Part2: Tip2 Diyabet ve Kronik Böbrek Hastalığı Olan Hastalarda Finerenone İle Kardiyovasküler ve Böbrek Sonuçları: FIDELITY Havuzlanmış Analiz
May 26, 2022
Daha fazla bilgi için. İletişimtina.xiang@wecistanche.com
Sonuçlar
Eylül 2015'ten Ekim 2018'e kadar, 48 ülkeden33 292 hasta tarandı ve 13 171 hasta randomize edildi (çevrimiçi ek materyal, Şekil S3). Site veya hasta suistimali ile ilgili kritik GCP ihlalleri, 145 hastanın ileriye dönük olarak hariç tutulmasına neden oldu (bkz.
Başlangıçtaki hasta özellikleri, ilaçlar ve demografik bilgiler finerenon ve plaseboya randomize edilen hastalar arasında dengelenmiştir (Tablo 2 ve Ek materyal çevrimiçi, Tablo S1; daha önce yayınlanmıştır）. Ortalama eGFR 57.6 mL/dak/1.73 m² ve medyan UACR 515 mg/g idi) Genel olarak, yüzde 10%0,2 ,yüzde 41,0 ve hastaların yüzde 48,3'ü orta, yüksek ve çok yüksekBöbrek hastalığıSırasıyla Küresel Sonuçlar risk puanlarının iyileştirilmesi (çevrimiçi ek materyal, Şekil S4). Hastaların yüzde 45,6'sında kardiyovasküler hastalık öyküsü bildirilmiştir. Kan şekeri (ortalama glikolize hemoglobin yüzde 7.7) ve kan basıncı (ortalama sistolik kan basıncı 136.7±14.2) orta derecede iyi kontrol edildi. Temel kardiyovasküler ilaçlar, sırasıyla hastaların yüzde 72,2'sinde ,56.0 ve yüzde 51,5'inde statinler, anti-trombosit ve diüretikler ve hastaların yüzde 99,8'inde renin-anjiyotensin sistemi inhibisyonunu içeriyordu. Glukagon benzeri peptit{{20}} reseptör agonistleri(GLP-1RA'lar) ve sodyum-glikoz ortak taşıyıcı-2(SGLT-2) inhibitörleri 7.2 tarafından kullanıldı. hastaların sırasıyla yüzde ve yüzde 6.7'sidir. Çalışma ilacı başlatıldıktan sonra başlatılan ilaçlar, Ek materyal çevrimiçi Tablo S2'de özetlenmiştir. Medyan takip süresi 3.0 yıldı [çeyrekler arası aralık (IQR) 2.3-3.8 yıl].
Cistanche'nin ne için kullanıldığını öğrenmek için buraya tıklayın
bileşikkardiyovasküler sonuç(kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan M, ölümcül olmayan inme veya HHF) finerenon alan 825 hastada (yüzde 12,7) ve plasebo alan 939 hastada (yüzde 14,4) meydana geldi(HR,0).{{9 }};yüzde 95 Cl,0.78-0.95;P=0.0018;Şekil 1 ve 2). HHF insidansı, plaseboya karşı daha ince-yok (HR, 0.78; yüzde 95 Cl, 0.66-0.92[P=0.0030], Şekil 2 ve 3) ile önemli ölçüde daha düşük gerçekleşti. Kardiyovasküler ölüm ve ölümcül olmayan Ml insidansları, kardiyovasküler bileşik sonuçla yönsel olarak tutarlıydı; ölümcül olmayan inme finerenon ve plasebo ile benzerdi(Şekil 2 ve 3). 3 yıl sonra yüzde 2,2'lik grup arası risk farkına dayanarak,46 (yüzde 95 Cl,29-109) tek bir bileşik kardiyovasküler sonuç olayını önlemek için hastaların finerenon ile tedavi edilmesi gerekir. Önceden belirlenmiş alt gruplarda (SGLT-2 inhibitörü veya GLP-1RA temel kullanımı olanlar dahil; çevrimiçi ek materyal, Şekil S5) ve önceden belirlenmiş bir 'tedavi sırasında duyarlılık analizi (tüm olaylar dahil) ile tutarlı sonuçlar gözlemlendi randomizasyondan son çalışma ilacı alımından sonraki 30 güne kadar)ana analizin sonuçlarını doğruladı (çevrimiçi ek materyal, Tablo S3). P etkileşim değerleri de dahil olmak üzere FIDELITY'deki bireysel deneme ile kardiyovasküler ve renal son noktaların her biri için sonuçlar, Ek materyal çevrimiçi, Şekil S6'da sunulmuştur.
The incidence of the composite kidney outcome(time to the first onset of kidney failure, sustained>eGFR'de 4 haftadan büyük veya eşit veya böbrek ölümü üzerinde taban çizgisinden yüzde 57'lik düşüş, plaseboya kıyasla ince enon ile önemli ölçüde daha düşüktü (Şekil 1 ve 2), 360(yüzde 5.5) ) finerenon alan hastalar ve plasebo alan 465 (yüzde 7,1) hasta (HR,0.77; yüzde 95 Cl,0.67-0.88; P=0.{ {32}}002); 3 yılda gruplar arası yüzde 1,7'lik risk farkına dayalı olarak tedavi edilmesi gereken sayı 60 idi (yüzde 95 Cl, 38-142). eGFR bileşeninde yüzde 57'den büyük veya buna eşit sürekli azalmanın analizi 30'luk bir düşüş gösterdi yüzde risk azaltma(HR, 0.70; yüzde 95 Cl, 0.60-0.83;P<0.0001) and="" the="" eskd="" component="" a="" 20%="" risk="" reduction="" with="" finerenone="" vs.placebo(hr,0.80;95%="" cl,0.64-0.99;p="0.040)." the="" prespecified="" 'on-treatment="" sensitivity="" analysis="" confirmed="" the="" results="" of="" the="" primary="" analysis="" (supplementary="" material="" online,="" table="">
Sürekli böbrek yetmezliğinin birleşik böbrek sonucu, yüzde 40'a eşit veya daha fazla eGFR düşüşü veyaböbrek ölümüsırasıyla finerenon ve plasebo alan 854 (yüzde 13,1) ve 995 (yüzde 15,3) hastada meydana geldi (HR, 0.85;95 yüzde Cl,0.{{10} }.93; P=0.0004; Şekil1 ve 2). Finerenon ile tüm nedenlere bağlı ölüm oranları (Şekil 1 ve 2) ve herhangi bir nedenle hastaneye yatış (Şekil 2) plasebodan önemli ölçüde farklı değildi (sırasıyla P=0.051 ve P=0.087) . Başlangıçtan 4 aya kadar UACR'deki ortalama değişiklik, finerenon ile plaseboya kıyasla yüzde 32 daha düşüktü (başlangıca göre en küçük kareler ortalama değişiklik oranı, yüzde 0.68;95 Cl,0.66-0.70), bu etki baştan beri devam etti deneme (çevrimiçi ek materyal, Şekil S7A).
Tedavi grupları arasında araştırmacı tarafından bildirilen tedaviyle ortaya çıkan advers olayların benzer insidansları gözlendi (Tablo 3 ve Ek materyal çevrimiçi, Tablo S4). Finerenon grubundaki hastaların yüzde 31,6'sında ve plasebo grubundaki hastaların yüzde 33,7'sinde ciddi yan etkiler meydana geldi. Akut böbrek hasarı da dahil olmak üzere böbrekle ilgili advers olaylar, gruplar arasında benzer oranlarda hastalarda meydana geldi. Hiperkalemi ile ilişkili advers olaylar, finerenone(yüzde 14.0 ) ile karşılaştırıldığında daha sık meydana geldi. plasebo(yüzde 6,9), ancak hiperkalemi ile ilgili hiçbir advers olay ölümcül değildi ve yalnızca küçük bir oran tedavinin kalıcı olarak kesilmesine yol açtı [yüzde 1,7 (insidans oranı 01,66 kişi başına 00) hasta yılı) ve yüzde 0,6 (sırasıyla 100 hasta yılı başına insidans oranı 0.22)] veya hastaneye yatış (0 sırasıyla yüzde 0,9 ve 0 yüzde 0,2 ). Tedavinin dördüncü ayından sonra, serum potasyumunda başlangıca göre değişiklik artı finerenon ile 0.21mmol/L [standart sapma(SD)0.47mmolL] ve artı plasebo ile 0.02 mmol L(SD 0.43mmol/L); ortalama serum potasyumu bundan sonra zamanla stabildi (çevrimiçi ek materyal, Şekil S7B).
Hipokalemi, finerenon (yüzde 1,1) ile plaseboya (yüzde 2,3) karşı daha az sıklıkta meydana gelirken, jinekomasti finerenon grubunda (yüzde 00,1) ve plasebo grubunda (yüzde0,2) benzerdi. . Daha ince-hiç uygulanan hastalarda plasebo alan hastalara kıyasla ortalama sistolik kan basıncında mütevazı bir azalma oldu [4 ayda ortalama sistolik kan basıncındaki değişiklik{{10}}.2 mmHg (SD 15.0) mmHg) ince-yok ve artı 0,5 mmHg(SD 14,6 mmHg) plasebo ile; Ek materyal çevrimiçi.
Tartışma
Geniş bir spektruma sahip 13 026 hastayı içeren iki tamamlayıcı çalışmanın havuzlanmış analizi.CKDve2 tip diyabettümü optimize edilmiş bir ACEi veya ARB dozu ile tedavi edildiğinde, 7.10 finerenon ile plaseboya karşı hem kardiyovasküler hem de böbrek korumasına ilişkin sağlam kanıtlar sağlar. FIDELIO-DKD deneme sonuçlarına göre, finerenonun tip 2 diyabetle ilişkili KBH'li erişkin hastalarda sürekli eGFR düşüşü, ESKD, kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan Ml ve HHF riskini azalttığı belirtilmektedir.7·16 SAĞLIK popülasyonu, göreceli risk azalması bileşik kardiyovasküler sonuç için yüzde 14 ve bileşik böbrek sonucu için yüzde 23 idi; temel demografik özelliklere ve klinik özelliklere göre alt gruplar arasında kardiyovasküler sonuçlar genel olarak tutarlıydı. Bu analizin sonuçları, KBH ve tip 2 diyabetli geniş bir hasta yelpazesinde finerenonun güvenliliği ve etkililiği konusunda, daha önce iki denemeyi ayrı ayrı ele alarak elde edilmesi mümkün olmayan bir kesinlik derecesi ile güvence sağlar.
MRA'lar, azaltılmış ejeksiyon fraksiyonuna sahip kronik semptom-otomatik kalp yetmezliği olan hastaların tedavisinde endikedir18—bu tür hastalar FIDELIO-DKD ve FIGARO-DKD çalışmalarından çıkarıldı710—ancak veriler, KBH ve tip 2 diyabetli hastalar sınırlıdır. FIDELITY analizi, kalp yetmezliği geliştirme riski yüksek olan bir popülasyon olan KBH ve tip 2 diyabetli hastalarda finerenon kullanımının HHF'yi önlediğine dair kanıt sağlar. FIDELITY analizinde, kronik semptomatik kalp yetmezliği olan hastaları dışlayan bir popülasyonda HHF, finerenon ile kardiyovasküler yararın ana itici gücüydü ve plaseboya kıyasla yüzde 22'lik nispi risk azalması (P=0.0030) idi. ilk ziyarette azaltılmış ejeksiyon fraksiyonu ile.710Bu bulgu önemlidir, çünkü kalp yetmezliği KBH ve tip 2 diyabetli hastalarda önemli bir morbidite ve sağlık hizmeti maliyeti kaynağıdır1-21; bu nedenle, bu tür olayların önlenmesi hasta sonuçlarını iyileştirebilir ve sağlık bakım maliyetlerini potansiyel olarak azaltabilir. Ayrıca, finerenonun CKD spektrumu boyunca HHF riskini düşürmesi, tip 2 diyabetli tüm hastaları bu risk faktörü açısından tarama ihtiyacını vurgulamaktadır.
The FIDELITY analysis shows not only a 30% reduction in the risk of a sustained ≥57% decrease in eGFR on top of optimized ACEi or ARB therapy but also a relative risk reduction of 20% in ESKD with finerenone vs. placebo (P=0.0403). The relative risks of all components of the kidney composite outcome were reduced with finer-none vs. placebo, except for time to renal death (this finding was likely due to low event numbers, although the HR of 0.53 still favoured finerenone over placebo). The relative risk of a sustained>eGFR'de yüzde 57'lik düşüş yüzde 30, ESKD'de yüzde 20, eGFR'de sürekli düşüş<15mlmin .73="" m²by="" 19%,="" and="" kidney="" failure="" by="" 16%.="" the="" requirement="" for="" dialysis="" is="" one="" of="" the="" most="" dreaded="" complications="" of="" ckd="" progression2;="" it="" is="" associated="" with="" substantial="" morbidity="" and="" costs.23="" reduction="" of="" this="" outcome,="" which="" is="" of="" great="" relevance="" to="" both="" patients="" and="" payers,="" is="" therefore="">
İkili renin-anjiyotensin sistemi blokajına ilişkin önceki denemeler, KBH ve tip 2 diyabetli hastalarda kardiyovasküler veya böbrek koruması göstermede başarısız olmuştur, bu da renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin nasıl bloke edildiğinin önemli olduğunu ortaya koymaktadır.42 FIDELITYanalizi, patogenezde MR aşırı aktivasyonunun güçlü bir etkisi olduğunu öne sürmektedir. KBH ve tip 2 diyabetli hastalarda hem kardiyovasküler hastalık hem de KBH progresyonu.
CREDENCE veya DAPA-CKD gibi KBH ve tip 2 diyabetli hastalarda SGLT-2 inhibitörlerini değerlendiren önceki çalışmalar, CKD spektrumunun FIDELITYanalizinden önemli ölçüde daha küçük bir bölümünü temsil eden hasta popülasyonlarını içeriyordu.27 Çalışmalar popülasyonda farklılık gösterdiğinden , tasarım ve daha önce açıklanan diğer yönler, sonuçları doğrudan FIDELITY analizi ile karşılaştırılamaz.1 FIDELITY'de, 877 hasta (yüzde 6,7) SGLT-2 inhibitörü aldı ve 944 hasta (yüzde 7,2) GLP aldı{{12} }Başlangıçta RA'lar ve finerenonun kardiyovasküler ve böbrek yararları, SGLT-2 inhibitörleri veya GLP-1RA'ları kullanan hastalarda en az Finerenon ve empagliflozin başlangıç kombinasyonuna ilişkin klinik öncesi verileri olmayan hastalardaki kadar büyüktür. hipertansiyonun neden olduğu son organ hasarının bir sıçan modelinde, kombinasyon yaklaşımının çeşitli kardiyorenal sonuçlar üzerinde koruyucu bir etki sağladığını da göstermiştir.28 farklı etki mekanizmalarıyla ilgili olabilen SGLT-2 inhibitörlerinin veya GLP-1RA'ların üstüne inerenon. Ancak bu, finerenon ve SGLT-2 inhibitörü veya GLP-1RA kombinasyon tedavisinin randomize bir denemesi değildi ve bu ajanların kombinasyon halindeki etkinliği ve güvenliği gelecekteki klinik denemeler ve analizlerde belirlenecektir.
Etki mekanizması nedeniyle, finerenon tedavisinin MR antagonizması yoluyla serum potasyum konsantrasyonunu artırması beklenir. FIDELITY'de, plaseboya kıyasla finerenone ile hiperkalemi daha sıktı. Bununla birlikte, klinik etkisi olan hiperkalemi ile ilişkili advers olayların insidansı düşüktü; hiperkalemi ile ilişkili kalıcı tedavinin kesilmesi, finerenon alan hastaların yalnızca yüzde 1,7'sinde ve plasebo alan hastaların yalnızca yüzde0.6'sında medyan takipte 3.0yıl (IQR 2.3-3.8 yıl). Hipokalemi, finerenon ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha az sıklıkla meydana geldi.
Potassium intake was not restricted during the trials, but finerenone or placebo was withheld in cases where potassium concentrations >Potasyum konsantrasyonları düşene kadar 5.5 mmol/L tespit edildi.<5.0mmov .="" therefore,="" finerenone="" improves="" cardiorenal="" outcomes="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" 2="" diabetes="" with="" a="" manageable="" hyperkalaemia="" risk="" and="" a="" reduction="" in="" hypokalaemia.="" hypokalaemia="" reduction="" is="" notable="" because="" it="" is="" causatively="" associated="" with="" adverse="" outcomes="" in="" heart="">
Benzer protokollere sahip iki çalışmanın önceden belirlenmiş havuzlanmış analizi, KBH ve tip 2 diyabetli geniş bir hasta popülasyonunu içerse de, sınırlamalar, albüminürik olmayan KBH'li hastaları içermemesi ve yalnızca küçük bir Siyah hasta oranının dahil edilmesidir. FIGARO-DKD ve FIDELIO-DKD çalışmalarının tasarımından bu yana, SGLT-2 inhibitörleri, KBH ve tip 2 diyabetli hastalar için terapötik seçenekler olarak ortaya çıkmıştır.30 Daha ince faz I riyallerindeki bazı hastalar da bu yeni ajanları Çalışma başladı ve bu gruplarda tutarlı kardiyovasküler faydalar gözlendi.
Sonuç olarak, finerenon, tip 2 diyabetli hastalarda KBH spektrumu boyunca plaseboya karşı klinik olarak önemli kardiyovasküler ve böbrek sonuçları riskini azaltmıştır. Sonuçlar, bu hasta popülasyonunda sonuçları iyileştirmek için KBH ilerlemeden erken tedavinin önemini vurgulamaktadır.
