde edilen çelişkili sonuçlar, klinik uygulamada zorluklara katkıda bulunur. Bu bölümde, HO-1'nun umut verici bir terapötik yol olabileceği bazı sorunları tartışmadan önce, yakın zamanda ve devam eden insan klinik deneylerini kısaca açıklayacağız.
5.1. İnsanlarda Geçmiş ve Güncel Klinik Araştırmalar
Düzenleme sistemlerini aşan akut maruziyet bağlamında, serbest heme zararlıdır. Bununla birlikte, heme aynı zamanda HO-1'nun ana indükleyicilerinden biridir. Bu nedenle, düşük dozlarda heme'nin (veya başka bir HO-1 indükleyicisinin) kontrollü uygulanmasıyla HO-1 upregülasyonu, antioksidan ve sitoprotektif metabolitlerin üretimi yoluyla olumlu bir biyolojik tepki ile sonuçlanabilir. Bir HO-1 indükleyicisi olarak heme uygulaması, terapötik bir yaklaşım olarak kabul edilmiştir ve yukarıda açıklandığı gibi, farklı hayvan modellerinde düşük dozlarda heme ile ön tedavi olarak kabul edilmiştir.böbrekhastalık inflamasyonda, oksidatif streste ve doku hasarında azalma ile ilişkilendirilmiştir [315-317]. İnsanlarda hem heme hem de heme arginat (porfiri için terapötik bir ajan) sağlıklı gönüllülerde HO-1 ekspresyonunu indüklerken [318,319] heme arginat sağlıklı bireylerde deneysel iskemi-reperfüzyon lezyonlarını iyileştirdi [320]. Bu veriler, heme kullanarak HO-1 indüksiyonunun terapötik uygulaması için umutları artırdı. Bununla birlikte, hemin (hemin oksitlenmiş formu) tedavisinin yan etkileri yoktur: sağlıklı gönüllülerde heminin intravenöz uygulamasından sonra, vakaların yüzde 45'inde (4/9 hasta) tromboflebit meydana geldi [321]. Hemin infüzyonu ile tedavi edilen aralıklı akut porfirili hastalarda trombotik komplikasyonlar da tanımlanmıştır. Etkililik üzerine az sayıda çalışma mevcuttur ve sonuçları kesin değildir. Metabolik sendromlu hastalarda yapılan bir çalışmada, heme arginat endotel fonksiyonunu veya insülin duyarlılığını iyileştirmedi, ancak nitrogliserine verilen vazodilatör yanıtı önemli ölçüde azalttı [322]. Bu olumsuz sonuçlar, muhtemelen kısa tedavi süresi ve sınırlı HO-1 indüksiyonu ve ayrıca önemli ölçüde yükselmiş plazma heme düzeylerinin etkileşimi nedeniyle klinik öncesi verilerle tam bir tezat oluşturmaktadır [322]. Gelecekteki çalışmalar, yalnızca etkili bir dozu ve zamanlamasını doğru bir şekilde belirlemeye değil, aynı zamanda plazma heme düzeylerinin normalleşmesinin gerçekleştirildiği belirli koşulları tam olarak tanımlamaya da odaklanmalıdır. Statinler [323,324] ve 5-aminosalisilik asit [325] gibi diğer moleküller, HO-1'un pozitif düzenlenmesine yol açar. Atorvastatinin endotel fonksiyonu ve HO-1 aktivitesi dahil inflamatuar ve oksidatif stres belirteçleri üzerindeki etkisini değerlendirmek için bir AKÖ popülasyonunda klinik bir çalışma şu anda devam etmektedir (Tablo 2).
İnsanlarda HO-1'u hedef alan klinik araştırmaların azlığı dikkat çekicidir ve Tablo 2, ClinicalTrials.gov web sitesinde şu anda atıfta bulunulan denemeleri detaylandırmaktadır. "heme-oxygenase-1" AND " anahtar kelimelerini kullanan bir aramaböbrek" tamamlanma tarihlerinin geçmesine rağmen üçünün statüsü iki yıldan fazla bir süredir güncellenmemiş ve bu nedenle Tablo 2'ye dahil edilmemiş sadece 15 klinik araştırma belirledi.
5.2. Terapötik Zorluklar
HO-1 indüksiyonuna yönelik araştırma ilgisinin ölçeği - hem in vitro hem de in vivo - ve nispeten az sayıda devam eden klinik çalışma arasındaki bariz dengesizlik dikkat çekicidir. Gerçekten de, HO-1 indüksiyonunun sonuçlarıyla ilgili olarak birçok gri alan kalır ve bu da in vivo deneylerden klinik deneylere geçişi engeller. Dokularda ve hücrelerde HO-1 indüksiyonunun uzun vadeli etkileri tam olarak anlaşılmamıştır ve örneğin tümörijenez, kanser tedavilerinin etkinliği veya daha yaygın olarak enfeksiyona duyarlılık ile ilgili olarak zararlı etkileri olabilir.
Gerçekten de, açıklanan tüm koruyucu etkilerin aksine,böbrekpatolojiler, HO-1 hayatta kalma yanlısı özellikler kanserin ilerlemesini destekler [326]. Gerçekten de, artmış HO-1 ekspresyonu, tümör büyümesi, saldırganlık, metastatik ve anjiyojenik potansiyel, tedaviye direnç, tümör kaçışı ve kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir [327]. Ayrıca, HO-1 inhibisyonu bir dizi kanser modelinde faydalar göstermiştir [328]. HO-1'nun kanserdeki rolü muhtemelen ikili (hem koruyucu hem de zararlı) olsa bile, kronik HO-1 indüksiyonu, tümörlerin konakçı bağışıklık sisteminden kaçmasına yardımcı olarak tümörün ilerlemesinde rol oynayabilir. uygun bir şekilde incelenmesi için kalır.
HO-1 indüksiyonu, gelecekteki potansiyel çalışmalarda izlenmesi gereken kanser tedavilerinin etkinliğini de etkileyebilir. Örneğin, HO-1 indüksiyonu, halen sıklıkla akut enfeksiyonlara yol açan sisplatin toksisitesini [8,23,94,202–204] önlemek için kapsamlı bir şekilde incelenmiştir.böbrekglomerüler, vasküler ve tübüler hasar yoluyla yaralanma [329]. Fare veya sıçan modellerinin böbreklerinde sisplatin kaynaklı apoptozu ve iltihabı önlemek için HO-1 ekspresyonunu artıran farklı moleküller incelenmiştir: microRNA-140-5p [206], JQ1 [207], Ferrero L [ 208], çinko oksit nanoparçacıkları [209], insan büyüme faktörü [210], bardoksolon metil [205] ve kapsaisin (acı biberin aktif bir bileşeni) [211] hepsi bu bağlamda incelenmiştir. Ne yazık ki, bu makalelerden sadece birkaçı, bu moleküllerin, kanser hastalarında iyatrojenik böbrek hasarını dengelemede kullanımlarının önündeki en büyük engel olan sisplatinin tümör hücreleri üzerindeki proapoptotik, antitümöral etkisi üzerindeki etkisini bildirmiştir [207].
Son olarak, HO-1'nun dolaşımdaki ve yerleşik monositler ve makrofajlardaki immün düzenleyici etkileri enfeksiyona duyarlılığı etkileyebilir. Aslında, burada açıklanan tüm patolojiler, heme aracılı olsun ya da olmasın, artan enfeksiyon insidansı ile ilişkilidir: transplantasyon veya otoimmün hastalıklarda, bu kısmen immünosupresyonun bir sonucudur; PNH (Eculizumab [330] ile tedavi öncesi dahil), AKÖ vb. gibi kronik, hem ile ilişkili patolojilerde, tekrarlayan enfeksiyonlar hastalığın ayırt edici özelliğidir. HO-1'nun enfeksiyon sırasında doku hasarını önlemek için gerekli olduğu düşünülmektedir; bununla birlikte, bu rol ikilidir - özellikle hücre içi patojenler için tarif edildiği gibi patojen tipine göre [331] - ve tolerojenik özellikleri patojen klirensini azaltabilir [332]. Özellikle uzun süreli HO-1 indüksiyonu sırasında HO-1'nın immüno-düzenleyici işlevlerinin ne ölçüde immünosupresif (belki de sadece orta derecede) olabileceğini araştırmak, bu tür ilaçların güvenliğini garanti altına almak için gelecekteki çalışmalarda değerlendirilmelidir. uygulamalar.
Bu nedenle, in vitro ve in vivo veriler birkaç çalışmada umut verici sonuçlar gösterirkenböbrekHO-1'un nasıl hedef alınabileceğine dair anlayışımızı geliştirmek ve HO{{ ile ilgili klinik araştırmaların spektrumunu genişletmek için uzun süreli HO-1 indüksiyonunun potansiyel seyirci etkileri hakkında daha fazla veriye ihtiyaç vardır. 3}} diğer patolojilere indüksiyon. Son on yılda, hem yıkım ürünlerinin yönetimi gibi diğer stratejilere yönelik araştırma ilgisi, araştırmacıların heme ve HO-1 etkilerinin ikiliğini atlama ihtiyacını yansıtmaktadır. CO salan moleküllerin uygulanması yoluyla artan CO seviyeleri, özellikle AKI'de ve transplantasyon başarısını iyileştirmede umut verici sonuçlar göstermiştir [333-335].
6. Sonuçlar
HO-1, korumada temel işlevlere sahiptir.böbrekyaralanmaya karşı, sadece hem aracılı patolojilerde değil, aynı zamanda glomerülleri, damarları ve tübülleri akut veya kronik şekilde farklı şekilde etkileyen çok çeşitli hastalıklarda. İndüksiyonunun başlıca faydaları beklenirken, in vitro ve in vivo HO-1 literatürünün zenginliği, bugüne kadar sürmekte olan az sayıda klinik çalışma ile çelişmektedir. Bu, HO-1 indüksiyonunun yan etkileri ile ilgili verilere ihtiyaç olduğunu, aynı zamanda farklı yapılarda/hücre tiplerinde spesifik HO-1 indüksiyonu için terapötik araçlar geliştirmeyi amaçlayan daha detaylı çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.
Yazar Katkıları:AG, LTR ve MF, bu incelemenin planlanmasında ve yazılmasında yer aldı. Tüm yazarlar, makalenin yayınlanan versiyonunu okudu ve kabul etti.
Finansman:Bu çalışma, Frankofon Nefroloji, Diyaliz ve Transplantasyon Derneği—ASTELLAS 2020'den MF'ye ve Fondation pour la Recherche Médicale'den AG'ye bağışlarla desteklenmiştir.
Teşekkür:Yazarlar, İngilizce redaksiyon için Mike Howsam'a minnettardır. Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.
Referanslar
1. Jager, KJ; Kovesdy, C.; Langham, R.; Rosenberg, M.; Jha, V.; Zoccali, C. Savunuculuk ve İletişim İçin Tek Bir Numara— Dünya Çapında 850 Milyondan Fazla BireyBöbrekHastalıklar. Böbrek İnt. 2019, 96, 1048-1050.
2. Ustabaşı, KJ; Marquez, N.; Dolgert, A.; Fukutaki, K.; Fullman, N.; McGaughey, M.; Pletcher, MA; Smith, AE; Tang, K.; Yuan, C.-W.; et al. 250 Ölüm Nedeni için Beklenen Yaşam Süresi, Kaybedilen Yaşam Yılları ve Tüm Nedenlere ve Nedene Özgü Ölümlerin Tahmini: 195 Ülke ve Bölge için 2016–40 için Referans ve Alternatif Senaryolar. Lancet 2018, 392, 2052–2090.
3. Luyckx, VA; Al-Aly, Z.; Bello, AK; Bellorin-Yazı Tipi, E.; Carlini, RG; Fabian, J.; Garcia-Garcia, G.; İyengar, A.; Sekkarie, M.; van Biesen, W.; et al. İlgili Sürdürülebilir Kalkınma HedefleriBöbrekSağlık: İlerleme Üzerine Bir Güncelleme. Nat. Nefrol. 2020.
4. Cassis, P.; Zoja, C.; Perico, L.; Remuzzi, G. Glomerüler Hastalıklar için Ortaya Çıkan Terapötik Hedeflere Klinik Öncesi Bir Bakış. Uzman Görüşü. orada. Hedefler 2019, 23, 593–606.
5. Ruiz-Ortega, M.; Rayego-Mateos, S.; Lamas, S.; Ortiz, A.; Rodrigues-Diez, RR Kronik Hastalığın İlerlemesini HedefliyorBöbrekHastalık. Nat. Nefrol. 2020, 16, 269–288.
6. Tenhunen, R.; Merver, HS; Schmid, R. Enzimin Mikrozomal Heme Oksijenaz Karakterizasyonu. J. Biol. Kimya 1969, 244, 6388-6394.
7. Maines, MD; Gibbs, PEM 30 Heme Oksijenazın Bazı Yılları: "Moleküler Yıkım Topu"ndan Hücresel Olayların "Büyüleyici" Tetikleyicisine. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Tebliğ 2005, 338, 568-577.
8. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Akutta Terapötik Hedef olarak A. Heme Oksijenaz 1Böbrekİncinme. Ben. J.BöbrekDis. 2017, 69, 531–545.
9. Kol, JM; Boddu, R.; George, JF; Agarwal, A. Heme Oksijenaz-1 içindeBöbrekSağlık ve Hastalık. Antioksit. Redoks Sinyali. 2016, 25, 165-183.
10. Drummond, GS; Baum, J.; Greenberg, M.; Lewis, D.; Abraham, NG HO-1 Aşırı İfade ve Az İfade: Klinik Etkiler. Kemer Biyokimya. Biyofiz. 2019, 673, 108073.
11. Kişimoto, Y.; Kondo, K.; Momiyama, Y. Aterosklerotik Hastalıklarda Heme Oksijenazın Koruyucu Rolü-1. Int. J. Mol. bilim 2019, 20, 628.
12. Layton, AT Renal Hipokside Son Gelişmeler: Bench Deneylerinden ve Bilgisayar Simülasyonlarından İçgörüler. Ben. J. Physiol. Ren. Fizol. 2016, 311, F162–F165.
13. Ware, LB; Johnson, ACM; Zager, RA Akut Yanıtta Renal Kortikal Albümin Gen İndüksiyonu ve İdrar Albümin AtılımıBöbrekİncinme. Ben. J. Physiol. Ren. Fizol. 2011, 300, F628–F638.
14. Zager, RA; Vijayan, A.; Johnson, ACM Proksimal Tübül Haptoglobin Gen Aktivasyonu, Akut Hastalığın İntegral Bir BileşenidirBöbrekYaralanma "Stres Tepkisi.". Ben. J. Physiol. Ren. Fizol. 2012, 303, F139–F148.
15. Gazzin, S.; Vitek, L.; Watchko, J.; Shapiro, SM; Tiribelli, C. Sağlık ve Hastalıkta Bilirubinin Biyolojisine Yeni Bir Bakış. Trendler Mol. Med. 2016, 22, 758–768.
16. Nath, KA; Garoviç, VD; Grande, JP; Hırvat, AJ; Ackerman, AW; Farrugia, G.; Katusic, ZS; Belcher, JD; Vercellotti, GM Heme Oksijenaz-2 İskemik Akut'a Karşı KorurBöbrekYaralanma: Yaş ve Cinsiyetin Etkisi. Ben. J. Physiol. Ren. Fizol. 2019, 317, F695–F704.
17. Kawashima, A.; Oda, Y.; Yachi, A.; Koizumi, S.; Nakanishi, I. Heme Oksijenaz-1 Eksikliği: İlk Otopsi Vakası. Hımm. Patol. 2002, 33, 125-130.
18. Radhakrishnan, N.; Yadav, SP; Sachdeva, A.; Pruthi, PK; Sawhney, S.; Piplani, T.; Vada, T.; Yachie, A. Hemoliz, Nefrit ve Aspleni ile Ortaya Çıkan İnsan Heme Oksijenaz-1 Eksikliği. J. Pediatr. Hematol. Onkol. 2011, 33, 74-78. [Çapraz Referans]
19. Olanak, KD; Tonegawa, S. Heme Oksijenaz 1-Eksik Hücrelerde Azaltılmış Stres Savunması. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 1997, 94, 10925–10930.
20. Atsav, V.; Detsika, MG; Poulaki, E.; Gakiopoulou, H.; Lianos, Sıçandaki Yeni Bir HO-1 Tükenme Modelinin EA Fenotipik Karakterizasyonu. Transgenik Araş. 2017, 26, 51-64.
