Diyabetik Böbrek Hastalığının Patogenezi

Diyabetik böbrek hastalığı (DKD), diyabetik hastaların sık görülen kronik komplikasyonlarından biridir. Diyabetin neden olduğu kronik böbrek hastalığına (DKD) atıfta bulunur ve idrar protein seviyelerinde yükselme (üriner albümin-kreatinin oranı 30 mg/g'den büyük veya buna eşit) ve ( Veya) Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) olarak kendini gösterir.<60ml. min ¯¹. (1.73m²)¯¹ and lasted for more than 3 months, while excluding other etiologies of CKD and making a clinical diagnosis.

Böbrek hastalığına şifalı bitkiler için tıklayın

DKD böbreğe çeşitli şekillerde zarar verebilir. Renal kan damarları, glomerüller ve renal tübüllerin tümü hastalığın ilerlemesinde yer alabilir. Patogenezi karmaşıktır ve kesin mekanizma henüz aydınlatılamamıştır. Genetik faktörler, hemodinamik etkiler, inflamatuar yanıt, metabolik bozukluklar, oksidatif stres, glomerüler patolojik değişiklikler ve hücre hasarı DBH patogenezinde rol oynayabilir. DKD'nin patogenezi ile ilgili daha fazla araştırma, DKD'nin klinik tedavisi için büyük önem taşımaktadır.

DBH'nin patogenezi çok karmaşıktır ve genler, epigenetik ve karmaşık davranışsal ve çevresel faktörlerden oluşan bir sosyal sistemin etkileşiminin sonucudur.

(1) Metabolik bozukluklar, anormal renal hemodinamikler, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktivasyonu, oksidatif stres ve inflamasyonun tümü, DKD'nin ortaya çıkmasında ve gelişmesinde rol oynar. Yukarıdaki faktörlerin birleşik etkileri, glomerüler podositler ve endotel hücrelerinde hasara neden olarak, mezangiyal matrisin genişlemesine ve glomerüler bazal membranın kalınlaşmasına, ateroskleroza, tübüler atrofiye ve klinik olarak proteinüri ve/veya azalmış olarak izlenebilen fibrozise yol açar. glomerüler filtrasyon hızı (GFR).

1) Hemodinamik etkiler. Hemodinamik etkiler, DKD gelişiminde önemli bir düzenleyici rol oynar. Hiperglisemi, glikozun glomerüler filtrasyon bariyerinden geçişini artırarak, glikozun proksimal tübüller tarafından aşırı şekilde yeniden emilmesine neden olur. Glukoz taşıyıcılarının artan ekspresyonu ve proksimal tübüler hücrelerde enerjiye bağımlı taşıma işlemlerinde büyük bir artış, glukozun aşırı yeniden emilimini teşvik etmek için bir araya geldi; nötrofil jelatinaz ile ilişkili lipokalin ve böbrek hasarı molekülü gibi hücresel stres belirteçleri 1. Proksimal tübüllerin artan yüklenmesi, proksimal tübüllerin hipertrofisine ve uzamasına ve böbreğin hipertrofisine neden olur. Proksimal tübüldeki sodyum-glukoz kotransporter 2, glikozu yeniden emerken büyük miktarlarda sodyum taşır, bu da distal tübülde ve makula densadaki sodyum klorür konsantrasyonunda bir azalmaya neden olur ve bu daha sonra makula densa tarafından azaltılmış sodyum iyonu konsantrasyonları ile algılanır. ampulün geri beslemesi yoluyla afferent arteriyol, granül hücrelerinin renin salgılamasına neden olur ve anjiyotensin ailesinin sıralı aktivasyonu yoluyla anjiyotensin II üretir ve efferent arteriyolü seçici olarak kasar. Yukarıdaki hemodinamik etkiler GFR'nin yükselmeye devam etmesini sağlar. Yüksek, glomerüler ultrafiltrasyona ve glomerüler hipertansiyona neden olur. Glomerüler hipertrofinin ilerleyici gelişimi ile glomerüler basınç azaldı, ancak glomerüler ultrafiltrasyon devam etti. Klinik tedavide hipertansiyonun aktif regülasyonu, DKD tedavisi için çok önemlidir. Diyabetin bağımsız risk faktörlerinden biri olan hipertansiyon, DKD gelişiminde önemli bir rol oynar ve ikisinin karşılıklı etkisi, GFR'nin ilerleyici düşüşünü teşvik edebilir.

2) Glikoz metabolizması bozuklukları.

A. Hiperglisemi, heksozamin yolunun gelişimini teşvik eder

Vücuttaki glikoz, glikolitik yol, trikarboksilik asit döngüsü ve oksidatif fosforilasyon tarafından üretilen ATP yoluyla vücut için enerji sağlar. Hiperglisemik durumda, endotel hücrelerinde, mezangiyal hücrelerde ve podositlerde glikoz oksidasyon yolları bozularak glikozun yağ asitleri ve ketonlar gibi alternatif biyoyakıtlara dönüştürülmesine ve bunun sonucunda hücresel hasara neden olur. Eşzamanlı olarak, proksimal tübülde glikolitik yol, aerobik ve anaerobik glikoz metabolizması arttı ve fruktoz-6-fosfatın glikolitik yoldan saptırıldığı heksosamin yolu, 6 -Glukosamin'de önemli ölçüde arttı 6-fosfat, fosfofruktoiltransferazın etkisi altında üretilir ve son olarak urasil N-asetilglukosamin difosfata dönüştürülür; bunların arasında, glukozamin hücredeki ATP seviyesini düşürür, böylece insülin sinyal iletim yolunun yukarı akışını inhibe eder Hedefin fosforilasyonu aktive edilir, böylece insülin etkilerini inhibe eder ve metabolik bozuklukları şiddetlendirir.

B. Hiperglisemi, gelişmiş poliol yoluna yol açar

Poliol yolu, aldoz redüktaz ve sorbitol dehidrojenaz tarafından katalize edilir ve aldoz redüktaz, bu yolun hız sınırlayıcı enzimidir. Aldoz redüktaz, indirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotit fosfatın (NADPH) nikotinamid adenin dinükleotid fosfata dönüştürülmesi sırasında glukozu sorbitole indirger. Normalde, aldoz redüktazın glikoz için düşük bir afinitesi vardır ve poliol yolu, düşük metabolik hız durumundadır. Hiperglisemik koşullar altında, aldoz redüktazın glikoz için afinitesi artar ve poliol yolu aktive edilir ve büyük miktarlarda sorbitol üretmek için metabolize edilir. Böbrek hücrelerinin sorbitole zayıf geçirgenliği nedeniyle, oksitlenmiş ürün fruktoz kolayca metabolize edilemez, bu da hücre içi ozmotik basınçta keskin bir artışa neden olur, bu da sonuçta ödem ve böbrek hücrelerinde hasara yol açar ve fizyolojik fonksiyonları etkiler, böylece böbrek hasarını daha da kötüleştirir. .

C. Hiperglisemi ileri glikasyon son ürünlerinde artışa neden olur

AGEs are the end products of non-enzymatic catalytic reactions between proteins, fats, nucleic acids, and reducing sugars in the state of high glucose in the body, which can promote the release of transforming growth factor-β, stimulate the synthesis of collagen matrix components, and lead to GBM thickening, thereby It affects the function of the filtration membrane, eventually leading to the progressive change of GFR and the loss of glomerular function. Furthermore, the interaction of AGEs with their receptors plays an important role in the pathogenesis of DKD. AGEs receptor is a multi-ligand receptor widely present in smooth muscle cells, macrophages, endothelial cells, and astrocytes. During hyperglycemia, AGEs bind to AGEs receptors on macrophages, resulting in oxidative stress response and nuclear factor-κB (nuclear factor-κB, NF-κB) activation, and NF-κB regulates interleukin (interleukin, IL)-1α, The release of cytokines such as IL-6 and tumor necrosis factor-α activates the inflammatory response, which in turn exacerbates renal cell damage. In addition, NF-κB can also promote the expression and release of endothelin 1 and vascular endothelial growth factor. These cytokines can mediate the injury of vascular endothelial cells and the apoptosis of tissue cells, thereby aggravating the damage to glomerular function. A study of long-term diabetic patients (duration >50 yıl), DKD olmayan hastaların DKD hastalarına göre daha yüksek glomerüler piruvat kinaz seviyelerine sahip olduğunu bulmuştur, bu da glikoz oksidasyonunun sürdürülmesinin podosit ve glomerüler hasarı önlemek için önemli olduğunu düşündürmektedir.

3) Anormal lipit metabolizması DKD gelişiminde yer alır

Anormal lipid metabolizması, çeşitli yollarla DKD'nin gelişimine dahil olabilir. Diyabetik hastalarda renal lipid birikimi ve yağ asidi oksidasyon değişiklikleri, DKD'nin ilerlemesinde önemli bağlantılardır. Hiperlipidemi, albüminin yağ asidi içeriğini arttırır ve albümine bağlı uzun zincirli doymuş yağ asitleri, renal tübüler hasarda önemli bir rol oynayabilir. Renal tübüler epitel hücreleri, CD36 taşıyıcısı yoluyla uzun zincirli yağ asitlerini alır ve diyabetik hastalarda CD36'nın ekspresyonu yukarı regüle edilir, bu da yağ asitlerinin birikimini daha da şiddetlendirir. Biriken yağ asitleri, p38 mitojenle aktive olan protein kinaz yolunu aktive ederek renal tübüler epitel hücrelerinin apoptozunu indükler. Ek olarak albümine bağlı esterleşmemiş yağ asitlerinin miktarındaki artışın mitokondriyal işlev bozukluğuna ve süperoksit üretimine yol açtığı ve sonuçta renal tübüler epitel hücrelerinde apoptozu indüklediği gösterilmiştir. Artan yağ asidi alımına ek olarak, böbrekte artan lipit sentezi de lipit birikiminin önemli bir nedenidir. Sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinler (SREBP'ler), kolesterol sentezini, alımını ve yağ asidi biyosentezini düzenlemekten sorumludur. Memeli SREBP'leri, sterol düzenleyici öğe bağlayıcı transkripsiyon faktörü-1 ve sterol düzenleyici öğe bağlayıcı transkripsiyon faktörü-2 tarafından birlikte kodlanır. SREBP1 mesajcı RNA'nın ifadesi, hiperglisemi sırasında önemli ölçüde artar ve böbrekteki triasilgliserol seviyesi önemli ölçüde artar, bu da böbreklerde lipid metabolizması ve lipid birikimi Bozukluklarını daha da kötüleştirir. Glomerüler lipit birikimi, sonunda glomerüloskleroza ve böbrek fonksiyonunun ilerleyici bozulmasına yol açan hücre dışı matrisin (ECM) birikimini de uyarabilir.

4) Enflamatuar yanıt. DKD genellikle bir inflamatuar yanıt hastalığı olarak kabul edilir ve enflamasyon seviyesi hastalığın ilerlemesiyle artar ve sonunda glomerüloskleroza yol açar. Çalışmalar, renal inflamatuar belirteçlerin proteinüri, ECM birikimi ve GFR'de progresif düşüş ile ilişkili olduğunu göstermiştir. DKD'nin erken evresinde glomerulus ve tubulointerstisyumda çok sayıda lökosit birikir ve inflamatuar hücrelerin infiltrasyonu ve inflamatuar faktörlerin salınması DKD gelişiminde önemli rol oynar. Enflamasyonla ilişkili genlerin ve yolakların aktivasyonu ve sürekli ifadesi, DKD'nin gelişiminde önemli bir rol oynar. Doku hasarı nedeniyle, böbrek dokusunda çok sayıda inflamatuar hücre toplanır ve çok sayıda inflamatuar hücre ve bunların ürünleri [sitokinler, kemokinler, aktive edilmiş kompleman ve reaktif oksijen türleri (reaktif oksijen türleri, ROS) gibi] indüklenir. DKD'nin üretimi. Glomerüler ultrafiltrasyon ve renal fibrozis varlığında, Ragl'in devre dışı bırakılması diyabetle ilişkili proteinüriye yol açmadı. Ek olarak, kemokin reseptör inhibitörleri, tip 2 diyabet ve kronik böbrek hastalığı olan hastalarda proteinüriyi azaltır. Diyabetik sıçan modellerinin böbreklerinde enflamatuar hücrelerin birikme derecesi, böbrek fonksiyonundaki düşüşle yakından ilişkilidir ve enflamatuar hücrelerin toplanmasını engellemek, böbrek hasarını önemli ölçüde azaltabilir. Renal enflamatuar hücrelerin agregasyonunun inhibe edilmesinin, proteinüri üretimini etkili bir şekilde önleyebildiği ve böbrek hasarını azaltabildiği görülebilir. Enflamatuar faktörler, DKD gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır. DKD'de kemokin 5, IL-6, tümör nekroz faktörü- ve monosit kemoatraktan-1 gibi sitokinlerin ifadesi arttı. IL-6 ve tümör nekrozis faktörünün masif salınımı, böbreğin lokal enflamatuvar tepkisini arttırdı, mezangiyal hücrelerin proliferasyonunu destekledi, ECM birikimini hızlandırdı ve böbrek hasarını ağırlaştırdı. Monosit kemoatraktan-1'ın nakavt edilmesi veya engellenmesi, DKD'nin ilerlemesini etkili bir şekilde geciktirebilir. NF-κB ve Janus kinaz sinyal transdüseri ve transkripsiyon sinyali iletim yolunun aktivatörü, her ikisi de uyarıcı adezyon moleküllerinin ve proinflamatuar faktörlerin ekspresyonunu düzenleyerek DKD sürecini hızlandırabilen sitokin üretiminin anahtarıdır.

5) Oksidatif stres. Hiperglisemi, toksik ara maddelerin oluşumunu indükleyebilir ve ROS en önemli ara maddelerden biridir. ROS, çeşitli hücrelerin proliferasyon, farklılaşma, apoptoz ve bağışıklık savunmasının fizyolojik süreçlerinde önemli bir rol oynar. ROS birikimi ve süperoksit oluşumu, kolayca SDBY'ye yol açabilen hiperglisemide DKD'nin önemli nedenleridir. Ksantin oksidaz, sitokrom P450, bağlanmamış endotelyal nitrik oksit sentaz, mitokondriyal solunum zinciri ve NADPH oksidazın tümü, mitokondriyal disfonksiyon ve NADPH oksidazın en önemli olduğu ROS sentezinde önemli roller oynar. Fizyolojik koşullar altında, böbrekteki ksantin oksidaz, pürin metabolik yolu yoluyla saptanamayan ROS üretebilir. Eid ve diğerleri tarafından yapılan çalışmalar. sitokrom P450'nin (özellikle sitokrom 4A), diyabetik farelerde böbrek hücresi hasarına ve ölüme neden olan NADPH oksidazını aktive ederek ROS üretimini indükleyebileceğini göstermiştir. Eşlenmemiş endotelyal nitrik oksit sentaz, ROS oluşumunu teşvik edebilir ve endotelyal hücrelerde nitrik oksit mevcudiyetinde bir azalmaya neden olabilirken, nitrik oksit birikimi endotel hücre işlev bozukluğuna yol açabilir ve filtrasyon membranı işlevine zarar verebilir. Ek olarak, diyabetik hastalarda mitokondriyal substratların oksidasyonu artar, mitokondriyal membran potansiyeli artar ve elektronlar, süperoksit üretimine yol açan mitokondriyal elektron taşıma zinciri yoluyla aktarılır. Fizyolojik koşullar altında, çoğu NADPH oksidazın kurucu aktivitesi düşüktür, ancak NADPH oksidazların aktivitesi diyabette aktive edilir. Tüm NADPH oksidaz alt türleri, elektronları NADPH'den tüm biyomembrana aktaran ve ardından oksijen moleküllerini in vivo olarak süperoksitten daha fazlasını üreten süperoksit O2-'e indirgeyen transmembran proteinlerdir. böbrekler. Ayrıca hiperglisemi durumunda böbreğin lokal inflamatuar yanıtı güçlenir, çok sayıda inflamatuar faktör salınır ve ROS üretimi artar. DKD hastalarının böbrek dokusunda lokal inflamasyon. Çalışmalar, oksidatif stresin pankreas hücrelerinde daha düşük süperoksit dismutaz seviyesi nedeniyle ROS'a daha duyarlı olan pankreas hücrelerine de zarar verebileceğini göstermiştir. ROS, adacık hücrelerinin DNA'sını ve proteinini doğrudan yok ederek apoptozu teşvik edebilir ve ayrıca insülin sekresyonunun düzenlenmesine katılmak için bir sinyal molekülü olarak kullanılabilir, böylece adacık hücrelerinin işlevini dolaylı olarak inhibe eder ve glikoz metabolizması bozukluklarının daha da şiddetlenmesine yol açar. . Ek olarak, ROS, çeşitli şekillerde endotel hücrelerinin ve podositlerin hasarını ve apoptozunu indükleyebilir, bu da işlev bozukluğuna yol açar ve daha sonra glomerüler filtrasyon zarının yapısı bozulur, bu da sonunda böbrek hasarına ve proteinüriye neden olur.

(2) Glomerüler hiperfiltrasyon T1D'de daha yaygındır ve patofizyolojik mekanizması net değildir. Olası mekanizmanın şu olduğu tahmin ediliyor:

(1) Sodyum-glikoz kotransporter 2 yoluyla proksimal tübüller tarafından artan glukoz reabsorpsiyonu, bu da makula densadaki NaCl konsantrasyonunda bir azalmaya neden olarak glomerulus perfüzyonunu artırmak için tübül geri beslemesinin zayıflamasına ve afferent arteriyollerin genişlemesine yol açar.

(2) Anjiyotensin II'nin artan yerel üretimi, götüren arteriyollerin daralmasına yol açar ve genel etki, yüksek glomerüler iç basınç ve yüksek filtrasyondur.

(3) Mevcut araştırma sonuçları, genetik faktörlerin DKD'nin patogenezini tam olarak açıklayamadığını ve epigenetik ile çevresel faktörlerin DKD'nin oluşumu ve gelişimi üzerindeki etkisinin geniş ilgi gördüğünü bulmuştur.

Diyabet sistemik mikrovasküler hastalığa yol açabilir ve DKD en yaygın ve majör mikrovasküler komplikasyondur ve yeni SDBY'nin ana nedeni haline gelmiştir. DKD'nin patojenik faktörleri ve patogenezi, çoklu hücrelerin ve çoklu sinyal yollarının aktivasyonunu içeren karmaşıktır. Genetik faktörler, hemodinamik etkiler, inflamatuar yanıt, metabolik bozukluk, oksidatif stres, glomerüler patolojik değişiklikler ve hücre hasarı, DKD'nin patogenezinde çok önemli bir rol oynar ve bunların birleşik etkileri, DKD'nin patogenezine yol açar. oluşur ve gelişir. Sodyum-glikoz yardımcı taşıyıcı 2, son yıllarda DKD tedavisinin araştırma odağı olmuştur. Sodyum-glukoz kotransporter 2 inhibitörleri, glomerüler ultrafiltrasyonu etkili bir şekilde iyileştirebilir ve DKD sürecini yavaşlatabilir. Ayrıca, renin-anjiyotensin-aldosteron sistem blokerlerinin kullanımı, kan basıncını düzenlerken, hipertansif hastalarda albüminüri insidansını azaltabilir, ancak DKD'nin klinik tedavisi ve DKD'nin patogenezi ve tedavisi için spesifik ilaçlar hala eksiktir. yöntemlerin daha fazla araştırmaya ihtiyacı vardır.