Bölüm1: Hemodiyaliz Hastalarında Serum İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü 1'in Yeni Kardiyovasküler Olaylar ve Müteakip Ölümle İlişkisi: DREAM Kohortu

İletişim: emily.li@wecistanche.com

Rino Nakaya1, Tetsuo Shoji2.3, Yuki Nagata2.3. Shinya Nakatani1, Katsuhito Mori4. Tomoaki Morioka1. Yoshihiro TSsujimoto derecesi ve Masanori Emoto1,3.4

'Metabolizma, Endokrinoloji ve Moleküler Tıp Bölümü, Osaka City Üniversitesi Tıp Fakültesi, Osaka, Japonya

'Damar Tıbbı Anabilim Dalı, Osaka City Üniversitesi Tıp Enstitüsü, Osaka, Japonya

3Vascular Science Center for Translational Research, Osaka City Üniversitesi Tıp Enstitüsü, Osaka, Japonya 4Nefroloji Departmanı, Osaka City Üniversitesi Tıp Fakültesi, Osaka, Japonya 5İç Hastalıkları Bölümü, Aijinkai Healthcare Corporation Inoue Hastanesi, Suita,Japonya.

Amaç:olan hastalarkronik böbrekhastalık(CKD), kardiyovasküler hastalıktan (CVD) yüksek ölüm riskine sahiptir. Düşük serum insülin benzeri büyüme faktörü 1(IGF-1) seviyesinin, diyaliz vakalarında tüm nedenlere bağlı mortalite için daha yüksek bir riski öngördüğü bilinmektedir, ancak IGF'nin-1 kardiyovasküler sonuçları öngörüp öngörmediği bilinmemektedir.

Yöntemler:Bu, 5 yıl boyunca takip edilen idame hemodiyaliz hastalarının prospektif bir kohort çalışmasıydı. Serum IGF-1 seviyeleri başlangıçta ölçüldü ve hastalar IGF-1 tertillerine ayrıldı. Anahtar sonuçlar, tüm nedenlere bağlı mortalite, yeni KVH'nin bir bileşimi ve yeni KVH olaylarından sonraki ölümdü. Ek sonuçlar, enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatış ve müteakip ölümdü. İlişki, Cox orantılı tehlike modelleri kullanılarak analiz edildi.

Sonuçlar:Analiz edilen 516 hastada 106 tüm nedenlere bağlı ölüm, 190 yeni KVH olayı ve 61 müteakip ölüm belirledik. Ayrıca, enfeksiyon nedeniyle 169 hastaneye yatış ve 47 müteakip ölüm vardı. Tüm nedenlere bağlı ölüm riski en düşük IGF-1 tertilinde en yüksekti ve bu ilişki çok değişkenli ayarlanmış modellerde anlamlı kaldı. KVH sonuçlarıyla ilgili olarak, IGF-1 yeni KVH olaylarıyla ilişkili değildi, ancak düzeltilmiş modellerde müteakip ölümle önemli ölçüde ilişkiliydi. Benzer şekilde, IGF-1 enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatışın bağımsız bir tahmincisi değildi, ancak müteakip ölümü öngördü.

Sonuçlar:Düşük bir IGF-1 düzeyi, hemodiyaliz hastalarında yeni KVH olaylarının önemli bir öngörücüsü değil, sonraki ölümün bağımsız bir öngörücüsüydü. Enfeksiyon sonuçlarıyla benzer ilişkiler gözlemlendiğinden, IGF-1 bu popülasyonda kırılganlığın veya kırılganlığın bir biyolojik belirteci olabilir.

Cistanche böbrek için iyidir

Anahtar Kelimeler: Kronik böbrek hastalığı, İnsülin benzeri büyüme faktörü 1, Diyaliz, Kardiyovasküler hastalık, Kırılganlık

giriiş

olan hastalarda kardiyovasküler ölüm riski 10-30 kat daha fazladır.böbrekarızagenel popülasyonla karşılaştırıldığında hemodiyaliz geçirenler1. Hemodiyaliz hastaları sadece kardiyovasküler hastalık insidansı açısından daha yüksek riske sahip değildir

(CVD) değil, aynı zamanda CVD olaylarından sonra ölüm için de geçerlidir2. Bu iki faktör sinerjik olarak kardiyovasküler ölüm riskini arttırır).

Kronik hastalığı olan hastalarda artmış KVH ölüm riskiböbrekhastalık(KBH), hemodiyalizde olanlar da dahil olmak üzere, geleneksel ve geleneksel olmayan risk faktörleri ile açıklanmıştır4). Obezite, genel popülasyondaki en önemli kardiyovasküler risk faktörlerinden biridir. Bununla birlikte, düşük vücut kütlesi, hastalığı olan hastalarda ölümün yerleşik belirleyicisidir.böbrekbaşarısızlık5)Diyaliz hastalarında düşük vücut kütlesi, mutlaka besin alımının azalmasıyla açıklanmaz ve hastaların vücut proteini ve yağını kaybetmesine neden olan protein-enerji kaybı (PEW) olarak adlandırılan karmaşık bir patofizyoloji vardır5. Azalmış alım, iltihaplanma ve oksidatif strese ek olarak, bazı metabolik ve endokrinolojik anormallikler, katabolizmayı artırarak ve/veya anabolizmi azaltarak böbrek yetmezliği olan hastalarda PEW'ye katkıda bulunabilir. Mortalite riski ile bağlantılı bu tür metabolik ve endokrinolojik anormallikler arasında insülin direnci, insülin direncine bağlı olarak yüksek kan şekeri seviyeleri8, düşük testosteron seviyeleri", düşük adrenal androjen dehidroepiandrosteron sülfat seviyeleri10, düşük serbest triiyodotironin seviyeleri1) ve düşük insülin benzeri büyüme yer alır. faktör 1(IGF-1)düzeyleri12) Bu nedenle, bu faktörler bu popülasyonda geleneksel olmayan risk faktörleri olabilir.

Büyüme hormonu (GH), hipofizin ön lobundan salgılanır ve karaciğerde IGF-1 üretmek üzere hareket eder. IGF-1, dolaşımdaki spesifik bağlayıcı proteinlerine3 bağlıdır ve nispeten stabil bir serum düzeyine sahiptir. GH14'ün aksine görünür sirkadiyen ritim olmadan). IGF'nin-1 glikoz alımı üzerindeki etkisi insülininkinin yüzde 10'undan daha az olmasına rağmen, IGF-1 hücre farklılaşması ve çoğalması üzerinde insüline göre daha güçlüdür, kas-iskelet sisteminin büyümesine ve korunmasına katkıda bulunur15 . Düşük bir IGF-1 düzeyi, yaşlı insanlarda düşük kavrama gücü ve düşük fiziksel performans ile ilişkilidir16. GH ve IGF-1 düzeylerinin yükseldiği akromegalide hipertansiyon, diyabet ve dislipidemi sık görülür7 ve bu hasta grubunda ana ölüm nedeni CVD'dir18. Bu nedenle, GH ve/veya IGF-1 fazlasının KVH riskini artırdığı görülmektedir. Tersine, genel popülasyonda daha düşük bir IGF-1 seviyesinin de akut koroner sendromla ilişkili olduğu rapor edilmiştir 19).

olan hastalarda IGF-1 ile ilgili olarakböbrekarıza, düşük bir IGF-1 seviyesinin, hemodiyaliz veya periton diyalizi ile tedaviye başlayan hastalarda2 ve olay hemodiyalizinde20 olan hastalarda tüm nedenlere bağlı mortaliteyi öngördüğü bildirildi). Hemodiyaliz hastalarında düşük bir IGF-1 düzeyi düşük el kavrama gücü ile ilişkilendirilmiştir21). Ancak şu ana kadar hiçbir çalışma, böbrek yetmezliği olan hastalarda IGF'nin-1 yeni KVH olaylarının meydana gelme riskini veya KVH olaylarından sonra ölüm riskini tahmin edip etmediğini incelemedi. Bu iki KVH sonucu için riskler yüksek olmasına rağmen,böbrekarıza, ikinci sonucun tahmin edicileri hakkında bilgi oldukça sınırlıdır.

Olay sonrası ölüm riskiyle ilişkili faktörleri belirlemek, bu popülasyondaki son derece yüksek ölüm oranının mekanizmasına ilişkin anlayışımızı geliştirecektir.

Amaç

Bu çalışma, bir hemodiyaliz hastası kohortunda serum IGF-1 konsantrasyonu ile iki KVH sonucu arasındaki ilişkileri incelemek için başlatıldı.

yöntemler

Çalışma tasarımı

Bu, idame hemodiyaliz hastalarının tek merkezli prospektif bir kohort çalışmasıdır. Bu analizde, kilit maruziyet IGF-1 serum seviyeleriydi. Anahtar sonuçlar, tüm nedenlere bağlı mortalite, yeni KVH olayları ve yeni KVH olaylarından sonra ölümdü. Ek analizlerde, serum IGF-1 ile enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatış ve enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatıştan sonra ölüm arasındaki ilişkiyi inceledik.

Çalışma Katılımcıları

Bu analizin katılımcıları, 2004'ün sonundan 2009'un sonuna kadar izlenen DREAM kohortunun toplam 518 katılımcısından seçilen, başlangıçta serum IGF-1 ölçümü olan yaygın hemodiyaliz hastalarıydı. kohort çalışması, Helsinki Deklarasyonu ve Japonya Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı'nın Klinik Çalışmalar için Etik İlkeleri'ne (2004 ve 2006'da değiştirilen orijinal 2003 versiyonu) uygun olarak yürütülmüştür. Protokol, Inoue Hastanesi etik kurulu tarafından onaylandı (onay no. 121). Tüm katılımcılar kayıttan önce yazılı bilgilendirilmiş onam verdi. DREAM kohort çalışması, Üniversite hastanesi Medical Information Network Clinical Trial Registry'de (UMIN-CTR; ID, UMIN000006168) tescil edilmiştir.

Serum IGF-1 Testi

Haftanın başında diyalize başlamadan önce kan girişinden kan alındı ​​ve serum ayrıldı ve -80 derecede donduruldu. IGF-1 daha sonra bir immünoradyometrik testle taze donmuş numuneler kullanılarak ölçüldü. Özel Referans Laboratuvarında(Tokyo,Japonya). Analiz içi ve testler arası varyasyon katsayıları,<2.4% and=""><2.6%,>

sonuçlar

Bu çalışmanın önceden planlanmış anahtar sonuçları, tüm nedenlere bağlı mortalite, yeni KVH olayları ve KVH olaylarından sonra ölümdü. Bu kohortta, KVH olayları, gözlem süresi boyunca iskemik kalp hastalığı, felç, periferik arter hastalığı (PAD), konjestif kalp yetmezliği (KKY), kapak hastalığı ve ani ölümün bir bileşimi olarak tanımlandı. Bir KVH olayından sonraki ölüm, yeni KVH olayından sonraki tüm nedenlere bağlı ölüm olarak tanımlandı. CVD olaylarının ayrıntılı tanımları daha önce açıklanmıştır10) ve Ek Tablo 1'de mevcuttur.

İki CVD sonucuna ilişkin sonuçları yorumlamak için, IGF-1 ile enfeksiyon sonuçları arasındaki ilişkinin ek analizlerini gerçekleştirdik. Ek sonuç olarak, enfeksiyon ve müteakip ölüm nedeniyle hastaneye yatışı belirledik. Enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatış, ana nedeninin çalışma süresi boyunca gözlenen bulaşıcı hastalık olduğu hastaneye yatış olarak tanımladık. Enfeksiyon sonrası ölüm, enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatırıldıktan sonra tüm nedenlere bağlı ölüm olarak tanımlandı.

5-yıllık gözlem süresi içinde, varsa hemodiyalizden periton diyalizi veya böbrek nakline geçişi ve başka kurumlara geçişi de kaydettik.

Diğer Değişkenler

Başlıca demografik faktörler (yaş, cinsiyet,şeker hastasıböbrekhastalıkveya değil, hemodiyaliz tedavisinin süresi ve önceki KVH), geleneksel risk faktörleri (mevcut sigara içimi, hipertansiyon ve dislipidemi), PEW ve inflamasyonla ilgili geleneksel olmayan risk faktörleri (vücut kitle indeksi [BMI], serum albümin ve C-reaktif protein) [CRP), CKD (serum kalsiyum, fosfat, intakt paratiroid hormonu [PTH] ve vitamin D reseptör aktivatörünün [VDRA] kullanımı) mineral kemik bozukluğu (MBD) ve renal anemi (hematokrit, eritropoez uyarıcı ajan dozu [ESA] ] ve intravenöz demir kullanımı). Bu veriler tıbbi kayıtlardan elde edilmiştir. Hipotiroidizmin serum IGF-1 düzeylerini düşürdüğü bilindiği için serbest T4 ve tiroid uyarıcı hormon (TSH) da ölçüldü22.

Hipertansiyon 140/90 mmHg veya daha yüksek ve/veya antihipertansif ilaç kullanımı olarak tanımlandı23). Dislipidemi, yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterol (HDL-K olmayan) 150 mg/dL'den büyük veya ona eşit ve/veya yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) 40 mg/dL'den az veya buna eşit ve /veya statin kullanımı. Bu lipid seviyeleri, Japon Ateroskleroz Derneği'nin klinik uygulama kılavuzu tarafından önerilen KBH'li hastalar için hedef seviyelerden türetilmiştir2.Hipotiroidizm

1) levotiroksin replasmanı ile tedavi edilmek (tedavi edilen hipotiroidizm) veya 2)düşük serbest T4(<0.8 ng/dl)with="" high="" tsh(="">4.0 IU/L)25.Hiçbir hastada santral hipotiroidizm (düşük TSH ile düşük serbest T4) yoktu. İstatistiksel Yöntemler

Bu analizin hastaları IGF-1 tertillerine bölündü ve temel özellikler IGF-1 tertilleri arasında karşılaştırıldı. Kategorik değişkenler sayı (yüzde) olarak özetlendi ve x2 testi kullanılarak karşılaştırıldı. Sürekli değişkenler medyanlar (çeyrekler arası aralıklar) olarak özetlendi ve Kruskal-Wallis testi kullanılarak karşılaştırıldı. IGF-1 ile ilişkili faktörler, serum IGF-1 seviyesinin modele uyması için logaritmik olarak dönüştürüldüğü çok değişkenli-ayarlanmış lineer regresyon analizi kullanılarak değerlendirildi.

İlk olarak, log-rank testi ile Kaplan-Meier analizini kullanarak IGF-1 tertilinin tüm nedenlere bağlı mortalite ile ayarlanmamış ilişkisini inceledik. Daha sonra ilişki, çok değişkenli ayarlanmış Cox orantılı tehlike modelleri kullanılarak değerlendirildi. İlk olarak, tehlike oranı ayarlanmamış bir Cox modeli (model 1) kullanılarak hesaplandı. Ardından, ana demografik faktörler (model 2) için ayarlama yapıldı. Ana demografik faktörlere ek olarak, geleneksel risk faktörleri (model 3), PEW ve inflamasyon ile ilgili değişkenler (model 4), CKD-MBD(model5) parametreleri, renal anemi (model 6) veya hipotiroidizm varlığı (model 7) ile ilgili olanlar.

IGF-1 ile nedene özgü ölüm arasındaki ilişkiyi araştırmak için, tüm nedenlere bağlı ölüm oranı, doğrudan ölüm nedenlerinin kaydına bağlı olarak kardiyovasküler ölüm, kardiyovasküler olmayan ölüm ve bilinmeyen nedenle ölüm olarak ikiye ayrıldı. Kardiyovasküler olmayan nedenler ayrıca enfeksiyon ve enfeksiyon dışı olarak ikiye ayrıldı. Bu bölünmüş sonuçların az sayıda olması nedeniyle, IGF-1 sürekli bir değişken olarak ele alındı, tehlike oranı 1-SD yüksek IGF-1'ye göre ifade edildi ve ayarlama yalnızca yaş için yapıldı. ve seks.

IGF-1 ve yeni CVD olayları arasındaki ilişki, ayarlama için aynı istatistiksel modeller kullanılarak tüm nedenlere bağlı ölüm analizine benzer şekilde analiz edildi.

IGF-1 ile yeni bir CVD olayının ardından ölüm arasındaki ilişki, Kaplan-Meier yöntemi ve çok değişkenli ayarlanmış Cox orantılı tehlikeler modeli kullanılarak analiz edildi. Bu amaçla, yeni KVH olayları olan hastalarda ilk yeni KVH olayından tüm nedenlere bağlı ölüme kadar geçen süre analiz edildi. CVD olaylarından sonraki sınırlı sayıda ölüm nedeniyle, IGF-1 sürekli bir değişken olarak ele alındı, tehlike oranı 1-SD yüksek IGF-1 başına ifade edildi ve beş için ayarlama yapıldı. önemli demografik faktörler.

Ek bir analiz olarak, IGF-1 ile enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatış ve enfeksiyon sonrası ölüm arasındaki ilişkiyi de araştırdık. Çok değişkenli-ayarlanmış Cox analizi, yeni bir CVD olayından sonra ölüm analizi için tarif edilenle aynı yaklaşım kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

İki taraflı bir P değeri < 0.05="" istatistiksel="" olarak="" anlamlı="" kabul="" edildi.="" tüm="" bu="" analizler,="" jmp="" sürüm="" 14.2="" (sas="" institute="" japan="" ltd.="" tokyo,="" japonya)="" kullanılarak="">

Sonuçlar

Çalışma Katılımcıları

Bu analiz için hastalar, DREAM kohortunun toplam 518 katılımcısından seçildi. Eksik IGF-1 verileri nedeniyle iki katılımcı hariç tutulduğundan, kalan 516 hasta analiz edildi(Şekil 1). Tablo 1, IGF-1 tertile göre başlangıçtaki hasta özelliklerini sunar. IGF-1 düzeyi düşük olan hastalarda daha yüksek yaş, daha düşük BMI, daha düşük albümin, daha düşük fosfat düzeyleri ve daha yüksek hipotiroidizm prevalansı bulunurken, IGF-1 tertilleri arasında CRP'de anlamlı bir fark yoktu. Çok değişkenli ayarlanmış lineer regresyon analizi, yaş, cinsiyet, diyaliz süresi, BMI, serum albümin ve hipotiroidizm varlığının bağımsız olarak serum IGF-1 düzeyi ile ilişkili olduğunu ortaya koydu (Ek Tablo 2).

IGF-1 ve Tüm Nedenli Ölümler

5-yıllık gözlem döneminde, 106 (yüzde 21) katılımcı öldü. Doğrudan ölüm nedenine dayanarak, 38 hasta kardiyovasküler nedenlerden öldü(ani ölüm, N=14; kalp yetmezliği,N=13; inme,N=5;iskemik kalp hastalığı, N{ {7}}; aritmi, N=2; ve iskemik kolit, N=1)ve 48 hasta kardiyovasküler olmayan nedenlerden öldü(enfeksiyon, N=24; malignite, N{{13) }}; solunum yetmezliği, N=3; hepatik siroz,N=2; üremi,N=2; ve diğerleri,N=9), oysa doğrudan ölüm nedeni 20 hasta için bilinmiyor. Kaplan-Meier analizi, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinin IGF-1 tertilleri arasında farklı olduğunu gösterdi(Şekil 2A). IGF-1 ve tüm nedenlere bağlı ölüm arasındaki ilişki, Cox orantılı tehlike modelleri kullanılarak daha fazla analiz edildi(Tablo 2). IGF-1'nın, başlıca demografik faktörler ve PEW ve inflamasyon, CKD-MBD parametreleri, renal anemi değişkenleri veya hipotiroidizm varlığı ile ilgili faktörler için ayarlanmış çeşitli modellerde tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkili olduğu bulundu. Ayrıca, geleneksel risk faktörleri (model 3) için ayarlama, marjinal olarak anlamlı bir sonuç verdi.

IGF-1 ve Nedene Özgü Ölüm

Kaplan-Meier eğrileri, kardiyovasküler ve kardiyovasküler olmayan ölümle ilgili olarak IGF-1'nin üçte biri ile önemli ölçüde farklıydı, ancak bilinmeyen nedenden ölüm için değil (Şekil 2B). IGF-1 ile kardiyovasküler ve kardiyovasküler olmayan ölümün ters ilişkileri, IGF'nin-1 sürekli bir değişken olarak girildiği ve yaş ve cinsiyete göre ayarlandığı Cox modellerinde önemli olmaya devam etti. Kardiyovasküler olmayan nedenler ayrıca enfeksiyon ve enfeksiyon dışında ikiye ayrıldığında, bu sonuçlar IGF-1 ile ters orantılıydı (Ek Tablo 3).

IGF-1 ve CVD Sonuçları

190 hastada (yüzde 37) yeni CVD olayları kaydedildi. Kaplan-Meier analizi, IGF-1 tertilinin yeni CVD olaylarıyla önemli ölçüde ilişkili olduğunu gösterdi (Şekil 3A). Bununla birlikte, bu ilişki, ana demografik faktörler için ayarlanmış Cox modelleri kullanılarak analiz edildiğinde artık anlamlı değildi(Tablo 3) .

Yeni CVD olayları yaşayan 190 hastadan 61'i bu olaydan sonra öldü. Doğrudan ölüm nedenine dayanarak,38 hasta kardiyovasküler nedenlerden öldü (ani ölüm, N=14; kalp yetmezliği, N=13; inme, N=5; iskemik kalp hastalığı, N{ {6}};aritmi, N=2; ve iskemik kolit, N=1) ​​ve 14 hasta kardiyovasküler olmayan nedenlerden öldü (enfeksiyon, N=9; solunum yetmezliği,N{{ 12}} ve diğerleri, N=3), kalan 9 hasta için doğrudan neden bilinmiyordu. Kaplan-Meier analizi, daha düşük bir IGF-1 seviyesinin, yeni KVH olayından sonra daha yüksek ölüm riski ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu gösterdi(Şekil 4A). Bu ilişki, olası karıştırıcılar için ayarlanmış bir Cox modeli kullanılarak analiz edildiğinde önemli kaldı(Tablo 4).

IGF-1 ve Enfeksiyon Sonuçları

Enfeksiyon nedeniyle hastaneye kaldırılan 169 hastayı (yüzde 33) belirledik. Kaplan-Meier analizi, IGF-1 tertilinin enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatışla önemli ölçüde ilişkili olduğunu gösterdi (Şekil 3B). Ancak bu ilişki, ana demografik faktörlere göre ayarlanmış Cox modelleri kullanılarak analiz edildiğinde artık anlamlı değildi(Tablo3).

Enfeksiyon nedeniyle hastaneye kaldırılan 169 hastanın 47'si enfeksiyondan sonra öldü. Doğrudan ölüm nedenine dayanarak, 13 hasta kardiyovasküler nedenlerden öldü (ani ölüm, N=5; kalp yetmezliği, N=5; iskemik kalp hastalığı, N=2; ve felç, N =1) ve 29 hasta kardiyovasküler olmayan nedenlerden öldü(enfeksiyon, N=22; üremi, N=2; ve diğerleri, N=5), oysa bunun doğrudan nedeni bilinmiyordu. kalan 5 hasta. Kaplan-Meier analizi, daha düşük bir IGF-1 seviyesinin enfeksiyondan sonra daha yüksek ölüm riski ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu gösterdi(Şekil 4B). Bu ilişki, olası karıştırıcılar için ayarlanmış bir Cox modeli kullanılarak analiz edildiğinde önemli kaldı (Tablo ④).