Bölüm2: NPHS1 ve TNFSF15'teki Cistanche-Ortak Risk Varyantları, Çocuklukta Steroide Duyarlı Nefrotik Sendromla İlişkilidir

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche Nefrotik Sendroma Yardımcı Olabilir

TARTIŞMA

Bugüne kadarki en büyük örneklem büyüklüğüne ve çoklu kıta popülasyonlarında replikasyona sahip mevcut Japon GWAS, NPHS1 ve TNFSF15 bölgelerindeki ortak varyantları çocukluk SSNS'si için yeni duyarlılık faktörleri olarak tanımladı. Kromozom 19 lokusunun GWAS sonrası analizi, NPHSI risk haplotipinin hastalığa katkıda bulunabileceği potansiyel bir transkripsiyonel mekanizma tanımladı. Son olarak, daha büyük örnek boyutu, daha önce dahil olan HLA lokuslarının ek hassas haritalanmasını güçlendirdi.1"Toplamda, bu bulgular çocukluk çağı SSNS'sinin genetik arka planına ilişkin anlayışımızı önemli ölçüde genişletir ve geliştirir. Bunlar, proinflamatuar sitokin tümör nekroz faktörü süperaile üyesi olan nefrini tanımlar. 15(TNFSF15) ve bunlarla ilişkili moleküller, SSNS'yi daha iyi anlamak ve potansiyel olarak terapötik gelişim için biyolojik araştırma için yeni hedefler olarak Son olarak, NPHSI lokusundaki ortak varyantlarla ilişki, Mendel böbrek hastalığı genlerinin duyarlılık varyantlarını barındırabildiğini gösteren başka bir örnek sağlar. daha yaygın bir çok faktörlü hastalık (SSNS).

NPHS1'deki nadir mutasyonlar konjenital bir hastalığa neden olurnefrotiksendromFin tipi, nadir bir monogeniknefrotiksendromsteroide dirençlidir ve kötü renal prognoza sahiptir. Şaşırtıcı bir şekilde, bu çalışma, NPHS1'deki varyantların SSN'lere duyarlılık ile ilişkili olduğunu ortaya koydu.

Although NPHS1 has never been implicated in genome-wide scans for SSNS, a candidate association study between this gene's variants and SSNs in East Asian patients supports our current findings. In our present study, one of the significant SNPs in the NPHSI locus was the synonymous variant rs2285450(c.294 C>T) ekson 3'te. Daha önce Sun ve ark. Çin sporadiklerinde rs2285450 minör alelinin daha yüksek bir frekansını bildirdinefrotiksendromSingapur'dan gelen hastalar kontrollere kıyasla (%20'ye karşı yüzde 13, P= 0.025) ve risk alelinin yama yoluyla HEK293-M1 hücrelerinde TRPC6 akımlarını inhibe etme yeteneğinin azalmasıyla sonuçlandığını gösterdi. proteinüriye duyarlılığı açıklayabilen klemp.27,28 Bu çalışma, SSNS için bir risk faktörü olarak rs2285450 için bağımsız destek sağlar ve duyarlılık için alternatif bir mekanizma önerir.nefrotik sendromdaha fazla sorgulama gerektirir.

cistancheiçin ..... iyidirnefrotik sendrom

Eşleştirilmiş insan genetik ve glomerüler transkriptomik verilerini kullanarak, bu risk haplotipinin bir fonksiyonu olarak toplam NPHS1 ifadesindeki farklılıkları gözlemlemedik. Bununla birlikte, RNA-seq verileri, risk alellerini barındıran haplotipten daha düşük NPHSI ekspresyonu ile sonuçlanan önemli ASE'nin gözlemlenmesine izin verdi (Ek Şekil S11). Bu lokustaki bir dizi risk varyantı, NPHS1'deki eksonik değişikliklerle eş anlamlıydı. Bu nedenle, NPHSI'ye daha fazla odaklandık ve KIRREL2'nin potansiyel hastalık mekanizmalarındaki rolünü tartışmaya devam etmedik. Gelecekteki çalışmalar şunları içermelidir:(i) genotipleme ve böbrek ekspresyonu verileri olan ek hastalarda bu gözlemin doğrulanması; ve (ii) NPHSI'nin bu ASE'sinin gözlemlediğimiz SSN'ler ile ilişkiye nasıl katkıda bulunduğuna veya neden olduğuna dair mekanik bir anlayış kazanmak. Disfonksiyon için potansiyel hipotezler şunları içerir: (i) referans kromozomdan gerekli miktarda nefrin üretmek için hücre üzerindeki artan yük, hücresel strese ve yaralanmaya karşı artan hassasiyete yol açar; ve (i) anormal bir glomerüler filtrasyon bariyeri ile sonuçlanan risk haplotipinden (örneğin, farklı translasyon sonrası modifikasyonlar yoluyla) üretilen potansiyel olarak işlevsiz nefrin proteini.

9q32 lokusundaki genetik polimorfizmler, çeşitli otoimmün ve inflamatuar hastalıklarla bağlantılıdır.23,{3}} 9q32 içindeki en olası hastalığa neden olan gen, TNFSF15'i kodlayan TNFSF15'tir. Bu çalışmada, rs4979462'nin anlamlı ilişkisi bağımsız olarak tekrarlandı ve bir transetnik meta-analiz ile daha da güçlendirildi. Daha önce, Hitomi ve diğerleri3, lusiferaz tahlili ve elektroforetik mobilite kaydırma tahlili kullanılarak in vitro fonksiyonel analiz ile rs4979462'yi fonksiyonel bir varyant olarak tanımladı. Süper kaydırma testi, rs4979462'nin risk alelinin(T) yeni bir NF-1 bağlanma yeri oluşturduğunu açıkladı.2 Ek olarak, birkaç rapor rs4979432'nin risk alelinin TNFSF15 mRNA'nın ifade seviyesini etkilediğini göstermiştir.{{ 19}}TNFSF15'in çocuklarda SSNS ile ilişkisini doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Bu çalışmada, NPHSI ve TNFSF15 lokuslarındaki varyantlar, daha yüksek hastalık insidansının bildirildiği Doğu Asya (Japon ve Kore) ve Güney Asya popülasyonlarında tanımlanmış ve çoğaltılmıştır. Buna karşılık, NPHS1'deki aday SNP'lerin risk alellerinin sıklıkları, Avrupa kökenli insanlarda nadirdi (Tablo 1). Bu bulgular, hastalıkla ilişkili polimorfizmler açısından popülasyonlar arasındaki epidemiyolojik farkı kısmen açıklayabilir. Bu fark, Avrupa kökenli homojen bir kohortta tespit edilen CALHM6/FAM26F ve PARMl bölgelerinde Japon veri setimizde önemli sinyallerin olmamasıyla daha da açıklanmaktadır.5

HLA-DR/DQ genlerinin baskın katkısıyla, majör histo-uyumluluk kompleksi sınıf II protein kompleksinin gen setleri ve majör histo-uyumluluk kompleksi sınıf II reseptör aktivitesi, hastalıkla güçlü bir şekilde ilişkilendirildi. Doğuştan gelen bağışıklık tepkisi de orta düzeyde etkiye sahip önemli bir gen seti olarak tanımlandı. Profesyonel hücrelerin (antijen sunan hücreler ve B hücreleri/Toll-benzeri reseptörler) aktivasyonunu içeren doğuştan gelen bağışıklık sistemi ve ayrıca HLA moleküllerinin çok önemli bir rol oynadığı adaptif bağışıklık sistemi, hastalık süreci ve tepkisinde yer alır. tedaviye.3,4

Çocukluk çağı SSNS'sinin kalıtsallığının yaklaşık yüzde 90'una ortak varyantlar katkıda bulunmuştur, ancak nispeten nadir alel frekanslarına sahip varyantlar da (MAF: yüzde 0,5 -5 ) dikkate alınmıştır. Bununla birlikte, hastalığın kalıtsallığının büyük bir kısmı açıklanmamaktadır. HLA olmayan bölgelerdeki hastalıkla ilişkili polimorfizmler, HLA olmayan bölgelerdeki hastalıkla ilişkili polimorfizmler hala büyük ölçüde olduğundan, özellikle Avrupa ve diğer Doğu Asya kökenli olmayan hastalar için, daha büyük örneklem boyutlarına sahip gelecekteki genom çapında çalışmalarla belirlenebilir. Bilinmeyen.

Bu çalışmada, farklı atalara sahip replikasyon kohortlarındaki örnek boyutları, daha küçük etki büyüklüklerine sahip sinyallerin replikasyonu için gücü sınırlamıştır. Uyum eksikliği nedeniyle çoğaltma aşamasında popülasyon tabakalaşması mevcut olabilir. Ayrıca, kamu veri tabanlarından alınan alel frekansları popülasyonla uyumlu kontroller olarak kullanıldığında vakalar ve kontroller arasında toplu etkiler meydana gelmiş olabilir.

Özetle, buradaki keşifler yeni SSNS lokusları sağlar. Özellikle NPHS1 lokusu, nefrolojide ortaya çıkan bir paradigmayı bağlayarak ve güçlendirerek hastalığın patogenezi için kışkırtıcı yeni bir kavram sağlar - Mendel varyantlarını barındıran belirli genlerde, daha yaygın aleller, daha önce gösterildiği gibi, çok faktörlü, poligenik hastalıklara duyarlılığı artırabilir. UMOD, COL4A3 ve NPHS2.26,35- Son olarak, mevcut bulgular, çeşitli popülasyonlarda genomik araştırma yapmanın önemini bir kez daha vurgulamaktadır. Bunu yaparak, bir Avrupa keşif kohortu kullanırsak istatistiksel olarak kör olacağımız tüm popülasyonlarda önemli olabilecek genleri ve lokusları belirlerken, Doğu ve Güney Asya popülasyonları üzerinde daha fazla etkiye sahip olması muhtemel belirli SNP'leri keşfettik.

Cistanche Nefrotik Sendroma Yardımcı Olabilir

YÖNTEMLER

Ek ayrıntılar için Ek Yöntemlere bakın.

örnekler

Keşif aşamasında, çocukluk çağı SSNS teşhisi konan 1018 Japon hasta (başlangıç ​​yaşı<18 years)="" were="" recruited.="" patients="" with="" a="" history="" of="" steroid="" resistance="" during="" follow-up="" were="" excluded.="" overall,="" 3331="" japanese="" healthy="" adults="" were="" recruited="" as="" controls.="" all="" participants="" provided="" written="" informed="">

Keşif aşamasında genotipleme ve tüm genom ataması

Keşif aşamasında, Affymetrix Japonica dizisi kullanılarak 1018 vaka ve 3331 kontrol genotiplendirildi. On dokuz örnek, düşük bir arama oranı nedeniyle hariç tutuldu(<97%) during="" the="" genotype="" calling="" process.="" nine="" controls="" with="" ambiguous="" sex="" were="" excluded.="" then,="" whole-genome="" imputation="" was="" performed="" with="" impute4-(version="" 2.3.1)using="" a="" phased="" reference="" panel="" of="" 2036="" healthy="" japanese="" individuals.="" after="" whole-genome="" imputation,="" there="" were="" 22,049,786="" autosomal="" single-nucleotide="" variants="" and="" short="" insertions="" and="" deletions="" with="">