BÖLÜM Ⅱ: Kemoterapiye Bağlı Kalp Yetmezliğine Böbrek Tepkisi

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

BÖLÜM Ⅱ: Kemoterapiye Bağlı Kalp Yetmezliğine Böbrek Tepkisi: Normotansif ve Ren-2 Transgenik Hipertansif Sıçanlarda mRNA Analizi

Šárka Jíchová, Olga Gawry´s & et al.

Soyut:Bu çalışmanın amacı gerçekleştirmektiböbrekNormotansif, Hannover Sprague-Dawley (HanSD) sıçanları ve hipertansif, Ren-2 renin transgenik sıçanlarda (TGR) doksorubisin ile indüklenen kalp yetmezliğinden (HF) sonra haberci ribonükleik asit (mRNA) analizi, spesifik olarak HF ile ilişkili kardiyorenal sendromun patofizyolojisinde rol oynar. Her iki suşta da renin ve anjiyotensin dönüştürücü enzim mRNA ekspresyonlarının, renin-anjiyotensin sisteminin vazokonstriktör ekseninin aktive olduğunu gösteren yukarı doğru düzenlendiğini bulduk. Ön proendotelin-1, endotelin dönüştürücü enzim tip 1 ve endotelin tip A reseptör mRNA ekspresyonlarının HanSD sıçanlarında yukarı regüle edildiğini, ancak TGR'de olmadığını bulduk, bu da HanSD sıçanlarında endotelin sisteminin aktivasyonunu düşündürür, ancak değil TGR'de. Sitokrom P-450 alt ailesi 2C23'ün mRNA ekspresyonunun HanSD sıçanlarında değil TGR'de aşağı regüle edildiğini bulduk, bu da TGR'de intrarenal sitokrom P450-bağımlı araşidonik asit metabolizması yolundaki eksikliği düşündürür. Bu sonuçlar, potansiyel olarak yeni terapötik yaklaşımlar geliştirmek için kemoterapiye bağlı KY'ye ikincil kardiyorenal sendromun patofizyolojisini değerlendiren gelecekteki çalışmaların temeli olmalıdır.

Anahtar Kelimeler: kemoterapiye bağlı kalp yetmezliği; doksorubisin; hipertansiyon;böbrek; renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi; endotelin sistemi; sitokrom P-450; böbrek adrenerjik sistem

cistanchetübülozaengellerböbrek hastalığı, numuneyi almak için buraya tıklayın

BÖLÜM İÇİN TIKLAYIN Ⅰ

3. Tartışma

İlk önemli bulgular dizisi, daha sonra elde edilen bulguları doğrulamak için HFrEF'de [37-39] kardiyak yeniden şekillenmenin gelişimine ve ilerlemesine katıldığı bilinen belirteçlerin LV mRNA ekspresyonu ile ilgilidir.böbrekmRNA ifade verileri, kemoterapinin neden olduğu HFrEF'de kardiyorenal sendrom ile ilişkilidir. Son DOX enjeksiyonundan iki hafta sonra normotansif HanSD sıçanlarının yanı sıra hipertansif TGR'nin, miyokardiyal stresin [37-39] iyi bilinen bir belirteci olan LV Nppa ifadesinde belirgin artışlar ortaya koyduğunu bulduk. Hipertansif TGR ayrıca kardiyovasküler hastalıklarda kardiyomiyositlerin farklılaşması için iyi bilinen bir belirteç olan LV'de artmış aktin, iskelet kası mRNA ekspresyonu gösterdi. Ek olarak, hipertansif TGR, DOX tedavisinden sonra 1 adrenerjik reseptörün LV mRNA ekspresyonunun azaldığını da göstermiştir, bu önemli bir bulgudur, çünkü 1 adrenerjik reseptörün aşağı regülasyonu HFrEF için tipik bir belirteçtir [37,38]. MYH6, SERCA, fosfolamban vb. gibi kasılma işlevlerinden sorumlu olan LV'deki belirteçlerin ifadesi DOX tedavisi ile değiştirilmedi. Bu mRNA ekspresyon verileri, HFrEF'de [37-39] kardiyak yeniden şekillenmenin gelişimi ve ilerlemesinin altında yatan moleküler mekanizmalarla ilgili bilgilerle tutarlıdır. Ek olarak, DOX uygulamasının, DOX tedavisine tipik bir yanıt olan interlökin-6 LV mRNA ekspresyonunu arttırdığını bulduk [25,28]. Bununla birlikte, TGF-, kolajen 1 tip I ve kolajen 1 tip ⅢI gibi LV miyokardiyal fibroz belirteçlerinin gen ekspresyonu artmamıştır, bu da önemli miyokardiyal fibrozis sürecinin henüz başlamadığını düşündürmektedir.

Toplu olarak, LV mRNA ekspresyonu ile ilgili bu bulgulara dayanarak, DOX uygulamasıyla kemoterapi ile indüklenen HFrEF modelinin HFrEF [37-39] için moleküler mekanizma aktivasyonunun tipik özelliklerini ortaya koyduğunu doğrulayabiliriz, bu da böbrek mRNA verilerinin aynı zamanda olması gerektiğini düşündürür. temsili olun.

Bu çalışmanın ikinci ve en önemli bulguları, aşağıdakilerle ilgilidir:böbrekNörohormonal sistemlerin seçilmiş belirteçlerinin mRNA ekspresyonu, çünkü kardiyorenal sendrom terimi, kalbi ve böbreği içeren geniş bir hastalık yelpazesini kapsadığı için bir basitleştirme olsa bileJ7,36], kalp ve böbrek arasındaki etkileşimin şüphe yoktur.böbrekHFrEF progresyonunun patofizyolojisinde çok önemlidir [5,6,11,12,41]. Ayrıca, HFrEF'deki ilk hakarete yanıt olarak nörohormonal sistemlerin telafi edici aktivasyonu, stabil hemodinamiğin korunmasına yardımcı olduğu için ilk önce faydalıdır, ancak uzun vadede HFrEF'nin ilerlemesine kritik olarak katkıda bulunur. Bu tür uzun süreli nörohormonal aktivasyon, özellikle böbrekte, artık son derece zararlı olarak kabul edilmektedir ve bu nedenle, HF, yaşamı tehdit eden bir nörohormonal bozukluk olmaya devam etmektedir [5,7,8,42-44] ve en iyi bilgimize göre, henüz kemoterapiye bağlı HFrEF modelinde çalışılmamıştır.

cistanche tubulosa vs Deserticolaetkileri üzerineböbrek

3.1.RAAS Sistemi

Son DOX enjeksiyonundan iki hafta sonra, normotansif HanSD sıçanları ve ayrıca hipertansif TGR, böbrek renin ve ACE gen ifadelerinde belirgin artışlar ve AT1 reseptör gen ifadesinde bir azalma gösterdi. Bu bulgular, HanSD sıçanlarında ve TGR'de intrarenal ANG II konsantrasyonlarının DOX tedavisinden sonra belirgin şekilde yükseldiğini gösteren son sonuçlarımızla iyi bir uyum içindedir [35]. Bu, kemoterapinin neden olduğu HFrEF hayvanlarının böbreklerinde, RAAS'ın vazokonstriktör ekseninin hem renin hem de ACE düzeylerinde belirgin şekilde aktive olduğu fikrini desteklemektedir [45,46]. Ana (vazokonstriktör) RAAS ekseninin uygun olmayan aktivasyonuna ilişkin kanıtlar, AT1 reseptör geninin azalmış ekspresyonu ile desteklenir: yükselmiş ANG II seviyelerinin AT1 reseptör ekspresyonu üzerindeki fizyolojik negatif geri besleme etkisi ile tutarlıdır [45,46]. Öte yandan, DOX tedavisi, hem HanSD sıçanlarında hem de TGR'de, RAAS'ın[47] vazodilatör ekseninin kritik derecede önemli enzimini kodlayan gen olan ACE2'nin böbrek geni ekspresyonunu değiştirmedi. Ek olarak, DOX tedavisi, HanSDrat'larda AT2 ve Mas reseptör genlerinin böbrek geni ekspresyonunda önemli düşüşlere neden oldu ve TGR'deki ekspresyonlarını değiştirmedi. AT ve Mas reseptör genlerinin aktivasyonu, RAAS'ın [47] karşı düzenleyici vazodilatör ekseninin altında yer aldığından, bulgularımız DOX tedavisinin bu ekseni TGR'de aktive etmediğini ve hatta HanSD sıçanlarında bastırdığını göstermektedir. RAAS'ın karşı düzenleyici ekseninin en önemli peptidi olduğu düşünülen intrarenal ANG 1-7 konsantrasyonlarının [47] HanSD sıçanlarında belirgin şekilde yükseldiğini gösteren son bulgularımız göz önüne alındığında bu garip görünebilir. DOX uygulamasından sonra TGR'de olduğu gibi [35]. Bununla birlikte, ortaya çıkan kanıtlar, ANG1-7'in ANGII'yi Mas reseptörlerinin aracılık ettiği mekanizmalardan başka mekanizmalarla antagonize edebilmesiyle RAAS'ın vazokonstriktör ve vazodilatör eksenleri arasında daha karmaşık bir etkileşim olduğunu göstermektedir [47]. Bu nedenle, ilk geçici sonuç, DOX tedavisinin sona ermesinden iki hafta sonra, HanSD sıçanlarının yanı sıra TGR'nin mRNA düzeyinde RAAS'ın vazokonstriktör ekseninin belirgin intrarenal aktivasyonunu göstermesidir. RAAS karşı düzenleyici ekseni uygun şekilde yukarı regüle edilmemiştir veya hatta uygun olmayan şekilde aşağı regüle edilmiştir (yine mRNA düzeyinde incelenir).

3.2. ET Sistemi

Tedavi edilmeyen TGR'nin, tedavi edilmemiş HanSD sıçanlarına kıyasla böbrek öncesi endotelin-1, ECE-1 ve ETA reseptör gen ekspresyonunun belirgin şekilde daha yüksek olduğunu gösterdik, bu da ET'nin vazokonstriktör/sodyum tutma ekseninin sistem, HanSD sıçanlarına kıyasla TGR'de intrarenal olarak aktive edilir. MRNA düzeyindeki bu bulgular, heterozigot, hipertansif TGR'nin (normotansif HanSD sıçanlarının aksine) daha yüksek böbrek endotelin konsantrasyonlarına sahip olduğunu gösteren önceki biyokimyasal bulgularımız ile uyumludur-1 (ET-1)[{{6} }]. Bu bulgular, uygun olmayan şekilde aktive edilmiş ET sisteminin hipertansiyonun patofizyolojisine ve özellikle TGR'de hipertansiyonla ilişkili son organ hasarının gelişimine katkıda bulunduğu fikrini desteklemektedir [49-51]. Ek olarak, sonuçlarımız, son DOX enjeksiyonundan iki hafta sonra, normotansif HanSD sıçanlarının, ön-Endotelin-1, ECE'deki önemli artışlardan görüldüğü gibi, mRNA seviyelerinde böbrek ET sisteminin belirgin aktivasyonu gösterdiğini göstermektedir{ {13}} ve ETA reseptör gen ifadesi. Bu, KY'de renal ET sisteminin upregüle olduğu ve uzun süreli uyumsuz bir yanıt olarak kabul edildiğine dair raporlarla uyumludur [48,52]. Dikkat çekici bir şekilde, DOX tedavisi, TGR'de böbrek ET sistemini aktive etmedi ve hatta ET reseptör ekspresyonunu baskıladı. HanSD sıçanlarındaki ve TGR'deki tutarsız yanıt belirsizdir ve kemoterapinin neden olduğu HFrEF'nin patofizyolojisinin normotansif ve hipertansif kişilerde, özellikle de hipertansiyona RAAS'ın başlangıçtaki uygunsuz aktivasyonunun eşlik ettiği durumlarda farklı olabileceği fikrini desteklemektedir. Bu nedenle, ikinci geçici sonuç, DOX tedavisinin sona ermesinden iki hafta sonra, HanSD sıçanlarının mRNA düzeyinde ET sisteminin önemli ölçüde intrarenal aktivasyonunu gösterdiği, ancak bu TGR'de meydana gelmediğidir.

ıhlamur otuYapabilmekböbrek hastalığını tedavi etgeliştirmekböbrek fonksiyonu

3.3. Araşidonik Asit (AA) CYP Türevli Metabolitleri

Sonuçlarımız, tedavi edilmemiş TGR'nin, tedavi edilmemiş HanSD sıçanlarından daha yüksek böbrek CYP2C23 gen ekspresyonuna sahip olduğunu ve DOX tedavisinin, HanSD sıçanlarında değil, TGR'de azalttığını gösterdi. CYP2C23, AA metabolizmasının CYP'ye bağlı epoksijenaz yolu yoluyla epoksieikosatrienoik asitlerin (EET'ler) intrarenal oluşumundan sorumlu ana enzimdir [53,54]. EET'ler doğrudan vazodilatör etkiler sergiler ve ayrıca sodyumun renal tübüler taşınmasını engeller. Böbrekte artan intrarenal RAAS aktivitesine karşı koruyucu bir sistem olarak çalıştıkları öne sürülmüştür [55]. TGR'nin böbrek CYP2C23 gen ekspresyonunu arttırdığına dair mevcut bulgu, TGR'de böbrek CYP2C23 protein ekspresyonunun HanSD sıçanlarındakinden daha yüksek olduğu yönündeki önceki bulgularımız ile uyumludur [56,57]. Birlikte ele alındığında, veriler, kontrol koşulları altında, TGR'deki EET'lerin renal aktivitesinin arttığını veya normal olduğunu ve DOX'un neden olduğu intrarenal açığın, muhtemelen, EET'lerin biyolojik olarak neredeyse inaktif dihidroksi-yeikosatrienoik asitlere (DHETE'ler) artan dönüşümünün sonucu olduğunu göstermektedir. ) EET'lerin DHETES'e hızlı dönüşümünden sorumlu bir enzim olan çözünür epoksit tarafından[53-57l. Ek olarak, ACF ile indüklenen HF modelini kullanan önceki çalışmamızda, ACF TGR'nin CYP2C23'ün normal böbrek protein ekspresyonuna sahip olduğunu ve sağlıklı TGR ile karşılaştırıldığında biyolojik olarak aktif EET'lerin eksikliğinin, yine, oluşumun azalmasının sonucu olmadığını bulduk. ama bunun yerine daha hızlı bozulma. Buna karşılık, mevcut bulgularımız, böbrek CYP2C23 gen ekspresyonundaki derin düşüşle gösterildiği gibi, DOX ile indüklenen HFrEF'li TGR'de böbrek EET'lerinin oluşumunun azalmasıyla ilgili olduğumuzu göstermektedir. Böbrek CYP4A1l, AA metabolizmasının CYP'ye bağımlı w-hidroksilaz yolu yoluyla hidroksi eikosatrienoik asitlerin [esas olarak 20-hidroksi eikosatrienoik asit (20-HETE)] oluşumundan sorumlu ana enzimdir. 20-HETE'nin hipertansiyon ile ilişkili son organ hasarı, patolojik kardiyak hipertrofi ve özellikle KY'nin ilerlemesinde patofizyolojisinde rol oynadığı düşünülmektedir [5859]. ACF TGR[56]'daki mevcut sonuçlarımız ve önceki bulgularımız bu görüşü desteklemez ve AA metabolizmasının CYP'ye bağımlı w-hidroksilaz yolundaki değişikliklerin hacimsel aşırı yük yüksek çıkışlı HF'ye veya kemoterapiye önemli ölçüde katkıda bulunmadığını öne sürer. DOX uygulamasından sonra indüklenen HFrEF.

Bu nedenle, dördüncü geçici sonuç, DOX tedavisinin sona ermesinden iki hafta sonra HanSD sıçanlarının, AA metabolizmasının CYP'ye bağlı epoksijenaz veya CYP'ye bağlı w-hidroksilaz yolunda herhangi bir değişiklik göstermediğidir. Buna karşılık, verilerimiz DOX tedavisinin TGR'de AA metabolizmasının CYP'ye bağımlı epoksijenaz yolunun baskılanmasına neden olduğunu göstermektedir.

3.4. Adrenerjik Sistem

Tedavi edilmemiş TGR'nin, tedavi edilmemiş HanSDrat'lara kıyasla önemli ölçüde daha yüksek böbrek Ib adrenerjik reseptör gen ekspresyonuna sahip olduğunu gösterdik. Bu reseptörlerin aktivasyonu renal tübüler sodyum reabsorpsiyonunu uyardığından [60,61], artmış renal sempatik sinir sistemi (RSNA), RAAS hiperaktivitesinin rolüne ek olarak TGR'deki hipertansiyonun patofizyolojisine katkıda bulunabilir. Bu, renal denervasyonun (hem afferent hem de efferent renal sinirlerin ablasyonu) TGR'de kan basıncını önemli ölçüde azalttığını, ancak HanSD sıçanlarında [12], TGR'deki renal norepinefrin (NE) seviyeleri yükselmemiş olsa bile, gösteren en yeni bulgularımızla uyumludur. . Bununla birlikte, özellikle HanSD sıçanlarındakiler olmak üzere, DOX tedavisinden sonraki bulgularımız özellikle ilgi çekicidir. Bir yandan, DOX tedavisi, tedavi edilmemiş muadillerine kıyasla HanSD sıçanlarında böbrek lb adrenerjik reseptör gen ekspresyonunu belirgin şekilde arttırdı. Bu, son çalışmamızda intrarenal NE düzeylerinin yükselmediğini bulmamıza rağmen, HanSD sıçanlarında tübüler sodyum yeniden emiliminde RSNA aracılı bir artış olduğunu düşündürmektedir [35]. Öte yandan, HanSD sıçanlarında DOX tedavisi, böbrek 2 adrenerjik reseptör gen ifadelerinde (tüm alt tipler) büyük düşüşlerle sonuçlandı. Özellikle, bu reseptörlerin aktivasyonu renal tübüler hücre ölümünü, renal inflamasyonu tetikleyebilir ve renal fibrozisi başlatabilir ve sonuçta kronik böbrek hastalıklarına yol açabilir [62]. Bu nedenle, böbrek 2 reseptörlerinin aşağı regülasyonu, uygun bir telafi edici yanıt olarak görülmelidir. Benzer şekilde, DOX tedavisi, HanSD sıçanlarında renal 1 adrenerjik reseptör gen ekspresyonunu bastırdı. Aktivasyonlarının jukstaglomerüler granüler hücreler tarafından artan renin salgılanmasından sorumlu olduğu bilindiğinden [45,46,60]böyle bir yanıt uygun görülmeli ve önceki çalışmamızda bu aşamada rapor edilen artmış intrarenal ANGII düzeylerinin etkisine karşı çıkmalıdır. [35]. İlgi çekici olan, DOX tedavisinin HanSD sıçanlarında böbrek ß2 adrenerjik reseptör gen ekspresyonunu belirgin şekilde azalttığı bulgumuzdur. Bununla birlikte, burada potansiyel fizyolojik ve/veya patofizyolojik çıkarımlar öneremeyiz, çünkü onlarca yıllık araştırmaya rağmen, böbrek fonksiyonunun düzenlenmesindeki rolleri tam olarak açıklanmamıştır. 2 adrenerjik reseptörün de renin salgılanmasının düzenlenmesinde rol oynadığı, presinaptik ß 2 reseptörlerinin NE salınımını kolaylaştırabileceği ve ayrıca renal eritropoietin üretiminin modülasyonunda yer aldıkları öne sürülmüştür. Ancak, bu tür ilgili roller kesin olarak tanımlanmamıştır [60-63]. İntrarenal damar tonusunun, glomerüler ve tübüler fonksiyonun ve/veya hormonların salgılanmasının kontrolünde renal adrenerjik reseptörler arasındaki karmaşık etkileşim göz önüne alındığında, tüm adrenerjik reseptör tiplerinin rolünü değerlendirmek kritik derecede önemlidir. Adrenerjik reseptörlerin tüm tiplerinde ve alt tiplerinde benzer tepkiler ile, böbrek adrenerjik sisteminin belirli durumlar altındaki durumuna ilişkin bazı genel varsayımlar yapılabilir. HanSD sıçanlarının aksine, DOX tedavisi, TGR'deki herhangi bir renal adrenerjik reseptör tipinin böbrek geni ekspresyonunu değiştirmedi.

Genel olarak, DOX tedavisinin sonlandırılmasından iki hafta sonra, HanSD sıçanları, 2 ve adrenerjik reseptörlerin böbrek gen ekspresyonunun baskılandığını, la'nın korunduğunu ve özellikle lb'nin ekspresyonunun arttığını ve dolaşımdaki ve normal intrarenal NE konsantrasyonlarının arttığını gösterdi [35] RSNA'nın tedavi edilmemiş HanSD sıçanlarından daha yüksek olduğu. Tüm adrenerjik reseptörlerin korunan böbrek geni ekspresyonu ayrıca, TGR'nin DOX tedavisinden sonra RSNA'nın uygun olmayan şekilde yüksek olduğunu gösterir.

3.5. Çalışmanın Potansiyel Klinik Etkileri ve Sınırlamaları

Mevcut deneysel sonuçların klinik uygulamaya doğrudan tercümesinin henüz mümkün olmadığını bilmek önemlidir ve çalışmamız birkaç sınırlama ortaya koymaktadır. İlk sınırlama grubu, Amerikan Kalp Derneği'nin [32] en yeni bilimsel açıklamasında tam olarak açıklandığı gibi, kanser tedavisiyle ilişkili kardiyovasküler toksisitenin tüm in vivo deneysel modelleriyle ilgilidir. Çoğu çalışma sağlıklı hayvanlarda gerçekleştirilirken, kanser tedavisi ile ilişkili kardiyovasküler toksisite ve ardından kardiyomiyopati gelişimi ve son olarak kemoterapinin neden olduğu KY, kanser hastalarında çok yaygın olan komorbiditelerle kötüleşebilen son derece karmaşık bir süreçtir. Bu sınırlama, deneysel çerçevemize bir komorbidite (hipertansiyon) dahil edilmiş olsa bile, mevcut çalışmamız için de geçerlidir. Ek olarak, antrasiklin kardiyotoksisitesinin geleneksel kemoterapi, örneğin siklofosfamid ve/veya radyoterapi gibi diğer antikanser tedavilerinin çağdaş kullanımıyla artırılabileceğini bilmek de önemlidir. Ek olarak, sadece komorbiditelerin kendilerinin değil, komorbiditelerin tedavisinde kullanılan farmakoterapinin ve antrasiklin ile etkileşimlerinin de kemoterapiye bağlı HFrEF gelişiminde rol oynayabileceğini kabul etmek önemlidir. Ayrıca, bir yandan kanser hücresi metabolitlerinin dilate kardiyomiyopati ve kardiyak disfonksiyon gelişimini teşvik ettiği [64] ve diğer yandan HF varlığının artmış tümör büyümesi ile ilişkili olduğu [65] gösterilmiştir. Tüm bu faktörler arasındaki etkileşimin karmaşıklığını ele alacak uygun bir model, uzun bir süre karşılanmamış bir ihtiyaçtır ve muhtemelen öyle kalacaktır, ancak en azından bazı yönlerin, örneğin kardiyovasküler komorbiditelerin dikkate alınması ve klinik öncesi tedaviye dahil edilmesi önemlidir. kemoterapi ile indüklenen HFrEF modelleri ve son [35] ve mevcut çalışmamız bu tür çabaları temsil etmektedir.

İkinci sınırlama grubu, analizin yalnızca mRNA düzeyinde gerçekleştirildiği gerçeğiyle ilgilidir. Nörohormonal sistemler arasındaki çeşitli etkileşimlerin karmaşıklığının daha kapsamlı analizler gerektirdiğinin (yani, reseptör analizi durumunda radyoligand çalışmalarının yanı sıra gen ve protein ekspresyonu) gerektirdiğinin tamamen farkındayız ve bu nedenle, tek başına analiz bazen bazı yanıltıcı sonuçlara yol açabilir. varsayımlar. Giebish [66] tarafından formüle edilen, mevcut nefrolojinin, tüm organ ve organizma düzeyinde fizyolojik alakalarını değerlendirmeden, sadece hücresel yönlere odaklanmakla kalmayıp disiplinler arası bir yaklaşımı içermesi gerektiği fikrine tamamen katılıyoruz. Bu nedenle, çalışmamız daha ileri araştırmalar için yalnızca ilk aşama olarak düşünülmelidir. Ancak, sunulan bulgu ve sonuçların yakın gelecekte bu tür çalışmalar için değerli ve sağlam bir temel oluşturduğuna inanıyoruz. Ek olarak, kanser tedavisine bağlı kardiyak disfonksiyonda, endotel disfonksiyonunun gelişiminin önemli bir rol oynadığı ve özellikle antrasiklin tedavisi ile ortaya çıkan kemoterapinin neden olduğu kardiyak hasar için doğru olduğu konusunda artan bir kabul olmuştur [31], ancak bu konu bu çalışmamızda değerlendirilmemiştir ve bu mevcut çalışmamızın ek bir eksikliğidir ve yine gelecekte yapılacak çalışmalar bu konuyu da ele almalıdır.

Üçüncü sınırlama grubu, DOX tedavisinin kardiyo-renal toksisitesinden sorumlu olan altta yatan mekanizmanın/mekanizmaların daha derinlemesine değerlendirilmemesiyle ilgilidir. Bununla birlikte, topoizomeraz I aracılı DNA hasarı yoluyla doğrudan kardiyomiyosit sitotoksisitesi, reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi ve müteakiben bozulmuş mitokondriyal fonksiyon dahil olmak üzere, antrasiklinlerin neden olduğu kardiyotoksisite mekanizmalarının zaten iyi bilindiği kabul edilmelidir [67,68] . Antrasiklinin (özellikle doksorubisin) indüklediği kardiyotoksisitenin altında yatan mekanizma(lar) yakın zamanda gözden geçirilmiştir |25,28]. Bununla birlikte, bu çalışmamızın DOX ile indüklenen kardiyo-nefrotoksisitenin mekanizmalarını ve/veya belirleyicilerini değerlendirmeye değil, kemoterapinin indüklediği HFrEF'nin ilk fazında mRNA seviyesinde böbrek tepkilerinin karakterizasyonuna odaklandığını vurgulamak önemlidir.

cistanche propiadadesüzerindeböbrek

4. Sonuç

Genel olarak bulgularımız, DOX ile indüklenen HFrEF'in bu bozukluğun patofizyolojik yönlerini incelemek için uygun bir model olduğu fikrini desteklemektedir. DOX ile indüklenen HIFrEF'in başlangıç ​​aşamasındaki en önemli bulgular Şekil 7'de grafiksel olarak özetlenmiştir ve aşağıdaki gibi özetlenmiştir: İlk olarak, her iki suş da mutlak veya nispi eksiklik ile birlikte RAAS'ın klasik ekseninin belirgin intrarenal aktivasyonunu gösteren ilgili mRNA değişikliklerini gösterir. karşı düzenleyici ekseninin İkincisi, HanSD sıçanları, ancak TGR değil, ET sisteminin önemli ölçüde aktivasyonunu gösterir. Üçüncüsü, TGR'nin, ancak HanSD sıçanlarının değil, AA metabolizmasının intrarenal CYP'ye bağlı epoksijenaz yolunda bir eksiklik gösterdiği görülmektedir. Bu sonuçlar, kemoterapinin neden olduğu HFrEF için yeni tedavi stratejileri geliştirmek amacıyla kemoterapiye bağlı HFrEF'ye ikincil kardiyorenal sendromun patofizyolojisini değerlendiren gelecekteki çalışmalar için sağlam bir temel oluşturmaktadır.

Referanslar

1. Ponikowski, P; Voors, AA; Anker, SD; Bueno, H.; Cleland, JGF; Coats, AJS; Falk, V; Gonzalez-Juanatev, IR; Hariola, V.-P; Jankowska, EA; et al.2016 Akut ve kronik kalp yetmezliği tanı ve tedavisi için ESC Kılavuzları: Avrupa Birliği (kardiyoloji) (FSG)'nin akut ve kronik kalp yetmezliği tanı ve tedavisine yönelik Görev Gücü'nün özel katkısıyla geliştirilmiştir. ESC.Eur. Heart J.2016, 37, 2129-2200 Kalp Yetersizliği Derneği (HFA). [PubMed]

2. Beniamin, EI; Blaha, MI; Chiuve, SE Kalp hastalığı ve felç istatistikleri-2017 güncellemesi: Amerikan Kalp Derneği'nden bir rapor. Dolaşım 2017, 135, e146-e603. [CrossRef] [PubMed]

3. Bulluk, H.; Yellon, DM; Hausenloy, DJ Miyokard enfarktüsü boyutunun azaltılması: Zorluklar ve gelecekteki fırsatlar. Kalp 2016, 102, 341-348. [CrossRef] [PubMed]

4. Kassi, M; Hanna, B; Trachtenberg, B.Kalp yetmezliğinde son gelişmeler. Kör. Görüş. Cardiol.2018, 33, 249-256.[CrossRef] [PubMed]

5. Mullens, W; Verbrugge, FH; Nijst, P.; Tang, WHW Kalp yetmezliğinde renal sodyum aviditesi: patofizyolojiden tedavi stratejilerine.Eur. Kalp J.2017, 38, 1872-1882. [Çapraz Referans]

6. Mullens, W.; Damman, K.; Testani, JM; Martens, P.; Mueller, C.; Lassus, J.; Tang, WH; Sakurai, H.; Verbrugge, FH.; Orso, F; et al. Kalp yetmezliği yörüngesi boyunca böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi—Avrupa Kardiyoloji Derneği Kalp Yetmezliği Derneği'nden bir pozisyon beyanı. Avro. J. Heart Fail.2020, 22,584-603. [Çapraz Referans]

7. Rangawwami, J.; Bhalla,V.; Blair, JEA; Chang, TI; Costa, S.; Lentin, KL; Lerma, EV; Mezeu, K.; Molitch, M.; Mullens, W.; et al. Amerikan Kalp Derneği, Kardiyovasküler Hastalıkta Böbrek ve Klinik Kardiyoloji Konseyi. Kardiyorenal sendrom: Sınıflandırma, patofizyoloji, tanı ve tedavi stratejileri. Amerikan Kalp Derneği'nden bilimsel bir açıklama. Dolaşım 2019, 139, e840-e878.

8. Khayyat-Kholghi, M; Oparil, S.; Davis, BR; Tereshchenko, LG Kötüleşen böbrek fonksiyonu, hipertansiyonda kalp yetmezliğinin ana mekanizmasıdır. ALLHAT çalışması. JACC Kalp Arızası.2021,9, 100-111.[CrossRef]