Pin1, Sıçanlarda Nrf2/HO-1 Aracılı Endoplazmik Retikulum Stresi Yoluyla İskemi ve Reperfüzyonun Neden Olduğu Renal Hasarı Ağırlaştırıyor

Soyut

1. Amaç

Peptidil-prolil cis/trans izomeraz 1'in (Pin1) renal iskemi-reperfüzyon (I/R) hasarı üzerindeki rolünü ve altta yatan mekanizmayı araştırmak.

2. Yöntemler

Renal I/R'nin in vitro ve in vivo modellerini oluşturarak, moleküler analizler kullanılarak Pin1'in rolü araştırıldı.

3. Sonuçlar:

Renal I/R'de endojen Pin1 seviyesi, I/R bozukluğu olan böbreklerde yukarı regüle edilmiştir. Pin1'in juglon ile baskılanması, I/R aracılı böbrek fonksiyon bozukluğuna karşı koruma sağladı ve in vivo olarak I/R kaynaklı endoplazmik retikulum (ER) stresini azalttı. İn vivo sonuçlarla uyumlu olarak, Pin1'in juglon ile baskılanması veya si-Pin1 ile gen yıkımı, HK-2 hücrelerinde sınırlı hipoksi/reoksijenasyon (H/R) kaynaklı ER stresi sağladı. Eşzamanlı olarak, daha fazla çalışma, renal I/R'ye yanıt olarak Nrf-2/HO-1 sinyallerinin Pin1 ve ER stresi ile ilişkili olduğunu ortaya çıkardı. Ek olarak, Nrf-2/HO-1 sinyal yolu, Nrf-2/HO{{18)'nin aşağı regülasyonu ile gösterildiği gibi, böbrek I/R'ye maruz kaldıktan sonra inaktive edildi. }} seviyeler. Ayrıca, Pin1'in engellenmesi, Nrf-2/HO-1'nin devre dışı bırakılmasını önemli ölçüde kurtardı.

4. Sonuç

I/R hasarında Nrf2-HO-1 yolağına bağlı olarak ER stres tarzında Pin1 modüle edilmiş I/R aracılı böbrek hasarı.

anahtar kelimeler

NIMA-Etkileşime Giren Peptidilprolil İzomeraz. iskemi. Reperfüzyon. NF-E2-İlgili Faktör 2. Heme Oksijenaz-1. Endoplazmik Retikulum Stresi.

Cistanche'nin Böbrek fonksiyonu üzerindeki etkilerini görmek için buraya tıklayın

giriiş

Böbreği akut böbrek hasarına (ABY) yatkınlaştıran başlıca uyaranlardan biri olarak kabul edilen renal iskemi-reperfüzyon (I/R) hasarı, böbrek nakli ve kısmi nefrektomi1 sonrasında böbrek fonksiyonunu bozabilir. Özellikle, I/R'nin böbrek hasarına neden olduğu mekanizmalar, apoptoz, ER stresi, otofaji ve oksidatif stres2,3 dahil olmak üzere patogenezde yer alan çeşitli yaralı uyaranlar ile karmaşık ve çokludur. Önceki çalışmalar, uzak iskemik önkoşullama, sonkoşullama ve yeni farmakolojik müdahaleler4,5gibi I/R kaynaklı ABH'ye karşı koruma için umut verici terapötikleri keşfetmeye adanmıştır. Bununla birlikte, preklinik aşamada çok az çalışma doğrulanmıştır. Bu nedenle renal I/R'deki potansiyel mekanizmaların belirlenmesi ve yeni terapötik hedeflerin araştırılması gerekmektedir.

Pin1, işlevini, spesifik olarak fosforlanmış Ser/Thr-Pro peptit bağlarını6 belirleyerek substrat proteinlerinin konformasyonel değişikliklerini verimli bir şekilde teşvik ederek verir. Pin1, substrat proteinlerinin izomerizasyonunu katalize eder ve tümör oluşumu ve gelişimi, gen transkripsiyonu ve redoks dengesi7 dahil olmak üzere birçok biyolojik süreci kontrol etmek için hedeflenen fosfoproteinlerin fonksiyonel aktivitelerini değiştirir. Yakın tarihli bir rapor, Pin1'in p53 transaktivasyonunu8 hedefleyerek iskemik inmenin ilerlemesi ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Başka bir çalışma, Pin1'in baskılanmasının bağırsak iskemik hasarını kısıtladığını ve bu etkilere p66Shc kaynaklı mitokondriyal homeostazın6 aracılık ettiğini gösterdi. Bununla birlikte, Pin1'in I/R yaralanması bağlamında böbrek fonksiyon bozukluğuna aracılık edip etmediği, gün ışığına çıkarılmaya devam etmektedir.

Nükleer faktör-eritroid 2-ilişkili faktör 2/heme oksijenaz-1 (Nrf2/HO-1) sinyal yolu, ER stresi de dahil olmak üzere çeşitli hücre biyolojik süreçleriyle ilişkilidir. Nrf2/HO-1'nin AKI9,10 sırasında ER stresinin yukarı akış düzenleyicisi olduğu bildirildi. Ancak, Pin1'in Nrf2/HO-1 ifadesi ve ER stresi ile ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir. Burada, Pin1'in baskılanmasının sıçanlarda I/R kaynaklı ER stresini hafiflettiğini gösterdik ve ilgili mekanizmaları araştırdık.

Cistanche takviyesi

Yöntemler

1. Hayvan, I/R modeli kurulumu

Erkek Sprague-Dawley (SD) fareleri (180-200 g, 8 haftalık) Şangay Bilim Akademisi Hayvan Merkezi'nden (Şanghay, Çin) temin edildi. Proje, Laboratuvar Hayvanları Bakımı İlkeleri (NIH Yayınları No. 8023, revize 1978) doğrultusunda yürütülmüştür. Tüm hayvan prosedürleri, Anhui Tıp Üniversitesi Kurumsal Hayvan Bakımı ve Kullanımı Komitesi tarafından onaylandı (Onay numarası: LLSC20210858). Hayvanlar, 12-saat ışık ve 12-saat karanlık döngüsüne sahip, yiyecek ve suyun serbestçe bulunabileceği bir ortamda tutuldu. I/R modeli köklü yöntem11göre gerçekleştirildi. Kısaca karın orta hat insizyonu yapıldı ve her iki böbrek açığa çıkarıldı. Ana renal arterler ve venler stereotaktik mikroskop kullanılarak tanımlandı ve ardından sağ nefrektomi yapıldı. Daha sonra sol renal arter ve venler travmatik olmayan mikroanevrizma klempleri ile 45 dakika süreyle kapatıldı. 45 dakikalık böbrek iskemisinden sonra batın tekrar açıldı ve klempler çıkarıldı. Kanın yenilenmesini sağlamak için böbrekler en az 1 dakika süreyle incelendi. Karın sürekli 4-0 polipropilen dikişlerle kapatıldı. Çeşitli reperfüzyon zaman noktalarında (6, 12, 24 saat) böbrek dokuları ve kan alındı. Sahte cerrahi, sol renal arter ve venlere mikroanevrizma klemplerinin uygulanmadığı aynı prosedürden oluşuyordu.

2. Hayvan grupları

Yetmiş iki fare rastgele aşağıdaki gruplara ayrıldı (n=8): Şam grubu (n=8)—sıçanlara yalnızca Şam ameliyatı uygulandı; I/R 6 saat grubu (n=8), I/R 12 saat grubu (n=8) ve I/R 24 saat grubu (n=8)—iskemiden mustarip sıçanlar 45 dakika ve çeşitli reperfüzyon süreleri için; I/R grubu (n=8)—sıçanlara yalnızca I/R yaralanması hakareti uygulandı; I/R artı DMSO grubu (n=8)—sıçanlara, I/R tesis edilmeden önce eşit DMSO enjekte edildi; I/R artı juglon (2,5 mg∙kg–1) grubu (n=8), I/R artı juglon (5 mg∙kg–1) grubu (n=8), I/R artı juglon (10 mg∙kg–1) grubu (n=8)—sıçanlara I/R cerrahi protokolünden üç gün önce çeşitli dozlarda (günde bir kez) intraperitoneal olarak juglon enjekte edildi.

3. Serum tahlilleri

Kan üre nitrojeni (BUN) ve Cr'nin serum konsantrasyonları, üreticinin talimatlarına göre ticari kit (Nanjing Jiancheng şirketi, Çin) tarafından değerlendirildi.

4. Hücre kültürü ve tedavisi

İnsan böbrek hücre hattı (HK-2), aşağıdakileri içeren nemli bir ortamda yüzde 10 fetal sığır serumu (FBS) ve yüzde 1 penisilin ve streptomisin ile desteklenmiş eksiksiz Dulbecco'nun modifiye edilmiş kartal ortamında (DMEM) (Invitrogen, ABD) kültürlendi. 37 derecede yüzde 5 CO2. H/R modelinin mimik hipoksik atmosferini oluşturmak için hücreler, 12 saat boyunca yüzde 1 O2, yüzde 94 N2 ve yüzde 5 CO2 içeren bir hipoksik inkübatörde inkübe edildi. Daha sonra reoksijenasyon için hücreler normoksik bir inkübatörde 2, 4 ve 6 saat kültürlendi. Kontrol hücreleri, 37 derecede yüzde 5 CO2 ile nemlendirilmiş bir atmosferde kültürlendi.

5. Küçük karışan RNA (siRNA) transfeksiyonu

Transfeksiyon için HK-2 hücreleri, FBS'siz bir ortamda kültürlendi. Spesifik siRNA'lar veya negatif siRNA'lar (GenePharma, Çin), 6 saat boyunca Lipofectamine 2000 reaktifi kullanılarak hücrelere transfekte edildi. Daha sonra ortam, yüzde 10 FBS ile desteklenmiş tam bir ortam ile değiştirildi.

Cistanche tübüloza

6. Hematoksilen ve eozin (H&E)

Böbrek dokuları 4 μm kalınlığında kesitlere ayrıldı, ardından sabit, parafine gömüldü. Daha sonra, kesitler H&E ile histolojik hasarları değerlendirmek için kullanıldı. Histolojik değerlendirmeler, Jablonski ve ark.12 tarafından önceden belirlenen kriterlere göre yapıldı. Morfolojik değişiklikler, tedavi grubu hakkında hiçbir şey bilmeyen iki patolog tarafından ölçüldü.

7. Ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR)

Hücrelerden veya böbrek dokularından alınan toplam RNA, Trizol (Invitrogen, ABD) kullanılarak hazırlandı, ardından cDNA Ters Transkripsiyon Kiti (Applied Biosystems, ABD) kullanılarak cDNA'ya sentezlendi. qPCR, SYBR Green (BioRad) kullanılarak gerçekleştirildi. Spesifik genleri hedefleyen primer dizileri şu şekilde listelenmiştir: R-Pin1: 5΄-GCTCAGGCCGTGTCTACTACTTC-3΄ (F), 5΄-TCCGAGATTGGCTGTGCTTC-3΄ (R); R- -aktin: 5΄-TGCTATGTTGCCTAGACTTCG-3΄ (F), 5΄-GTTGGCATAGAGGTCTTTACGG-3΄ (R). mRNA'nın nispi ifade seviyeleri, Ct değerleri ile ölçüldü ve GAPDH'ye normalleştirildi.

8. Batı lekesi

Toplam protein numuneleri, bir radyoimmünopresipitasyon tahlili (RIPA) protein ekstraksiyon kiti kullanılarak hücrelerden veya renal dokulardan hazırlandı. Bu bölümde kullanılan primer antikorlar şu şekilde sıralanmıştır: Pin1 (1:1000, Abcam), p-eIF2 (1:1000, Hücre Sinyal Teknolojisi), eIF2 (1:1000, Hücre Sinyal Teknolojisi), CHOP (1:1000, Hücre Sinyal Teknolojisi), GRP78 (1:1000, Hücre Sinyal Teknolojisi), Nrf2 (1:1000, Abcam), HO-1 (1:1000, Hücre Sinyal Teknolojisi) ve -actin (1:5000, Boster) Biyolojik Teknoloji). Her bir yoğunluk bandı Image J kullanılarak ölçüldü.

9. Hücre Sayım Kiti-8 (CCK-8)

Hücre canlılığı, talimatlara göre CCK-8 saptama kiti (Beyotime Biotechnology, #C0037) ile ölçüldü.

10. İstatistiksel analizler

Her deney grubundan toplanan veriler, ortalama ± ortalamanın standart hatası (SEM) olarak sunuldu. Verilerin normal dağılımı Shapiro-Wilk testi ile değerlendirildi. Veri normallik dağılımı karşılandığından, gruplar bir varyans analizi (ANOVA) ve ardından ikili karşılaştırma ile hangi grupların farklı olduğunu belirlemek için Tukey çoklu karşılaştırma testleri ile karşılaştırıldı. Önceki örneklem büyüklüğü ve post hoc güç analizleri, G-güç paketi kullanılarak hesaplandı. Araştırmanın ana hipotezini test etmek için kullanılan ANOVA testi için örneklem büyüklüğü hesaplanmıştır. Önceki çalışma bilgileri kullanılarak yapılan örneklem büyüklüğü analizi sonucunda, yüzde 80 güç kullanan gruplardaki anlamlı farklılıkları ortaya çıkarmak için 8'i farklı gruplarda bulunan 8{10}} farenin çalışmaya dahil edilmesi gerektiği bulundu. (1- =0.80),=0.05 hata (yüzde 95 güven aralığı) ile iki taraflı bir hipotez. P < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Cistanche tozu

Tartışma

Pin1'in renal I/R'deki rolü üzerindeki çalışmalarımızı vurguladık ve ilgili mekanizmayı araştırdık. Sonuçlar, Pin1'in I/R ile hasar görmüş böbreklerde rol oynayabileceğini gösterdi. Eşzamanlı olarak Pin1 inhibisyonu, I/Zararlı böbrek fonksiyonuna ve doku hasarına karşı nefro koruma sağladı. Ayrıca, in vitro H/R'den sonra Pin1 seviyeleri yükseldi ve Pin1'in inhibisyonu, H/R'nin neden olduğu endoplazmik retikulum stresini önledi. Ayrıca, daha fazla çalışma, endoplazmik retikulum stresinin Nrf2/HO-1 yolundan bağımsız olarak Pin1 tarafından düzenlendiğini gösterdi. Bu nedenle, bu yeni bulgular, Pin1'in renal I/R için ümit verici bir terapötik hedef olabileceğini göstermiştir.

Pin1, hedeflenen protein yapısını değiştirerek biyolojik süreçleri düzenlemek için önemli bir faktör olarak kabul edilmiştir. Bir p-Ser/Thr-Pro motifine bağlanabilir, cis-trans izomerizasyonunu katalize edebilir ve ayrıca başka bir post-translasyonel düzenleme düzeyi ekleyebilir13,14. Önceki çalışmalar, Pin1'in yüksek ifadesinin, serebral ve bağırsak I/R hasarının6 patogenezini ve ilerlemesini desteklediğini göstermiştir. Çalışmamız önceki raporlarla tutarlı sonuçlar gösterdi.

Ayrıca, I/R ve H/R yaralanmasına karşı Pin1 inhibitörlerinin farklı konsantrasyonlarını araştırdık. Pin1'in inhibisyonu, bozulmuş böbrek fonksiyonunu ve I/R'nin neden olduğu yapı hasarını hafifletebilir. İn vitro deneyler, Pin1 inhibitörünün, H/R tarafından indüklenen bozulmuş HK-2 hücre canlılığını koruyabildiğini de gösterdi. Bu nedenle, Pin1'in inhibisyonu renal I/R hasarına karşı koruma sağlayabilir. Negatif kontrol (müdahale yok veya nefrektomi yok) bu çalışmada gruplandırılmadı. Önceki araştırmamıza dayanarak, sahte ameliyat grubu ile negatif kontrol grubu arasında böbrek fonksiyonu veya yapısal hasar açısından hiçbir fark yoktu.

İskemi-reperfüzyon, genellikle böbrek nakli, kısmi nefrektomi, kalp ameliyatları ve diğer büyük ameliyatlarda meydana gelen ciddi bir komplikasyondur6. Renal I/R'nin ilgili mekanizmaları arasında nekroz, mitokondriyal disfonksiyon, apoptoz, ER stresi ve oksidatif stres15 yer alır. Bunlar arasında ER stresi, anahtar mekanizmalardan biri olarak kabul edilir. Önceki bir çalışma, deksmedetomidin tedavisinin endoplazmik retikulum stresini kısıtlayarak miyokard enfarktüsü aracılı AKI'yi hafiflettiğini bildirdi16. Başka bir çalışma, renal I/R-bozulmuş hasarın, PI3K/AKT ve MEK-ERK1/2 sinyallerinin17 aktivasyonu ile endoplazmik retikulum stresinin modülasyonuna bağlı olarak fibroblast büyüme faktörü2 tedavisi ile önlendiğini göstermiştir. Çalışmamız, ER stresi ile ilişkili proteinlerin ekspresyonunun, I/R ve H/R işlemlerinden sonra yükseldiğini gösterdi. Ayrıca Pinl'in in vivo bir inhibitör veya in vitro si-RNA ile inhibisyonu, I/R veya H/R tarafından indüklenen ER stresle ilişkili proteinlerin yüksek ekspresyonunu hafifletebilir. Bu sonuçlar, Pin1'in in vivo ve in vitro ER stresinin yukarı regülasyonu yoluyla renal I/R hasarını ağırlaştırdığını gösterdi.

Fizyolojik koşul altında Nrf2, sitoplazmada Keap1 proteini ile konumlandırıldı ve birleştirildi. Çeşitli stres stimülasyonu altındayken, Nrf2, Keap1'den ayrıldı ve çekirdeğe yerleştirildi ve ardından HO-1 ifadesini destekledi18. Önceki araştırmalar, Nrf2/HO-1 yolunun, I/R süreci sırasında ER stresi ile ilişkili olduğunu keşfetti. Yükseltilmiş Nrf2/HO-1'nin, endoplazmik retikulum stresiyle ilişkili sinyal moleküllerini hafifleterek I/R kaynaklı kardiyak hücre apoptozu ve miyokardiyal hasarı azalttığı bildirildi19. Başka bir çalışma, sarmal B konum peptidinin, akciğer epitel hücrelerinde ER stresini kısıtlayan Nrf2/HO-1'yi aktive ederek akut akciğer hasarının azaltılmasında önemli bir rol oynadığını gösterdi20. Nrf2/HO-1 seviyelerinin aşağı regüle edildiğini ve ER stresiyle ilgili proteinlerin, I/R uyaranları ve Pin1 ile aktive edilmiş Nrf2/HO-1 sinyallerinin inhibisyonu üzerine yükseldiğini, böylece böbreği I'e karşı koruduğunu gösterdik. /R stimülasyonu. Nrf2/HO-1 ve ER stresi arasındaki ilişkiyi daha fazla göstermek için Pin1 inhibitörü ve Nrf2 inhibitörü ile in vitro deneyler yaptık. Pin1 inhibitörü ve Nrf2 inhibitörü ile kombinasyon tedavisi, Pin1 inhibisyonu tarafından indüklenen azalmış endoplazmik retikulum stresiyle ilişkili protein ekspresyonunu tersine çevirebilir; bu, Nrf2/HO-1'nin Pin1 ve endoplazmik retikulum stresi arasındaki düzenlemede önemli bir rol oynadığını gösterir.

Cistanche kapsülleri

Çözüm

Pin1 inhibisyonu, I/R hasarına karşı koruma sağladı ve Nrf2/HO-1 düzenlemesine bağlı olarak sınırlı böbrek hasarı sağladı. Bu etki, I/R uyaranları üzerindeki ER stresinin modülasyonu yoluyla meydana gelebilir. Bu sonuçlar, Pin1'in renal I/R hasarı için umut verici bir terapötik hedef olduğunu gösterdi.

Referanslar

1. Ronco C, Bellomo R, Kellum JA. Akut böbrek hasarı. Lancet. 2019;394(10212):1949-64. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(19)32563-2

2. He L, Wei Q, Liu J, Yi M, Liu Y, Liu H, Sun L, Peng Y, Liu F, Venkatachalam MA, Dong Z. CKD'de AKI: artan yaralanma, bastırılmış onarım ve altta yatan mekanizmalar. böbrek uluslararası 2017;92(5):1071-83. https://doi.org/10.1016/j. örgü.2017.06.030

3. Han SJ, Lee HT. İskemik akut böbrek hasarının mekanizmaları ve terapötik hedefleri. Böbrek Res Kliniği Uygulaması. 2019;38(4):427-40. https://doi.org/10.23876/j.krcp.19.062

4. Zhang Y, Zhang JJ, Liu XH, Wang L. CBX7 supresyonu, Nrf-2/HO-1 yolu aracılığıyla iskemi-reperfüzyon hasarının neden olduğu endoplazmik retikulum stresini önler. Am J Physiol Renal Physiol. 2020;318(6):F1531-8. https://doi. org/10.1152/ajprenal.00088.2020

5. Wang L, Chen Z, Weng X, Wang M, Du Y, Liu X. Kombine iskemik sonradan şartlandırma ve ozonla sonradan şartlandırma, piroptozu inhibe ederek renal iskemiye ve reperfüzyon hasarına karşı sinerjistik koruma sağlar. Üroloji. 2019;123:296.E1-8. https://doi.org/10.1016/j.urology.2018.10.015

6. Feng D, Yao J, Wang G, Li Z, Zu G, Li Y, Luo F, Ning S, Qasim W, Chen Z, Tian X. P66Shc aracılı mitokondriyal apoptozun prolil-izomeraz Pin1'i hedefleyerek inhibisyonu bağırsakları zayıflatır Sıçanlarda iskemi/reperfüzyon hasarı. Clin Sci (Londra). 2017;131(8):759-73. https://doi.org/10.1042/CS20160799

7. Lee TH, Pastorino L, Lu KP. Yaşlanma, kanser ve Alzheimer hastalığında peptidil-prolil cis-trans izomeraz Pin1. Uzman Rev Mol Med. 2011;13:e21. https://doi.org/10.1017/S1462399411001906

8. Balaganapathy P, Baik SH, Mallılankaraman K, Sobey CG, Jo DG, Arumugam TV. Notch ve p53 arasındaki etkileşim, iskemik inmede nöronal hücre ölümünü destekler. J Cereb Kan Akışı Metab. 2018;38(10):1781-95. https://doi. org/10.1177/0271678X17715956

9. Zhao W, Huang XD, Zhang LX, Yang XJ, Wang LH, Chen YS, Wang JH, Wu GL. Penehilidin hidroklorür ön tedavisi, farelerde Nrf2/HO-1 yolunu aktive ederek ve endoplazmik retikulum stresini hafifleterek rabdomiyolizin neden olduğu AKI'yi iyileştirir. PLoS Bir. 2016;11(3):e151158. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0151158

10. Zhang GZ, Zhang K, Yang SQ, Zhang Z, Chen S, Hou BJ, Yuan JY. VASPIN, HMGB1'i inhibe ederek renal tübüler epitel hücrelerinin iltihaplanmasını ve endoplazmik retikulum stresini azaltır ve renal iskemi-reperfüzyon hasarını hafifletir. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(17):8968-77. https://doi.org/10.26355/eurrev_202009_22839

11. Wang L, Chen ZY, Liu Y, Du Y, Liu XH. Ozon oksidatif son şartlandırma, MAPK sinyal yolunun inhibisyonu yoluyla renal iskemi ve reperfüzyon hasarında oksidatif stresi ve apoptozu inhibe eder. İlaç Des Gel Ther. 2018;12:1293-301. https://doi.org/10.2147/DDDT.S164927

12. Jablonski P, Howden BO, Rae DA, Birrell CS, Marshall VC, Tange J. Sıcak iskemiden renal iyileşmenin değerlendirilmesi için deneysel bir model. Transplantasyon. 1983;35(3):198-204. https://doi.org/10.1097/00007890- 198303000-00002

13. Lu KP. Fosforilasyona bağımlı prolil izomerizasyonu: yeni bir hücre döngüsü düzenleme mekanizması. Prog Hücre Döngüsü Çöz. 2000;4:83-96. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-4253-7_8

14. Lu KP, Finn G, Lee TH, Nicholson LK. Moleküler bir zamanlayıcı olarak prolil cis-trans izomerizasyonu. Nat Chem Biol. 2007;3:619- 29. https://doi.org/10.1038/nchembio.2007.35

15. James MT, Bhatt M, Pannu N, Tonelli M. Akut böbrek hasarının uzun vadeli sonuçları ve daha iyi bakım için stratejiler. Nat Rev Nefrol. 2020;16(4):193-205. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0247-z

16. Tang C, Hu Y, Gao J, Jiang J, Shi S, Wang J, Geng Q, Liang X, Chai X. Deksmedetomidin ön tedavisi, insan ve sıçanda miyokardiyal iskemi reperfüzyonunun neden olduğu akut böbrek hasarını ve endoplazmik retikulum stresini azaltır. Hayat Bilimi 2020;257:118004. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118004

17. Tan X, Tao Q, Li G, Xiang L, Zheng X, Zhang T, Wu C, Li D. Fibroblast Growth Factor 2 Endoplazmik Retikulum Stresinin İnhibisyonu Yoluyla Renal İskemiReperfüzyon Hasarını Azaltır. Front Cell Dev Biol. 2020;8:147. https://doi. org/10.3389/cell.2020.00147

18. Loboda A, Damulewicz M, Pyza E, Jozkowicz A, Dulak J. Gelişimde Nrf2/HO-1 sisteminin rolü, oksidatif stres yanıtı ve hastalıklar: evrimsel olarak korunan bir mekanizma. Hücre Mol Life Sci. 2016;73(17):3221-47. https://doi. org/10.1007/s00018-016-2223-0

19. Wang J, Lu L, Chen S, Xie J, Lu S, Zhou Y, Jiang H. PERK/Nrf2/HO-1 ekseninin yukarı regülasyonu, farelerin miyokardiyal dokularını iskemi-reperfüzyon tarafından tetiklenen hasardan korur endoplazmik retikulum stresini iyileştirerek. Kardiyovasküler Teşhis Ter. 2020;10(3):500-11. https://doi.org/10.21037/cdt-20-126

20. Bi XG, Li ML, Xu W, You JY, Xie D, Yuan XF, Xiang Y. Helix B yüzey peptidi, Nrf2/HO aktivasyonu yoluyla oksidatif stresi ve endoplazmik retikulum stresini azaltarak akut akciğer hasarına karşı koruma sağlar{{6} } sinyal yolu. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(12):6919-30. https://doi.org/10.26355/eurrev_202006_21683

Honglin Yu 1, Guanjun Jiang 2 , Wei Hu 3 , Changgeng Xu 4.

1. Doktor Radyoloji Bölümü – Anhui Tıp Üniversitesi'ne Bağlı İlk Hastane – Anhui, Çin.

2. Doktor Üroloji Bölümü – Wuhan Beşinci Hastanesi – Wuhan, Çin.

3. Doktor Androloji Bölümü – İlk Bağlı Hastane – Hengyang Tıp Fakültesi – Güney Çin Üniversitesi – Hunan, Çin.

4. Doktor Üroloji Bölümü – Wuhan Merkez Hastanesi – Tongji Tıp Fakültesi – Huazhong Bilim ve Teknoloji Üniversitesi – Hubei, Çin.