Birinci Bölüm Fibroblast Büyüme Faktörü 23 Ve Osteoporoz: Tezgahtan Hasta Başına Kanıt

Soyut

Osteoporoz, kemiğin yapısal bütünlüğünü bozan dengesiz kemik yeniden şekillenme süreçlerinden kaynaklanan kronik, zayıflatıcı bir hastalıktır. Son on yılda, fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF23) ile osteoporoz arasındaki ilişki hem klinik öncesi hem de klinik araştırmalarda incelenmiştir. FGF23, fibroblast büyüme faktörü reseptörleri (FGFR'ler)/ Klotho kompleksi yoluyla mineral homeostazını düzenleyen kemikten türetilen bir endokrin faktördür. Bu reseptörler böbrekte ve paratiroid bezinde eksprese edilir. Klinik öncesi çalışmalar, FGF23'ün kemik yeniden şekillenme süreçleri üzerindeki yerel etkileri arasındaki bağlantıyı desteklemiştir. Ek olarak, FGF23'ün kemik kütlesi ve kırılganlık kırıkları üzerindeki etkilerine ilişkin klinik kanıtlar, özellikle yaşlılarda ve kronik böbrek hastalığı olan hastalarda klinik bağlamlarda FGF23'ün potansiyel tanısal ve prognostik uygulamalarını önermektedir. Ancak, tutarsız bulgular mevcuttur ve araştırılması gereken belirsizlik alanları vardır. Bu gözden geçirme, FGF23'ün kemik üzerindeki sistemik etkisinin aksine lokal etkisine vurgu yaparak, FGF23'ün osteoporoz üzerindeki rollerine ilişkin preklinik ve klinik raporları kapsamlı bir şekilde özetlemekte ve tartışmaktadır. Bilgideki mevcut boşluklar ve gelecekteki araştırma yönleri de bu önemli alanda daha fazla titiz araştırmayı teşvik etmek için önerilmektedir.

anahtar kelimeler

FGF23; osteoblast; osteoklast; biyokimyasal belirteçler; kemiğin yeniden şekillenmesi; kemik erimesi

Cistanche nedir öğrenmek için tıklayın

giriiş

Osteoporoz, kemik oluşumu yerine kemik erimesini destekleyen kemik yeniden şekillenme süreçlerindeki dengesizliğin neden olduğu kronik, zayıflatıcı bir hastalıktır. Kemiğin yapısal bütünlüğü, kemik oluşturan osteoblastların, kemik emen osteoklastların karmaşık ve birbiriyle ilişkili aktiviteleri, lokal matriks mineralizasyonunu modüle eden fizikokimyasal koşullar ve sistemik mineral homeostazı yoluyla korunur. Son on yılda, fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF23) ile osteoporoz arasındaki ilişki incelenmiştir [1-4]. FGF23, fibroblast büyüme faktörü reseptörleri (FGFR'ler)/Klotho kompleksi aracılığıyla fosfat ve D vitamini homeostazını düzenleyen kemik kaynaklı bir endokrin faktördür. Bu reseptörler böbrekte ve paratiroid bezinde eksprese edilir [5-7]. FGF23-aracılı mekanizma, paratiroid hormonu (PTH) ve kalsitriol (aktif D vitamini) tarafından yürütülen klasik kalsiyum/fosfat düzenleyici süreçlerle etkileşime girer. FGF23'ün sistemik etkilerine ek olarak, preklinik çalışmalar, FGF23'ün kemik yeniden şekillenme süreçleri üzerindeki lokal etkilerine dair mekanik içgörüler ortaya çıkarmıştır [8,9]. Ayrıca, klinik çalışmalardan biriken kanıtlar, yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma olsun ya da olmasın, FGF23, kemiğin yeniden şekillenmesi ve kırılganlık kırığı arasındaki ilişkiyi bildirmiştir. FGF23'ün mineral homeostazı ve kemiğin yeniden şekillenmesi üzerindeki etkilerine ilişkin içgörülerdeki bu son gelişmeler, FGF23'ün klinik bağlamda potansiyel klinik uygulamalarını önermektedir. Ancak, tutarsız bulgular mevcuttur ve araştırılması gereken belirsizlik alanları vardır. Bu nedenle, bu gözden geçirme, FGF23'ün osteoporoz ve kronik böbrek hastalığı-mineral ve kemik hastalığı (KBH-MBD) üzerindeki rollerine ilişkin preklinik ve klinik raporları kapsamlı bir şekilde özetlemekte ve FGF23'ün sistemik etkilerinin aksine lokal etkilerini vurgulamaktadır. kemik. FGF23'ün osteoporoz, KBH-MBD ve kırılganlık kırığı tahmini için bir biyobelirteç olarak potansiyel kullanımı da tartışılmaktadır. Son olarak, bu önemli alanda daha fazla titiz araştırmayı teşvik etmek için bilgi ve gelecekteki araştırma yönlerindeki mevcut boşluklar da önerilmektedir.

FGF23 İfadesinin Düzenlenmesi

FGF23 esas olarak osteoblastlar ve osteositler tarafından üretilir [10-12]. Bu hücre tiplerinde, FGF23 ekspresyonu, kalsitriol (D vitamini reseptörü [VDR] sinyal yolu yoluyla) ve hiperfosfatemi (tip III sodyum bağımlı fosfat taşıyıcı [PiT2] aracılı hücre dışı fosfat seviyelerinin algılanması yoluyla) tarafından uyarılır [9, 13] ve FGFR1c [14]. FGFR1c ve PiT2 eylemleri yoluyla FGF23 salgılanmasını düzenleyen yüksek hücre dışı fosfatın (Pi) iki olası mekanik bağlantısı vardır. İlk varsayılan mekanizma için, ERK/MAPK yolunun FGFR1c aracılığıyla Pi'ye bağımlı uyarılması, O-glikosilasyon yoluyla bozulmamış FGF23 (iFGF23) bölünmesini önleyerek GALANT3 ekspresyonunu destekleyebilir [14]. Bununla birlikte, hücre dışı fosfat tarafından FGFR1c aktivasyon mekanizmaları belirsizliğini koruyor. Başka bir çalışma, yüksek hücre dışı fosfatın PiT2 sensörleri aracılığıyla osteositler/osteoblastlar üzerinde etkili olduğu, FAM20C'de iFGF23 seviyelerini arttırdığı (bölünme bölgesinde fosforilasyon yoluyla FGF23 bölünmesini teşvik eder) ve GALANT3'ten bağımsız mekanizmalar [13] önermiştir. Ayrıca, ERK/MAPK yolu inhibe edildiğinde Pi'ye bağımlı FGF23 sekresyonunda önemli bir değişiklik olmamıştır. Pi'ye bağlı aktivasyon ile FGF23 salgılanması arasındaki fizyolojik bağlantının, çoğunlukla ERK/MAPK dışındaki diğer akış aşağı sinyal yolları aracılığıyla PiT2 eylemine bağlı olduğu sonucuna varmak mümkündür. Tartışıldığı gibi, PiT2 algılama yoluyla Pi'ye bağımlı FGF23 düzenlemesinin mekanik anlayışı keşfedilmeyi beklemektedir.

Cistanche takviyesi

FGF23'ün Mineral Homeostazı Üzerindeki Etkileri

Dolaşımdaki FGF23, renal proksimal tübüler hücreler [6] ve paratiroid hücreleri [7,15] üzerindeki FGFR'ler/Klotho kompleksi (özellikle FGFR alt tipleri 1, 3 veya 4'ü içerenler) üzerinde etki eder. Böbrekte artan FGF23 seviyeleri hipofosfatemiye ve kalsitriol seviyelerinde azalmaya neden olur. Proksimal tübüllerde FGF23, sodyuma bağımlı fosfat yardımcı taşıyıcı tip II a'nın (NaPi{11}}a) [5,6,9] ifadesini baskılayarak fosfatın yeniden emilimini azaltır. D vitamini metabolizması ayrıca proksimal tübüler hücrelerde 1 -hidroksilazı aşağı regüle eden ve 24-hidroksilazı yukarı regüle eden FGF23 tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir [5,6,9]. Sonuç olarak, hipofosfatemi ve azalmış kalsitriol seviyeleri, kemikte VDR ve hücre dışı fosfat sinyalini azaltarak negatif geri besleme kontrolü olarak kemik kaynaklı FGF23 sekresyonunu inhibe eder. Paratiroid bezinde, PTH regülasyonu, kemik-mineral homeostazı için başka bir önemli yoldur. PTH'nin FGF23 tarafından baskılanmasına birincil olarak MAPK/ERK sinyal yolu yoluyla Klotho'ya bağımlı bir mekanizma [7,15] ve kalsinörin sinyal yolu aracılığıyla Klotho'dan bağımsız bir mekanizma [16] aracılık eder. FGF23, PTH üretimini ve sekresyonunu önemli ölçüde inhibe etse de, PTH seviyelerinin baskın düzenleyicileri, paratiroid bezindeki kalsiyum algılayan reseptör (CaSR) ve VDR tarafından izlenen dolaşımdaki serbest (iyonize) kalsiyum ve kalsitriol seviyelerinde kalır [17, 18]. Daha sonra, düşük kalsitriol seviyeleri ve artan FGF23 seviyeleri ile indüklenen hipokalsemi, FGF23'ün inhibe edici etkisini geçersiz kılarak VDR ve CaSR yoluyla paratiroidde PTH sentezini ve salınımını dolaylı olarak uyarır. Böylece yüksek PTH, kemikten kalsiyum emilimini artırarak FGF23'ün kalsiyum düşürücü etkisini dengeleyebilir [5]. FGF23'ün mineral homeostazı üzerindeki fizyolojik etkileri, Şekil 1'de ve Ek Malzeme Tablosu S1'de özetlenmiştir.

Şekil 1. FGF23 regülasyonu ve bunun mineral homeostazı üzerindeki geleneksel paradigma ile etkileşimi FGF23 esas olarak osteoblastlar ve osteositler tarafından üretilir; Proksimal tübüler hücrelerde, theaKlotho/FGFR kompleksi ile bağlanan FGF23, NaPi-2a'yı inhibe ederek ve D vitamini aktivasyon sürecini baskılayarak kalsitriol seviyelerini düşürerek hipofosfatemiye neden olur. Azalmış kalsitriol ayrıca Gl yolundan kalsiyum ve fosfat emilimini de azaltır. Paratiroid hücrelerinde, PTH sekresyonu baskın olarak FGF23'ün inhibitör etkisini geçersiz kılan CaSR yoluyla dolaşımdaki kalsiyum tarafından kontrol edilir. Artan PTH, kemikten kalsiyum emilimini tetikler ve ayrıca NaPi-2aaktivitesini inhibe ederek hipofosfatemiye neden olur. Sonuç olarak, hipofosfatemi ve azalan kalsitriol seviyeleri, VDR, PiT2 ve FGFRlc sinyallemesini azaltarak FGF23 üretiminin negatif geri besleme kontrolü görevi görecektir. Bu rakam, BioRender, Toronto, ON, Kanada tarafından lisanslanan yayınla oluşturulmuştur (Sözleşme numarası: VZ237SO181, 19 Kasım 2021). Kısaltmalar: CaSR, Kalsiyum algılayan reseptör; EP, EkstrasellüleraKlotho; ERK1/2, Hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazlar; FL, Tam uzunlukta aKlotho; FGF23, Fibroblast büyüme faktörü 23; FGFR, Fibroblast büyüme faktörü reseptörü; GALNT3, polipeptit N-asetil.

İnsan mineral homeostazının çoğunlukla KBH ve ESRD'de böbrek fonksiyonunun böbrek kaybına bağlı olduğu gerçeği göz önüne alındığında, hiperfosfatemi, hipokalsemi ve alçaltılmış kalsitriol dahil olmak üzere mineral homeostazı üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Daha sonra, dolaylı olarak artan paratiroid hormon seviyeleri ile bağlantılı olarak idrar fosfat atılımını artırarak ve azalan yoluyla bağırsak fosfor ve kalsiyum emilimini azaltarak normal fosfor dengesini korumak için fizyolojik bir kompanzasyon olarak KBH'nin erken evrelerinde böbrek fonksiyonunun ilerlemesiyle birlikte FGF23 seviyeleri erken ve istikrarlı bir şekilde yükselir. kalsitriol sentezi. Geç aşamalarda, bu telafi edici mekanizma, böbrek fonksiyonlarının kaybından dolayı uyumsuz hale gelebilir, bu da FGF23 seviyesinde ilerleyici bir artışa, azalmış kalsitriol seviyelerine, hipokalsemiye ve sekonder hiperparatiroidizmden kaynaklanan KBH-MBD gibi ilişkili sonuçlara yol açar. KBH/ESRD'deki aşırı FGF23 seviyeleri de doğrudan kemiğin yeniden şekillenmesine ve mineralizasyonuna katkıda bulunur. FGF23'ün KBH-MBD patogenezi üzerindeki etkilerinin detayları daha sonra tartışılacaktır.

Cistanche tozu

FGF23'ün Osteoblast ve Kemik Oluşumu Üzerindeki Lokal Etkileri

Önceki deneysel çalışmalar, kemik kaynaklı FGF23'ün kemiğin yeniden şekillenmesini etkilediğini göstermiştir. Fizyolojik koşullar altında fare osteoblastları üzerinde yapılan bir in vitro çalışma, artan FGF23 protein ekspresyonunun doruğa ulaşmış osteoblastik aktivite ve artan ALP kemik nodülleri ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Aynı dönemde, artan FGF23 ile ilgili olabilecek artmış OPN ekspresyonu da gözlenmiştir [10]. Bu çalışma aynı zamanda artan kalsitriolün doza bağlı bir şekilde FGF23 yukarı regülasyonu ve matris mineralizasyon inhibisyonuna neden olduğunu gösterdi. Bu sonuç, FGF23'ün OPN ekspresyonunu kontrol ederek kemik mineralizasyonunu düzenlemesi olasılığını artırmaktadır. Bu bulgular, fare MSC'lerinin FGF23'ün fizyolojik konsantrasyonuyla tedavi edilmesinin, doza bağlı bir şekilde OC ve ALP'yi ve OPN'yi yukarı doğru düzenleyerek osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini desteklediğini gösteren başka bir in vitro çalışmanın sonuçlarıyla tutarlıydı [12]. FGF23-FGFRs- Klotho yolunun inhibisyonu, osteoid nodül oluşumunun azalmasına, osteoblast belirteçlerinin ekspresyonunun ve OPN'nin azalmasına neden oldu. Bu bulgu, FGFRs-Klotho kompleksi aracılığıyla FGF23'ün bir oto-/parakrin etkisinin varlığını desteklemektedir.

Son klinik öncesi kanıtlara göre, FGF23'ün kemik mineralizasyonu üzerindeki oto-/parakrin etkileri Klotho'da ve kalsitriolden bağımsız bir şekilde ortaya çıkarılmıştır [19]. FGFR3 üzerindeki FGF23 etkisi, dokuya spesifik olmayan alkalin fosfatazı (TNAP) baskılayarak kemik mineralizasyonunu dolaylı olarak düzenlerken, kalsitriol-VDR etkisi doğrudan osteoblastlarda OPN transkripsiyonunu arttırdı. Bu çalışma, FGF23'ün kemik mineralizasyonu üzerindeki etkilerinin mekanik içgörüsünü iki kilit oyuncu aracılığıyla ortaya koydu: pirofosfat (PPi) ve inorganik fosfat, ancak doğrudan OPN transkripsiyonu yoluyla değil. Yerleşik kanıtlara göre, PPi hücre içinde ektonükleotit pirofosfataz/fosfodiesteraz 1 ve 3 (ENPP1 ve ENPP3) [20] tarafından sentezlenir, ardından transmembran protein ANK [21] yoluyla hücre dışı matrikse (ECM) taşınır. PPi, hidroksiapatit kristal oluşumunu ve tip I kollajende birikmeyi inhibe edebilir [22,23]. Bu nedenle, ECM'deki artan PPi seviyeleri, OPN aktivitesi ile aynı mekanizma yoluyla kemik mineralizasyonunu inhibe eder [24]. Sonuç olarak, ECM'deki PPi, dokuya özgü olmayan alkalin fosfataz (TNAP) tarafından inorganik fosfata hidrolize edilir [25]. İnorganik fosfat, hidroksiapatit kristallerinin ana bileşenidir ve bilinmeyen bir mekanizma ile OPN sekresyonunun yerleşmiş bir uyarıcısıdır [26]. Bu çalışmada FGF23'ün suprafizyolojik konsantrasyonu, FGFR3-ERK yolu yoluyla TNAP aktivitesi üzerinde inhibe edici bir etki gösterdi, böylece hücre dışı PPi arttı ve hücre dışı inorganik fosfat konsantrasyonu azaldı, sonuç olarak Klotho durumundan bağımsız olarak OPN ifadesi azaldı. Ek olarak, hem vahşi tip hem de Klotho nakavt farelerden farklılaştırılmış osteoblastların ALP aktivitesi, doza bağlı bir şekilde FGF23 tarafından önemli ölçüde bastırıldı. Bununla birlikte, Klotho'dan bağımsız FGF23 etkisi, yalnızca supra fizyolojik koşul altında bulundu (fizyolojik FGF23 seviyesinin 20 katı). Yukarıda belirtilen çalışma, fare MSC'lerini fizyolojik konsantrasyonlarda FGF23 ile tedavi etmenin, doza bağlı olarak yukarı regüle eden OC ve ALP ile osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini desteklediğini, oysa Klotho nakavt modelinin aynı deneyde osteoblastik biyobelirteçlerin ekspresyonunu değiştirmediğini gösterdi [12 ]. FGF23'ün osteoblast farklılaşması ve aktivitesi üzerindeki etkilerinin bu çelişkili sonuçları aşağıdaki açıklamalarla açıklanabilir. Artan osteoblast farklılaşması ve fizyolojik FGF23 seviyelerindeki aktivite, azalan kemik mineralizasyonunun bir sonucu olarak kemik oluşumuna doğru kayan yeniden şekillenme dengesine bir yanıt olabilir. Diğer bir olasılık da FGF23'ün fizyolojik ve suprafizyolojik koşullarda bimodal etkilere sahip olmasıdır. Fizyolojik durumlarda FGF23, osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini desteklemek için FGFRs-Klotho kompleksi yoluyla hareket edebilirken, suprafizyolojik FGF23 seviyeleri, Klotho'dan bağımsız bir yolda kemik mineralizasyonunu ve osteoblast aktivitelerini inhibe ederek kemik oluşumunu azaltır. Bu sonuçlar, Şekil 2'de gösterildiği ve Tamamlayıcı Malzemeler Tablosu S2'de özetlendiği gibi, FGF23'ün kemik oluşumundaki olası rollerini ortaya koymaktadır.

Şekil 2. FGF23'ün düzenlenmesi ve kemik oluşumu üzerindeki otokrin/parakrin etkileri. Suprafizyolojik koşullarda FGF23, Klotho'dan bağımsız bir şekilde doğrudan FGFR3 üzerinde etki ederek kemik oluşumunu engeller. Artan FGF23, farklılaşmış osteoblast aktivitesini ve daha sonra ECM'de PPi birikimine neden olan ve matris madencilerini inhibe eden TNAP transkripsiyonunu baskılar. gerçekleşme. Fizyolojik koşullarda, FGF23'ün kanonik reseptörler (FGFR'ler-Klotokompleks) üzerindeki etkileri de TNAP'ı düşürerek matris mineralizasyonunu azaltır. Bununla birlikte, bu koşullarda osteoblastik belirteçlerin yukarı regülasyonu, yeniden şekillenme dengesinin kemik oluşumuna doğru kayması veya FGF23'ün kanonik reseptörler yoluyla doğrudan etkisinden kaynaklanabilir. Sembol "?" ve kesikli çizgiler, sırasıyla tartışma ve bilinmeyen mekanizma konularını gösterir. Bu rakam, BioRender, Toronto, ON, Kanada tarafından lisanslanan yayınla oluşturulmuştur (Sözleşme numarası: VC237SOKSX19 Kasım 2021). Kısaltmalar: BALP, Spesifik kemik Alkalin fosfataz; FGF23, Fibroblast büyüme faktörü 23; Pi, inorganik fosfat; PPi, Pirofosfat; Runx2, Runt ile ilgili transkripsiyon faktörü 2; TNAP, Dokuya özgü olmayan alkalin fosfataz; OK, Osteokalsin.

FGF23'ün Osteoklast ve Kemik Rezorpsiyonu Üzerindeki Lokal Etkileri

İki çalışma FGF23 ve osteoklastlar arasındaki ilişkiyi değerlendirdi [9,27]. İlk çalışmadan [9], VDR knock-out fare kondrosit/osteoblast ko-kültür modelinde kültür ortamına kalsitriol eklenerek VDR sinyalinin uyarılması, FGF23'ün azalmasına ve diğer osteoblast belirteçlerinde (OC) herhangi bir değişiklik olmaksızın RANKL ekspresyonunun yokluğuna neden olmuştur. , Runx2 ve OPG). Buna karşılık, aynı deneydeki vahşi tip model, artan RANKL ekspresyonu ve anlamlı olmayan artmış FGF23 ile sonuçlandı. FGF23 ekspresyonu, vahşi tipte veya VDR knock-out osteoblast kültüründe değişmedi, bu bulgular, kondrosit VDR sinyalinin, osteoblast VDR'yi değil, FGF23 ekspresyonunu düzenlediğini gösterir. Bu çalışmada toplam kemik hacmi ile trabeküler kemik arasında artan bir oranla sonuçlanan VDR sinyali eksikliği nedeniyle osteoklastogenezdeki bir azalmaya FGF23 aracılık ediyor olabilir. Bununla birlikte, FGF23'ün, RANKL ekspresyonunu etkileyen kondrosit VDR sinyal yolunun bir aşağı akış efektörü olabileceği hipotezi, daha fazla doğrulama gerektirir. İkinci in vitro çalışma, FGF23 ile tedavi edilen insan monosit türevli osteoklast kültürlerinde FGF23 ve osteoklastlar arasındaki ilişkiyi doğrudan araştırmıştır [27]. Bu çalışma, FGFR yoluyla iki fazlı fizyolojik FGF23 etkilerinin, insan monositlerinde osteoklastogenezisin erken aşamalarını inhibe ettiğini, ancak marjinal olarak osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonunu arttırdığını gösterdi. Bununla birlikte, osteoklast biyolojisi üzerindeki yerel FGF23 eylemleri arasındaki mekanik bağlantı belirsizliğini koruyor. Bu sonuçlar, Şekil 3'te gösterildiği ve Ek Malzeme Tablosu S2'de özetlendiği gibi, osteoklastogenezi ve osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonunu düzenleyerek kemiğin yeniden şekillenmesinde FGF23'ün olası rollerini ortaya koymaktadır. Bu preklinik çalışmalarda bildirilen artmış FGF23 ile kemiğin yeniden şekillenmesi arasındaki mekanik bağlantı, genellikle yüksek FGF23 seviyelerine sahip olan yaşlı, KBH veya son dönem böbrek hastalığı (ESRD) hastalarında FGF23 ile osteoporoz arasındaki ilişkiye yönelik klinik araştırmalara yol açtı. daha sonra tartışıldığı gibi.

Şekil 3. FGF23'ün düzenlenmesi ve bunun osteoklast ve kemik rezorpsiyonu üzerindeki otokrin/parakrin etkileri. RANKL ekspresyonunu aşağı doğru düzenleyerek osteoklastogenezdeki bir azalmaya, bilinmeyen bir mekanizma yoluyla FGF23 aracılık edebilir. FGF23'ün FGFR yoluyla insan monosit türevli osteoklast kültürleri üzerindeki bifazik fizyolojik etkileri, osteoklast progenitörlerinden osteoklastogenezin erken aşamalarını inhibe eder, ancak osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonunu önemli ölçüde inhibe eder. Bununla birlikte, FGF23'ün RANKL ekspresyonunu, osteoklastogenezi ve osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonunu etkileyebileceği hipotezi daha fazla doğrulama gerektirir. Sembol "?" ve kesikli çizgiler, sırasıyla tartışma ve bilinmeyen mekanizma konularını gösterir. Bu rakam, BioRender, Toronto, ON, Kanada tarafından lisanslanan yayınla oluşturulmuştur (Sözleşme numarası: NS237SOEQK, 19 Kasım 2021). Kısaltmalar: FGF23, Fibroblast büyüme faktörü 23; RANK, nükleer faktör-κB'nin reseptör aktivatörü; RANKL, nükleer faktör-κB ligandının reseptör aktivatörü.

Cistanche özü

Menopoz Sonrası ve Yaşa Bağlı Osteoporoz Patogenezinde FGF23'ün Rolü

Osteoporoz öncelikle yeniden şekillenme sürecindeki bir dengesizlikten kaynaklanır. Postmenopozal osteoporozun erken evrelerinde östrojen eksikliği, RANKL ekspresyonunda bir artışı indükler, bu da osteoklast sayılarının ve aktivitesinin artmasına ve aynı zamanda osteoblast fonksiyonlarının baskılanmasına neden olur. Daha sonra, kemik oluşumunu geride bırakan artan net kemik rezorpsiyonu, esas olarak trabeküler kemik kütlesinin hızlı kaybına neden oldu. Daha önce tartışıldığı gibi, FGF23, TNAP'ı baskılayarak ve hem fizyolojik hem de suprafizyolojik koşullarda PPi birikimine yol açarak kemik mineralizasyonunu inhibe eder. Böylece artan FGF23, kemik oluşumunu engelleyerek net negatif yeniden şekillenmeyi vurgulayabilir. Bazı çalışmalar artmış FGF23'ün fizyolojik konsantrasyonunun artmış osteoblast farklılaşması ve kemik nodülü oluşumu ile ilişkili olduğunu bulsa da, bunlar FGF23'ün osteoblastlar üzerindeki doğrudan etkileri olmayabilir, ancak kemik oluşumunun inhibisyonuna karşı telafi edici bir yanıt olabilir. FGF23'ün oto-/parakrin inhibe edici etkisi, aşırı FGF23 seviyelerinin farklılaşmış osteoblastlarda ALP aktivitesini azalttığını, oysa FGF23 sinyalinin yokluğunun ALP aktivitesinde Klotho'dan bağımsız, hücre-otonom bir artışa yol açtığını gösteren çalışma ile de doğrulanmıştır. Ayrıca FGF23, osteoklast progenitörlerinden osteoklastogenezin erken aşamalarını inhibe ederek ve osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonunu teşvik ederek kemiğin yeniden şekillenme dengesini düzenleyebilir.

Daha uzun olan ikinci aşamada (yaşa bağlı osteoporoz), bozulmuş kemik kalitesi, aynı zamanda kondisyon kaybı veya kırılganlık, D vitamini eksikliği ve sekonder hiperparatiroidizm. Yaşlılarda sistemik mineral homeostazındaki bir dengesizlik özellikle böbrek fonksiyonlarını bozmuştur, hiperfosfatemi ve ayrıca FGF23 sekresyonunda bir artışa yol açarak kemik mineralizasyonunda ilerleyici bir azalmaya neden olmuştur. Bununla birlikte, osteoporozda kemik kırılganlığı ve kırılganlık kırılması, genetik özellikler, ağırlık taşıyan fiziksel aktivite düzeyi, beslenme, sigara içme, vücut kitle indeksi (VKİ), eşzamanlı hastalıklar ve ilaçlar dahil olmak üzere birçok risk faktöründen etkilenir. Menopoz sonrası ve yaşa bağlı osteoporozda FGF23 ile kemik kırılganlığı arasında bağımsız bir ilişki olduğuna dair bildirilen klinik kanıtlar aşağıda kapsamlı bir şekilde özetlenmiştir.

Cistanche kapsülleri

Yaşlılarda FGF23 ile Kemik Kırılganlığı Arasındaki İlişki

Daha önce tartışıldığı gibi, klinik öncesi raporlar, FGF23'ün osteoporoz patogenezi üzerindeki olası etkisini göstermiştir. Artan FGF23, preklinik çalışmalarda kemik mineralizasyonu üzerinde umut verici bir inhibitör etki göstermiş olsa da, FGF23 ile kemik kırılganlığının ana belirleyicisi olan BMD arasında sağlam bir nedensel ilişki kurmak için yeterli destekleyici klinik kanıt yoktu. Osteoporozlu erkeklerin geniş kohortu, FGF23 ile kemik mineral yoğunluğu (BMD) arasında yaş, boy, kilo ve sigara içme dahil olmak üzere potansiyel karıştırıcı faktörler için ayarlama yapılırken azalan yalnızca zayıf bir ilişki olduğunu ortaya koydu [2]. Osteoporozu olan erkeklerde yapılan başka bir çalışma da femur boynu BMD'sinin farklı FGF23 çeyreklerinde anlamlı bir şekilde değişmediğini göstermiştir [28]. Buna karşılık, menopoz sonrası kadınlarda yapılan çalışmalar, FGF23'ün BMD ile güçlü bir negatif korelasyona [1] ve PTH, 25(OH)D ve leptine göre ayarlandıktan sonra femoral BMD ile anlamlı bir ilişkiye sahip olduğunu bulmuştur [4]. Ayrıca, osteoporoz hastalarında yapılan ve çoğunluğunun kadın olduğu başka bir kesitsel çalışma, yüksek FGF23 ile ölü trabeküler kemik mikromimarisi arasında kortikal kemik değil, zayıf bir bağımsız ilişki olduğunu göstermiştir [3]. Ancak bu kanıt, FGF23'ü yükseltmenin kadınlarda BMD'yi düşürmede klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olduğunu kanıtlamak için yetersizdi. FGF23 seviyesi ile yaşa bağlı osteoporoz arasında bağımsız bir ilişkinin azlığı, FGF23'ün otokrin/parakrin etkisinin yaşa bağlı osteoporozun patogenezinde önemli bir rol oynamadığını düşündürür.

Referanslar

1. Shen, J.; Fu, S.; Song, Y. Postmenopozal Kadınlarda Fibroblast Büyüme Faktörü 23 (FGF-23) Serum Düzeylerinin Düşük Kemik Kütlesi ile İlişkisi. J. Hücre. biyokimya 2017, 118, 4454–4459. [CrossRef] [PubMed]

2. Marsell, R.; Mirza MA; Mallmin, H.; Karlsson, M.; Mellström, D.; Orwoll, E.; Ohlsson, C.; Jonsson, KB; Ljunggren, O.; Larsson, TE Yaşlı erkeklerde fibroblast büyüme faktörü-23, vücut ağırlığı ve kemik mineral yoğunluğu arasındaki ilişki. Osteoporoz. Int. 2009, 20, 1167–1173. [CrossRef] [PubMed]

3. Rupp, T.; Butscheidt, S.; Vettorazzi, E.; Oheim, R.; Barvencik, F.; Amling, M.; Rolvien, T. Yüksek FGF23 seviyeleri, osteoporozlu hastalarda bozulmuş trabeküler kemik mikro mimarisi ile ilişkilidir. Osteoporoz. Int. 2019, 30, 1655–1662. [ÇaprazRef]

4. Bilha, SC; Bilha, A.; Ungureanu, MC; Matei, A.; Florescu, A.; Preda, C.; Coviç, A.; Branisteanu, D. FGF23 Böbreğin Ötesinde: Genel Nüfusta Yeni Bir Kemik Kütle Düzenleyici. Horm. Metab. Res. 2020, 52, 298–304. [CrossRef] [PubMed]

5. Shimada, T.; Kakıtanı, M.; Yamazaki, Y.; Hasegawa, H.; Takeuchi, Y.; Fujita, T.; Fukumoto, S.; Tomizuka, K.; Yamashita, T. Fgf23'ün hedefli ablasyonu, FGF23'ün fosfat ve D vitamini metabolizmasında önemli bir fizyolojik rolünü gösterir. J. Clin. Araştırmak 2004, 113, 561–568. [CrossRef] [PubMed]

6. Takeshita, A.; Kawakami, K.; Furushima, K.; Miyajima, M.; Sakaguchi, K. Proksimal tübüler Klotho/FGF reseptör kompleksinin FGF23-düzenlenmiş fosfat ve D vitamini metabolizmasındaki merkezi rolü. bilim Rep. 2018, 8, 6917. [CrossRef]

7. Ben-Dov, IZ; Galitzer, H.; Lavi-Moshayoff, V.; Goetz, R.; Kuro-o, M.; Mohammadi, M.; Sirkis, R.; Naveh-Many, T.; Silver, J. Paratiroid, sıçanlarda FGF23 için bir hedef organdır. J. Clin. Araştırmak 2007, 117, 4003–4008. [ÇaprazRef]

8. Kawaguchi, H.; Manabe, N.; Miyaura, C.; Chikuda, H.; Nakamura, K.; Kuro-o, M. Düşük cirolu osteopeni sergileyen klotho faresinde osteoblast ve osteoklast farklılaşmasının bağımsız olarak bozulması. J. Clin. Araştırmak 1999, 104, 229–237. [ÇaprazRef]

9. Masuyama, R.; Stockmans, I.; Torrekens, S.; Van Looveren, R.; Maes, C.; Carmeliet, P.; Bouillon, R.; Carmeliet, G. Kondrositlerdeki D Vitamini reseptörü, osteoklastogenezi teşvik eder ve osteoblastlarda FGF23 üretimini düzenler. J. Clin. Araştırmak 2006, 116, 3150–3159. [ÇaprazRef]

10. Yoshiko, Y.; Wang, H.; Minamizaki, T.; Ijuin, C.; Yamamoto, R.; Suemune, S.; Kozai, K.; Tanne, K.; Aubin, JE; Maeda, N. Mineralize doku hücreleri, FGF23'ün ana kaynağıdır. Kemik 2007, 40, 1565–1573. [ÇaprazRef]

11. Mirams, M.; Robinson, BG; Mason, RS; Nelson, AE FGF23 kaynağı olarak kemik: Fosfat ile düzenleme? Kemik 2004, 35, 1192–1199. [CrossRef] [PubMed]

12. Li, Y.; O, X.; Olauson, H.; Larsson, TE; Lindgren, U. FGF23, mezenkimal kök hücrelerin soy kaderinin belirlenmesini etkiler. Calcif. Doku Int. 2013, 93, 556–564. [CrossRef] [PubMed]

13. Bon, N.; Frangi, G.; Kaynak, S.; Guicheux, J.; Beck-Cormier, S.; Beck, L. Fosfat bağımlı FGF23 sekresyonu, PiT2/Slc20a2 tarafından modüle edilir. Mol. Metab. 2018, 11, 197–204. [ÇaprazRef]

14. Takashi, Y.; Kosako, H.; Sawatsubashi, S.; Kinoshita, Y.; Üstünde.; Tsoumpra, MK; Nangaku, M.; Abe, M.; Matsuhisa, M.; Kato, S.; et al. Ligandlanmamış FGF reseptörlerinin hücre dışı fosfat tarafından aktivasyonu, O-glikosilasyonu ile FGF23'ün proteolitik korumasını güçlendirir. İşlem Natl. Acad. bilim ABD 2019, 116, 11418–11427. [CrossRef] [PubMed]

15. Krajisnik, T.; Björklund, P.; Marsell, R.; Ljunggren, O.; Akerström, G.; Jonsson, KB; Westin, G.; Larsson, TE Fibroblast büyüme faktörü-23, kültürlenmiş sığır paratiroid hücrelerinde paratiroid hormonunu ve 1alfa-hidroksilaz ekspresyonunu düzenler. J. Endokrinol. 2007, 195, 125–131. [CrossRef] [PubMed]

16. Olauson, H.; Lindberg, K.; Emin, R.; Sato, T.; Jia, T.; Goetz, R.; Mohammadi, M.; Andersson, G.; Lanske, B.; Larsson, TE Klotho'nun Paratiroide Özgü Silinmesi, PTH Salgısını Düzenleyen Yeni Bir Kalsinörin Bağımlı FGF23 Sinyal Yolunu Ortaya Çıkarıyor. PLoS Genet. 2013, 9, e1003975. [CrossRef] [PubMed]

17. Kantham, L.; Quinn, SJ; Egbuna, Oİ; Baxi, K.; Butters, R.; Pang, JL; Pollak, MR; Goltzman, D.; Brown, EM Kalsiyum algılayan reseptör (CaSR), paratiroid hormon salgısını düzenlemesinden bağımsız olarak hiperkalsemiye karşı savunma yapar. Am. J. Physiol. endokrinol. Metab. 2009, 297, E915–E923. [ÇaprazRef]

18. Ferre, S.; Hoenderop, JGJ; Bağlayıcılar, Ca2 artı ve Mg2 artı homeostazda yer alan RJM Algılama mekanizmaları. böbrek uluslararası 2012, 82, 1157–1166. [ÇaprazRef]

19. Murali, SK; Roschger, P.; Zeitz, U.; Klaushofer, K.; Andrukhova, O.; Erben, RG FGF23, Kemik Mineralizasyonunu 1,25(OH)2D3 ve Klotho'dan Bağımsız Bir Şekilde Düzenler. J. Kemik Minerali. Res. 2016, 31, 129–142. [ÇaprazRef]

20. Mackenzie, NCW; Zhu, D.; Milne, EM; olamaz Hof, R.; Martin, A.; Quarles, DL; Millan, JL; Farquharson, C.; MacRae, VE Enpp1−/− Farelerde Kemik Gelişiminde Değişiklik ve FGF-23 İfadesinde Artış. PLoS BİR 2012, 7, e32177. [ÇaprazRef]

21. Ho, AM; Johnson, MD; Kingsley, DM Fare ank geninin doku kalsifikasyonu ve artrit kontrolünde rolü. Bilim 2000, 289, 265–270. [CrossRef] [PubMed]

22. Russel, RG; Bisaz, S.; Donath, A.; Morgan, DB; Fleisch, H. Normal kişilerde ve hipofosfatazya, osteogenezis imperfekta ve diğer kemik bozuklukları olan hastalarda plazmada inorganik pirofosfat. J. Clin. Araştırmak 1971, 50, 961–969. [CrossRef] [PubMed]

23. Lieben, L.; Masuyama, R.; Torrekens, S.; Van Looveren, R.; Schrooten, J.; Baatsen, P.; Lafage-Proust, MH; Dresselers, T.; Feng, JQ; Bonewald, LF; et al. Normokalsemi, farelerde D vitamini kaynaklı kemik mineralizasyonu inhibisyonu ile kalsiyum malabsorpsiyonu koşulları altında korunur. J. Clin. Araştırmak 2012, 122, 1803–1815. [CrossRef] [PubMed]

24. Yuan, Q.; Jiang, Y.; Zhao, X.; Sato, T.; Densmore, M.; Schüler, C.; Erben, RG; Doktor McKee; Lanske, B. Artan osteopontin, FGF23-eksikliği olan farelerde kemik mineralizasyonunun inhibisyonuna katkıda bulunur. J. Kemik Madenci. Res. Kapalı. J. Am. Sos. Kemik Madeni. Res. 2014, 29, 693–704. [CrossRef] [PubMed]

25. Mürşid, M.; Harmey, D.; Millan, JL; Doktor McKee; Karsenty, G. Geniş ölçüde eksprese edilen genlerin osteoblastlarındaki benzersiz birlikte ekspresyon, ECM mineralizasyonunun kemiğe uzaysal kısıtlamasını açıklar. Gene Dev. 2005, 19, 1093–1104. [CrossRef] [PubMed]

26. Addison, WN; Azari, F.; Sørensen, ES; Kaartinen, MT; McKee, MD Pirofosfat, minerallere bağlanarak, osteopontini yukarı doğru düzenleyerek ve alkalin fosfataz aktivitesini inhibe ederek osteoblast kültürlerinin mineralleşmesini engeller. J. Biol. kimya 2007, 282, 15872–15883. [ÇaprazRef]

27. Allard, L.; Demoncheaux, N.; Machuca-Gayet, İ.; Georgess, D.; Coury-Lucas, F.; Yargıç, P.; Bacchetta, J. Vitamin D ve FGF23'ün İnsan Osteoklast Biyolojisi Üzerindeki Bifazik Etkileri. Calcif. Doku Int. 2015, 97, 69–79. [ÇaprazRef]

28. Şerit, NE; Parimi, N.; Kor, M.; Yao, W.; Cauley, JA; Nielson, CM; Ix, JH; Kado, D.; Orwoll, E. Yaşlı erkeklerde serum fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF23) ve olay kırıkları ilişkisi: Erkeklerde Osteoporotik Kırıklar (MrOS) çalışması. J. Kemik Madenci. Res. 2013, 28, 2325–2332. [ÇaprazRef]

Wachiranun Sirikul 1 , Natthaphat Siri-Angkul 2,3,4, Nipon Chattipakorn 2,3,4 ve Siriporn C. Chattipakorn 2,4,5,

1 Toplum Hekimliği Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Chiang Mai Üniversitesi, Chiang Mai 50200, Tayland; wachiranun.sir@cmu.ac.th

2 Nörofizyoloji Birimi, Kardiyak Elektrofizyoloji Araştırma ve Eğitim Merkezi, Tıp Fakültesi, Chiang Mai Üniversitesi, Chiang Mai 50200, Tayland; natthaphat.s@cmu.ac.th (NS-A.); nipon.chat@cmu.ac.th (NC)

3 Kardiyak Elektrofizyoloji Ünitesi, Fizyoloji Bölümü, Tıp Fakültesi, Chiang Mai Üniversitesi, Chiang Mai 50200, Tayland

4 Kardiyak Elektrofizyoloji Araştırmalarında Mükemmeliyet Merkezi, Chiang Mai Üniversitesi, Chiang Mai 50200, Tayland

5 Ağız Biyolojisi ve Teşhis Bilimleri Bölümü, Diş Hekimliği Fakültesi, Chiang Mai Üniversitesi, Chiang Mai 50200, Tayland