Bölüm2: 3-Hidroksifenilasetik Asit: Kan Basıncını Düşüren Bir Flavonoid Metaboliti

Daha fazla bilgi için lütfen iletişime geçin:tina.xiang@wecistanche.com

1. bölümü almak için aşağıdaki bağlantıya tıklayın:https://www.xjcistanche.com/news/part1-3-hidroksifenilasetik-asit-a-kan-pre-54725426.html

4. Tartışma

Farklı fenolik metabolitlerin taranmasıflavonoidler22 kişiden 4'ünün güçlü vazodilatör olduğunu gösterdi. Bu sonuçlardan hareketle,kardiyovasküler3-(3-hidroksifenil)propiyonik asit, 34-dihidroksifenilasetik asit (DHPA) ve 4-metil katekolün etkileri in vivo olarak doğrulandı ve etkilerinin olası mekanizmaları araştırıldı ex vivo [14,15]. Başka bir flavonoid metaboliti olan 3-HPAA, sıçan aortunun ilk taramasında tam gevşeme sağlayamadığından, daha ileri araştırmalardan geçici olarak çıkarıldı. Bu çalışmada, önceki çalışmalarımızı genişletmeye ve 3-HPAA'ya da odaklanmaya karar verdik. Vazodilatör etkisini (1) hem spontan hipertansif sıçanlarda in vivo hem de başka bir deneysel modelde (domuz koroner arter halkaları) ex vivo doğrulamayı ve (2) bu etkinin mekanizmasını incelemeyi amaçladık.

Daha fazla ürün bilgisi öğrenmek için tıklayın.

3-HPAA'nın SHR'de İn Vivo Kan Basıncı ve Kalp Atış Hızı Üzerindeki Etkisi

3-HPAA, önceki ex vivo taramada [14] daha az güçlü bir vazodilatör iken, bu çalışmada, azaltabildiği açıkça doğrulanmıştır.tansiyonintravenöz uygulamadan sonra spontan hipertansif sıçanlarda in vivo. Bolus olarak uygulandığında ortalama, sistolik ve diyastolik kan basınçları düştü. Beklenmedik bir şekilde, 10 ug.kg'lık çok düşük bir dozdan sonra diyastolik kan basıncı üzerinde önemli bir etki zaten gözlemlendi-1. Bu yanıtın kapsamı nispeten yüksekti (yaklaşık yüzde 20). Artan 3-HPAA dozlarıyla, etki yalnızca hafifçe artarak yaklaşık yüzde 25'e çıktı. Aynısı, 100ug.kg-I dozundan sonra önemli bir düşüş (yaklaşık yüzde 15) olduğunda sistolik kan basıncı için de geçerliydi ve bulunan maksimum düşüş yaklaşık yüzde 25 idi. Hayvanlar arasında değişken değerlerle sonuçlanan değişkenlik vardı; bununla birlikte, etkinin doza bağımlılığı açıktı. Buna karşılık, intravenöz bolus uygulamasından sonra kalp hızında herhangi bir değişiklik gözlenmedi. Bu, kalbin kan basıncını düşürme etkisine dahil olmadığı ve etkinin yalnızca periferik gevşemeye dayandığı anlamına gelebilir. Kalp hızı değişikliklerinin olmaması güvenlik açısından da önemlidir, çünkü arteriyel kan basıncında belirgin bir düşüşü takip eden sempatik sinir sisteminin neden olduğu kalp hızındaki geri besleme artışı, kalsiyum ile iyi rapor edildiği gibi klinik olarak uygun değildir. kanal blokeri nifedipin [24].

Gerçek durumlarda, yutulan flavonoidlerin kolonik metabolitleri GIT'den sürekli olarak emilir. Bunu taklit etmek için, başka bir deney setinde farklı hızlarda 3-HPAA'nın yavaş intravenöz infüzyonları uygulandı. Bir önceki bolus uygulamasına benzer şekilde ortalama, sistolik ve diyastolik kan basınçlarında azalma gözlendi. Etki doza bağımlıydı ve 1 ve 5mg.kg-1·min-Ireaching kan basıncında maksimum yaklaşık yüzde 50 düşüş dozları önemli bir etki sağladı. Yine, 5 dakikalık kalıcı infüzyon sırasında veya sonraki 10 dakikalık hayvan izleme sırasında kalp hızında önemli bir değişiklik gözlenmedi.

Kan basıncı üzerindeki bu etki gerçek bir etkiye sahip olabilir. Diyetteki flavonoidler ince bağırsakta oldukça zayıf bir şekilde emilir. Kolona ulaşırlar ve mikrobiyal metabolizmaya uğrarlar. Bakteriyel bozunma süreci, 2,3-konumundaki çift bağın azalmasını ve ardından C halkası fisyonunu içerir. Sonraki adım, 3-hidroksil grubunun varlığına veya yokluğuna bağlıdır. Bu hidroksile sahip olmayan flavonlar, hidroksifenilpropiyonik asit türevlerine orijini sağlarken, 3-hidroksil içeren flavonoller, hidroksifenil asetik asitlerin türevlerine orijini verir [25]. Bununla birlikte, 3-HPAA, yalnızca flavonollerin değil, birçok ana flavonoidin mikrobiyal katabolizmasından türetilen bir halka fisyon ürünü olarak ortaya çıkar.kuersetin. Ayrıca, vazodilatör aktiviteye sahip önemli bir metabolit olan DHPA, dehidroksilasyonundan sonra 3-HPAA'ya ve daha küçük bir oranda başka bir vazorelaksan bileşiğe,3,4-dihidroksibenzoik asit/protokateşik asit{{3}'e orijin verir. }HPAA ayrıca vazo-inaktif hippurik ve benzoik asitlere katabolize olur(Şekil 1)[15,26]. Genel olarak, küçük flavonoid metabolitleri, ana flavonoidlerinden daha yüksek plazma seviyeleri gösterir ve genellikle 1 ila 615 nM aralığında ve hatta bazı durumlarda 42.9 uM aralığında doruk konsantrasyonlara ulaşabilir [17]. Aynısı 3-HPAA için de geçerli gibi görünüyor. Hayvan çalışmalarında, gerbillere sonda yoluyla Calafate meyveleri özütünün (~2,6 mg fenolik sağlayan) uygulanması, maksimum 3-HPAA plazma konsantrasyonları ile sonuçlanmıştır. 4 saat sonra 300 nM[27]. Diğer yazarlar, 2 ve 4 mg'lık tek bir 3-HPAA intravenöz bolus olduğunu bildirdi. kg-Ito sıçanları, yaklaşık 6mg.L-1(~40 uM ve 16 mg.L-1（~100 μM） 【28】) maksimum plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlandı. Çalışmamızda, maksimum doz bolus olarak intravenöz olarak uygulanan 10 mg.kg-1 Bu nedenle, elde edilen maksimum plazma seviyesinin 100 ile 200 μM arasında olabileceğini tahmin edebiliriz, bu fizyolojik olarak olduğundan 11-22 kat daha yüksektir tespit edildi [17] Önemli olarak, diyastolik kan basıncı üzerinde önemli etkiler, kabaca ulaşılabilir 100-200 nM'lik bir konsantrasyona karşılık gelebilecek olan 10 ug.kg-1 dozunda zaten gözlemlendi. infüzyon yoluyla uygulama için 1 mg·kg-I.dk-'lık bir doz, diyet tarafından üretilen toplam seviyelerin aralığı içinde olan kabaca 10 μM 【28】'lik bir plazma konsantrasyonu ile sonuçlanabilir [17]. 5 mg.kg-.min-I dozunu polifenoller açısından zengin bir diyetle elde etmek zor olacaktır ve bu durumda, 3-HPAA belki bunun yerine bir ilaç veya ek olarak uygulanabilir. insanlara veri kolay değil; bununla birlikte, bu konsantrasyonlar, flavonoidler açısından zengin bir diyetin tüketilmesinden sonra insanlarda elde edilebilir ve vasküler sistem üzerindeki etki ile ilişkili olabilir[17]. Ne yazık ki, 3-HPAA'daki kinetik veriler hala sınırlıdır. 72 katılımcıyla gerçekleştirilen 8-haftalık plasebo kontrollü diyet denemesi, meyve başına yaklaşık 837 mg polifenol sağlayan çilek tüketiminden sonra plazma 3-HPAA seviyelerinde (~180 nM'den ~250 nM'ye) önemli bir artış gösterdi. gün. Ayrıca, 3-HPAA'nın [29] idrarla atılımında da yüzde 87'lik bir artış vardı. Başka bir çalışmada, 787 mg polifenol içeren kızılcık suyu tüketildikten sonra 10 gönüllüde plazma ve idrarda 60 farklı fenolik metabolit tespit edildi. 3-HPAA, plazmada belirlenen metabolitler arasındaydı ve yaklaşık 10 saat sonra maksimum ~600 nM konsantrasyona ulaştı [17]. Dokuz sağlıklı genç erkekle yapılan bir başka kinetik çalışma, (poli)fenollerin biyoyararlanımının yalnızca alınan miktara bağlı olmadığını gösterdi. 766 mg polifenol miktarı ~260 nM maksimum 3-HPAA plazma konsantrasyonlarına yol açarken, miktarın iki katından fazlasının yutulması daha da düşük seviyelere (~240 nM) yol açmıştır [30]. Bununla birlikte, her iki durumda da plazma konsantrasyonları kabaca 250 nM'ye ulaştı.

3-HPAA'nın Ex Vivo İncelediği Vasküler Etkilerinin Mekanizması

PubMed veritabanında "3-hidroksifenil asetik asit" anahtar kelimesiyle bir veri araması gerçekleştirdik. Bulunan 110 makalenin analizi, 3-HPAA farmakokinetiğine ilişkin verilerin sınırlı ve farmakodinamik çalışmalar olduğu sonucuna varmamızı sağladı. en iyi bilgimiz, yok. Yalnızca bir çalışma,3-HPAA'nın kolon kanseri hücrelerinde COX-2 protein seviyelerini azalttığını, ancak PGE2 üretimi üzerinde bir etkisi olmadığını gösterdi [31].

İn vivo deneylerimizde olduğu gibi, 3-HPAA, kan basıncını doza bağlı olarak düşürdü ve kalp hızı üzerinde hiçbir etkisi olmadı, gözlemlenen etkilerin mekanizmasının, 3-HPAA'nın vücut üzerindeki doğrudan etkisinde yatabileceğini varsaydık. damar sistemi. Bu nedenle, etki mekanizmasını keşfetmek için çeşitli tamamlayıcı ex vivo deneyler gerçekleştirdik. Çek Cumhuriyeti'nde 3R'ler (Değiştirme, Azaltma ve İyileştirme) doğrultusunda laboratuvar hayvanlarının kullanımını azaltmak için bariz bir çekicilik olduğu için, taze kalplerden alınan domuz koroner arterlerinin kullanımından oluşan alternatif bir model seçtik. yerel bir mezbahadan alınmıştır. Bu model optimal değildi. Birincisi, sıçan aortundan çok daha yüksek bir konsantrasyonda vazodilatasyon gözlendi ve ikincisi, bu konsantrasyon diyet yoluyla elde edilebilecek konsantrasyondan kabaca 100 kat daha yüksek [17]. Bu sınırlamaya rağmen, bu ayar, deney grupları arasındaki farklılıkları görmemize izin verdi ve bu nedenle, etki mekanizmasının belirlenmesi için yeterince hizmet etti. Öte yandan avantaj, domuzlar ve insanların kardiyovasküler sistemle ilgili olarak çok sayıda benzerliği paylaşmalarıydı [32]. 3-HPAA'nın ex vivo olarak domuz koroner arterlerinde doza bağlı vazodilatasyon ürettiği gösterilmiştir. Bu etkiye en azından kısmen endotelden türetilen NO'nun katılımıyla endotel aracılık etmiştir. NO'nun aksine, endotelyal M reseptörlerinin, COX, SKca ve IKca kanallarının katılımını veya düz kas Cay1.2 kanalları (L-tipi) üzerinde doğrudan etkileri doğrulamadık.

NO daha önce endotel kaynaklı bir gevşetici faktör olarak adlandırılıyordu ve vasküler fizyolojideki rolü iyi bilinmektedir. Kısaca NO, endotel hücrelerinde eNOS tarafından sentezlendikten sonra vasküler düz kas hücrelerine difüze olur ve burada çözünür guanilat siklazı (sGC) ve cGMP-PKG yolunu aktive eder (Şekil 8). PKG, sırayla, düz kas üzerinde bulunan çeşitli Kt kanallarını, yani büyük iletkenlikli kalsiyumla aktive edilmiş (BKca), ATP'ye duyarlı (KATP), içe doğru doğrultucu (KIR) ve voltaj kapılı (Kv) aktive eder, böylece izin verir. K artı iyonlarının transferi. Bu, voltaj kapılı kalsiyum kanallarının (esas olarak L-tipi) inhibisyonu ve hücre dışı Ca2 artı akışının blokajı ile negatif membran potansiyelinde bir artışa yol açar. Hücre içi Ca2 plus seviyeleri ayrıca SERCA'nın PKG veya doğrudan NO [33] tarafından aktivasyonu ve IP3R kanallarının inhibisyonu yoluyla düzenlenir. NO aracılı etkilerin olmaması çeşitli patolojilerle ilişkilidir. SHR 34'ten aortlarda eNOS'un azalmış bir ekspresyonu ve aktivitesi bulundu ve mezenterik arterlerdeki endotelyal ve vasküler düz kas hücrelerinde ve genetiği değiştirilmiş hipertansif sıçanların aortunda NO üretiminin bozulduğu gösterildi [35]. İnsan çalışmalarında, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda anormal bir endotel fonksiyonu rapor edilmiştir [36]. Endotel disfonksiyonu, bu mekanizmanın NO sentezinde, salınımında veya difüzyonunda bir azalmaya dayalı olup olmadığını belirtmeden, NO[37]'nun bozulmuş vasküler biyoyararlanımı ile ilişkilendirilmiştir. Son zamanlarda, öne sürülen mekanizmalar aynı zamanda NO yıkımını destekleyen oksidan durumundaki bir artışı da içermektedir [38,39]. Bu nedenle, yukarıda açıklanan mekanizmalar, 3-HPAA'nın vazodilatör etkisine (Şekil 8) ve potansiyel koruyucu vasküler etkilerine katkıda bulunabilir. Önemli olarak, SHR'nin 3-HPAA vazodilatör etkilere karşı çok yüksek duyarlılığı ile domuz kalplerinden alınan sağlıklı koroner damarların düşük duyarlılığı arasındaki büyük farklılıkların nedeni bu olabilir, ancak bu teori ek çalışmalarda doğrulanmalıdır.

Bu doğruysa, 3-HPAA'nın neden olduğu NOsentezi sorusu ortaya çıkar. 3-HPAA'nın pKa değeri 4'tür; bu, fizyolojik pH altında maddenin çoğunlukla iyonize olduğu anlamına gelir. Bu, pasif transmembran taşınmasını engeller; ancak, bir taşıma sisteminin varlığı doğrulanmamıştır ve göz ardı edilemez. eNOS aktivasyonu genellikle sitozolik Ca2t'deki bir artışla tetiklenir. Deneylerimizde 3-HPAA vazodilatasyonu endotelyal IKCa ve SKCa kanallarının aktivitesine bağlı değildi. Bu kanalların her ikisi de Ca2 artı duyarlı olduğundan [40, sitoplazmik Ca2 artı düzeylerindeki önceki artış olası değildir. Buna göre, ikinci habercilerin DAG artı IP,/PKC artı sitozolik Ca2 artı artışına bağlı GPCR'ler olan endotelyal M-reseptörleri, atropin tarafından bloke edilmeleri 3-HPAA'nın neden olduğu vazodilatasyonu değiştirmediği için dahil edilmedi. . Bu gözlem, sıçanların kalp atış hızında hiçbir değişiklik olmadığı gerçeğiyle birlikte, 3-HPAA için doğrudan bir kolinomimetik aktivitenin olası olmadığını düşündürmektedir. Unutulmamalıdır ki, memeliler arasında tanımlanan muskarinik reseptörlerde büyük bir homoloji vardır: Sıçanlarda M1 ila Ms ve domuzlarda M1 ila M, bu reseptörlerin insan amino asit dizileriyle yüzde 90'dan fazla bir homoloji ortaya çıkarmıştır [41]. Son olarak, NO'ya ek olarak, endotelyal vazodilatasyona, aralarında siklooksijenaz yolu prostasiklinden (PGI2) bir aracı olan diğer endotelyal ürünler de aracılık edebilir. 3-HPAA durumunda bu olası değildir çünkü bir siklooksijenaz blokeri olan indometasinin varlığının hiçbir etkisi olmamıştır.

Daha önce, sıçan aortunda ex vivo olarak başka bir önemli kolonik metabolit olan DHPA'yı inceledik. Vazodilatör etkisi de kısmen endotelyuma bağlıydı, ancak endotelyal IKc.kanallarının ve COX'in katılımıyla, dolayısıyla Kablolamaya bağlıydı [15]. Bu, flavonoidlerin vazodilatör kolonik metabolitlerinin farklı etki mekanizmaları yoluyla hareket edebileceği anlamına gelir. Gerçek koşullarda, farklı mekanizmaların varlığı ve birkaç kolonik metabolitin etkileşimi vazodilatasyonu kolaylaştırabilir. Bu hipotez, kolonik metabolitlerin karışımları üzerindeki in vivo çalışmamızla uyumludur [42]. İlginç bir şekilde, bazı çalışmalar ana flavonoid olan quercetin'in de vazoaktif olduğunu kanıtladı. eNOS'u aktive eder ve bu eyleme sitozolik Ca2'deki bir artış aracılık eder, daha sonra Ca2 artı ile aktive olan K kanallarını, özellikle SKca'yı aktive eder ve endotel hücrelerinin hiperpolarizasyonuna neden olur[43,44]. Quercetin, bu nedenle, farklı bir şekilde hareket eder. Bununla birlikte, ebeveynin biyoyararlanımıkuersetindüşüktür [45,46] ve bu nedenle vazodilatasyon üzerindeki doğrudan etkisi muhtemelen çok önemli değildir.

Bu yazıda yayınlanan araştırmanın çeşitli sınırlamaları vardır. Örneğin, domuz koroner arteri bir direnç damarı değildir, arteriyel kan basıncını düşürücü etki muhtemelen direnç damarlarının genişlemesi ile ilişkilidir. Tek bir bolus veya hatta yavaş intravenöz infüzyonun intravenöz uygulaması, insanların çoğunlukla flavonoidler şeklinde birden fazla dozda flavonoid aldığı gerçek bir maruziyet senaryosunu taklit etmez.glikozitler, Gün boyunca. Bu nedenle metabolitlerin plazma profili farklılık gösterebilir. Daha da önemlisi, yutulan flavonoidler tek bir metabolite değil, bir metabolit karışımına metabolize edilir. Birçoğu vazoaktif olabilir ve aralarındaki etkileşim nihai etkiyi etkiler. Ayrıca, iv uygulama, ana flavonoidlerden 3-HPAA ve diğer metabolitlerin üretimindeki bağırsak mikrobiyotasının ve değişkenliğin rolünün değerlendirilmesine izin vermez. Gelecekteki çalışmalar, NO'nun olası rolü de dahil olmak üzere, 3-HPAA'nın kardiyovasküler sistemdeki biyoaktivitelerini ve etki mekanizmasını daha iyi anlamak için bu sorunları ele almaya çalışmalıdır.

5. Sonuçlar

Veriler güçlü kanıtlar sağladıflavonoidinsan bağırsağı mikrobiyotası tarafından oluşturulan metabolit, 3-HPAA, vazoaktiftir ve kan basıncını düşürür. Ek olarak, sonuçlar, ulaşılabilir konsantrasyonlarda kan basıncında bir düşüşün elde edilebileceğini göstermektedir. Bu bulgularla birlikte, hipotansif etkinin kalp üzerindeki doğrudan etkinin sonucu olmadığını, daha çok vasküler temelli olduğunu gösterdik. Son olarak, 3-HPAA'nın neden olduğu vazodilatasyon, en azından kısmen, NO'ya bağlı etkilerin rol oynayabileceği endotel tarafından aracılık edildi.

Ek Malzemeler: Aşağıdaki destekleyici bilgiler şu adresten indirilebilir: https://www.mdpi.com/article/1{{10}}.339{{20}}/nul4020328/s1. Şekil S1. 3-HPAA'nın bolus iv uygulamasından sonra ortalama kan basıncındaki değişiklikler. Şekil S2. 3-HPAA'nın bolus iv uygulamasından sonra kalp hızındaki değişiklikler.Şekil S3. 3-HPAA infüzyonlarının(0.05,0.25,1 ve 5 mg.kg-1dk-1) spontan hipertansif sıçanlarda sistolik, diyastolik ve ortalama kan basınçları üzerindeki etkisi. Şekil S4. 3-HPAA infüzyonlarının (0.05, 0.25,1 ve 5 mg.kg-1.min-1) spontan hipertansif sıçanlarda kalp hızı üzerindeki etkisi.

Referanslar

1. Dünya Sağlık Örgütü. Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=sekmesi_1 (10 Kasım 2021'de erişildi).

2. Visseren, FLJ; Mach, F.; Smulders, YM; Carballo, D.; Koskinas, KC; Geri, M.; Benetos, A.; Biffi, A.; Boavida, J.-M.; Capodanno, D.; et al. 2021 Klinik uygulamada kardiyovasküler hastalıkların önlenmesine ilişkin ESC Kılavuzları: Avrupa Kardiyoloji Derneği temsilcileri ve Avrupa Önleyici Kardiyoloji Derneği'nin (EAPC) özel katkısı ile klinik uygulamada kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi için Görev Gücü tarafından geliştirilmiştir. Avro. Kalp J. 2021, 42, 3227-3337. [Çapraz Referans]

3. Vasan, RS; Beiser, A.; Seşadri, S.; Larson, MG; Kanal, WB; D'Agostino, RB; Levy, D. Orta yaşlı kadın ve erkeklerde hipertansiyon gelişimi için artık yaşam boyu risk: Framingham Kalp Çalışması. JAMA 2002, 287, 1003-1010. [Çapraz Referans]

4. Whelton, SP; McEvoy, JW; Shaw, L.; Psaty, BM; Lima, JAC; Budoff, M.; Nasır, K.; Szklo, M.; Blumenthal, RS; Blaha, MJ Risk Faktörlerinin Yokluğunda Kardiyovasküler Hastalık ile Normal Sistolik Kan Basıncı Düzeyi Derneği. JAMA Cardiol. 2020, 5, 1011–1018. [Çapraz Referans]

5. Jepps, TA Vasküler düz kas iyon kanallarının karmaşıklığının çözülmesi: Yardımcı alt birimler tarafından aktivitenin ince ayarı. farmakol. orada. 2017, 178, 57-66. [Çapraz Referans]

6. Del Bo, C.; Bernardi, S.; Marino, M.; Porrini, M.; Tucci, M.; Guglielmetti, S.; Cherubini, A.; Carrieri, B.; Kerküp, B.; Kron, P.; et al. Polifenol Alımı ve Sağlık Sonuçlarına İlişkin Sistematik İnceleme: Sağlığı Destekleyen Polifenolden Zengin Bir Diyet Modeli Tanımlamak İçin Yeterli Kanıt Var mı? Besinler 2019, 11, 1355. [CrossRef]

7. Panche, AN; Divan, AD; Chandra, SR Flavonoidler: Genel Bir Bakış. J. Nutr. bilim 2016, 5, e47. [Çapraz Referans]

8. Mladenka, P.; Zatloukalová, L.; Filipski, T.; Hrdina, R. Flflavonoidlerin kardiyovasküler etkilerine sadece doğrudan antioksidan aktivite neden olmaz. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2010, 49, 963-975. [CrossRef] [PubMed]

9. Cassidy, A.; Minihane, A.-M. Diyet flavonoidlerinin klinik etkinliğini tanımlamada metabolizmanın (ve mikrobiyomun) rolü. Ben. J. Clin. Nutr. 2016, 105, 10-22. [Çapraz Referans]

10. Williamson, G.; Kay, CD; Crozier, A. Diyet Flavonoidlerinin Biyoyararlanımı, Taşınması ve Biyoaktivitesi: Tarihsel Bir Perspektiften Bir İnceleme. Komp. Rev. Gıda Bilimi. Gıda Saf. 2018, 17, 1054-1112. [CrossRef] [PubMed]

11. Thilakarathna, SH; Rupasinghe, HPV Flavonoid biyoyararlanımı ve biyoyararlanımı artırma girişimleri. Besinler 2013, 5, 3367-3387. [CrossRef] [PubMed]

12. Griffiths, Los Angeles; Smith, Sıçanlarda mirisetin ve ilgili bileşiklerin GE Metabolizması. İn vivo ve in vitro bağırsak mikroflorası ile metabolit oluşumu. Biyokimya. J. 1972, 130, 141-151. [Çapraz Referans]

13. Booth, AN; Tapu, F.; Jones, FT; Murray, CW Hayvan vücudunda rutin ve kersetin metabolik kaderi. J. Biol. Kimya 1956, 223, 251-257. [Çapraz Referans]

14. Najmanová, I.; Pourova, J.; Voprşalová, M.; Pilaˇrová, V.; Semeckı, V.; Nováková, L.; Mladˇenka, P. İnsan mikroflorası tarafından oluşturulan flavonoid metabolit 3-(3- hidroksifenil)propiyonik asit, sıçanlarda arteriyel kan basıncını düşürür. Mol. Nutr. Gıda Araş. 2016, 60, 981-991. [Çapraz Referans]

15. Pourova, J.; Najmanova, İ.; Voprsalova, M.; Migkos, T.; Pilarova, V.; Applova, L.; Novakova, L.; Mladenka, P. İki flavonoid metaboliti, 3,4-dihidroksifenilasetik asit ve 4-metil katekol, arterleri ex vivo gevşetir ve in vivo kan basıncını düşürür. Vaskül. farmakol. 2018, 111, 36-43. [Çapraz Referans]

16. Appeldoorn, MM; Vincken, J.-P.; Aura, A.-M.; Holman, PCH; Gruppen, H. Procyanidin Dimerleri İnsan Mikrobiyotası Tarafından 2-(3,4-Dihidroksifenil)asetik Asit ve 5-(3,4-Dihidroksifenil)- - İle Metabolize Edilir Ana Metabolitler olarak valerolakton. J. Agric. Gıda Kimyası 2009, 57, 1084-1092. [Çapraz Referans]

17. Feliciano, RP; Boers, A.; Massacesi, L.; İstaş, G.; Ventura, MR; Nunes Dos Santos, C.; Heiss, C.; Rodriguez-Mateos, A. Yeni kızılcık türevli plazma ve idrar (poli) fenollerin tanımlanması ve miktar tayini. Kemer Biyokimya. Biyofiz. 2016, 599, 31–41. [Çapraz Referans]

18. Guadamuro, L.; Jiménez-Girón, AM; Delgado, S.; Florez, AB; Suarez, A.; Martín-Álvarez, PJ; Bartolome, B.; Moreno-Arribas, MV; Mayo, B. Menopozdaki Kadınlardan Uzun Süreli İzoflflavon Takviyesinden Sonra Dışkıda Fenolik Metabolitlerin Profillenmesi. J. Agric. Gıda Kimyası 2016, 64, 210–216. [CrossRef] [PubMed]

19. Olthof, MR; Holman, PC; Buijsman, MN; van Amelsvoort, JM; Katan, MB Klorojenik asit, kersetin-3-rutinosid ve siyah çay fenolleri, insanlarda büyük ölçüde metabolize edilir. J. Nutr. 2003, 133, 1806-1814. [CrossRef] [PubMed]

20. Serra, A.; Macia, A.; Romero, M.-P.; Angles, N.; Morello, J.-R.; Motilva, M.-J. Prosiyanidinlerin (monomerler ve dimerler) ve alkaloitlerin kolonik metabolizmasının metabolik yolları. Gıda Kimyası 2011, 126, 1127-1137. [ÇaprazRef] 21. Rechner, AR; Smith, MA; Kuhnle, G.; Gibson, GR; Debnam, ES; İsrail, SK; Moore, KP; Rice-Evans, CA Diyet polifenollerinin kolonik metabolizması: Yapının mikrobiyal fermantasyon ürünleri üzerindeki etkisi. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2004, 36, 212-225. [CrossRef] [PubMed]

22. Serra, A.; Macia, A.; Romero, M.-P.; Reguant, J.; Ortega, N.; Motilva, M.-J. Flavonoidlerin (flavonoller, flavonlar ve flavanonlar) ve fenolik asitlerin kolonik metabolizmasının metabolik yolları. Gıda Kimyası 2012, 130, 383-393. [Çapraz Referans]

23. Liu, C.; Vervoort, J.; Beekmann, K.; Baccaro, M.; Kamelia, L.; Wesseling, S.; Rietjens, (-)-Epikateşinin Biyoaktif Fenolik Bileşiklere İnsan Bağırsak Mikrobiyal Dönüşümünde IMCM Kişiler Arası Farklılıklar. J. Agric. Gıda Kimyası 2020, 68, 14168–14181. [CrossRef] [PubMed]