Akut Dekompanse Kalp Yetmezliği Olan Hastalarda Akut Böbrek Hasarı İçin Üriner Aquaporin 2'nin Tahmin Değeri Ⅱ

3. Sonuçlar

3.1. Hasta Özellikleri

Genel olarak 189 yetişkin hasta (129 erkek ve 60 kadın) araştırıldı.AKİ69 (%36,5) hastaya tanı konuldu. AKI olmayan gruptaki hastalarla karşılaştırıldığında AKI grubundakilerin şu özellikleri vardı: daha yaşlıydılar, LVEF'e sahip olma olasılıkları daha düşüktü ve AKI'ye sahip olma olasılıkları daha yüksekti.kronik böbrek hastalığı(KBH) veya hipertansiyon ve daha yüksek başlangıç ​​değerlerine sahiptiSerum kreatinin, daha düşükhemoglobin, Vedaha yüksek potasyum seviyeleri(p < 0.05). İlgilenilen biyobelirteçlere ilişkin olarak, medyanserum BNP seviyeleri1210 pg/mL ve 479 pg/mL ve medyan UAQP2 seviyeleri sırasıyla 61,5 ng/mL ve 30,9 ng/mL idi.AKI ve AKI olmayangruplar (p <{{0}}.001). İdrar seyreltmesindeki değişimi telafi etmek için idrar UAQP2 değerleri UCr'ye göre ayarlandı. AKI ve AKI olmayan gruplardaki medyan UAQP2/Cr seviyeleri sırasıyla 1,09 fmol/mg ve 0,35 fmol/mg idi (p < 0,001; Tablo 1). Ayrıca hem serum BNP hem de UAQP2 seviyeleri AKI şiddetiyle birlikte arttı (Şekil 1).

BÖBREK HASTALIĞI HASTALARINDA CISTANCHE'İN ÇALIŞMASI NE KADAR SÜRER?

Tablo 1. AKI ile birlikte veya AKI olmadan kalp yetmezliği nedeniyle başvuran hastaların temel özellikleri.

AKI,Akut böbrek hasarı; BNP,beyin natriüretik peptidi; Hb,hemoglobin; LVEF, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu; MAP, ortalama arter basıncı; UAQP2, aquaporin 2'nin idrarla atılımı; UCr,idrar kreatinin; WBC, beyaz kan hücresi sayımı. Sürekli veriler ortalama ± standart sapma veya medyan (25., 75. yüzdelik) olarak sunulmuştur.

Şekil 1. KDIGO aşamaları boyunca serum BNP (a) ve idrar AQP2 (b) seviyeleri. Kısaltmalar: AQP2, aquaporin 2; BNP, beyin natriüretik peptidi; KDIGO, Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçların İyileştirilmesi. Kısaltmalar: BNP, beyin natriüretik peptidi; UAQP2, aquaporin 2'nin idrarla atılımı; UCr, idrar kreatinin. Şekil 1. KDIGO aşamaları boyunca serum BNP (a) ve idrar AQP2 (b) seviyeleri. Kısaltmalar: AQP2, aquaporin 2; BNP, beyin natriüretik peptidi; KDIGO, Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçların İyileştirilmesi. Kısaltmalar: BNP, beyin natriüretik peptidi; UAQP2, aquaporin 2'nin idrarla atılımı; UCr, idrar kreatinin.

AKI hastalarının yaklaşık yarısında evre 2 veya 3 AKI vardı (Tablo 2). Sonuçta AKI hastalarının yedisine (%11,1) hemodiyaliz uygulandı. Toplam 24 hastada AKI ve hastane içi mortalitenin bileşik sonucu vardı. AKI grubundaki hastaların hastanede kalış süreleri anlamlı derecede daha uzundu. Hastalar ayrıca AKI olmayan meslektaşlarına göre daha yüksek hastane içi mortalite, 180 gün içinde daha yüksek yeniden yatış ve 365 gün içinde daha yüksek yeniden yatış eğilimi gösterme eğilimindeydi, ancak fark anlamlı değildi (Tablo 2).

Tablo 2. AKI ile birlikte veya AKI olmadan kalp yetmezliği nedeniyle başvuran hastaların hastane içi sonuçları ve yeniden yatış oranları.

3.2. Serum BNP, UAQP2 ve AKI Riski İlişkisi

AKI'nin bilinen riskleri ayarlanmadığında, daha yüksek serum BNP, UAQP2 ve normalleştirilmiş UAQP2, artan AKI riskiyle anlamlı düzeyde ilişkiliydi (Tablo 3'teki Model 1). Bu biyobelirteçler, tüm ortak değişkenler için daha fazla ayarlama yapılmasına rağmen AKI riskiyle anlamlı düzeyde ilişkili olmaya devam etti (Tablo 3'ün Model 5'i). Buna karşılık, bu üç biyobelirteç ile bileşik sonuç riski (AKI evre 3 ve hastane içi mortalite) arasındaki ilişki, ortak değişkenler için düzeltme yapıldığında anlamlı değildi.

Tablo 3. BNP, UAQP2 ve UAQP2/Cr'nin AKI riski ve AKI evre 3 ve hastane içi mortalite bileşimi ile ilişkisi

Tablo 4. AKI ile AKI evre 3 ve hastane içi mortalitenin bileşimi arasında ayrım yapılması: kalp yetmezliği ve böbrek fonksiyon bozukluğunun biyobelirteçlerinin alıcı işletim karakteristik eğrisi analizi.

3.4. 180-Yüksek ve Düşük Biyobelirteç Alt Gruplarının Günlük Hayatta Kalma Oranları

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >Sırasıyla 0.83 fmol/mg (Tablo 4). Bununla birlikte, UAQP2 normalize olsun ya da olmasın, yüksek ve düşük alt grupların 180-günlük hayatta kalma oranlarında anlamlı bir fark gözlenmedi (Şekil 3).

Şekil 3. UAQP2 (a) ve UAQP2/UCr (b)'nin optimal kesim değerlerinin sınıflandırılmasıyla hastaların 180-günlük takibi sırasındaki kümülatif ölüm oranları. Kısaltmalar: UAQP2, aquaporin 2'nin idrarla atılımı; UCr, idrar kreatinin.

4. Tartışma

Bildiğimiz kadarıyla bu çalışma, ADHF'li CCU hastalarında ABH'de UAQP2 düzeylerini değerlendiren ilk çalışmadır. UCr ile normalize edilip edilmediğine bakılmaksızın, UAQP2 seviyeleri AKI'li olanlarda olmayanlara göre anlamlı derecede yüksekti. Ayrıca AKI aşamasıyla birlikte UAQP2 düzeyleri de arttı. Yaş, cinsiyet, diyabet, hipertansiyon, ortalama arter basıncı, LVEF ve başlangıç ​​kreatinin düzeyi ayarlandıktan sonra bile UAQP2 düzeyi AKI riskiyle ilişkilendirildi. UAQP2 aynı zamanda AKI'nın adil bir şekilde ayırt edildiğini ve evre 3 AKI ile hastane içi mortalitenin bileşik sonucunu da gösterdi. Bulgularımız ADHF'li bireyler için AKI'de UAQP2'nin tanı potansiyelini desteklemektedir.

Nörohormonal aktivasyon, kardiyorenal sendromda anahtar rol oynar. Kalp yetmezliği şiddetli hale geldikçe kan basıncı düşer ve böbrek perfüzyonu kötüleşir, bu da sırasıyla baroreseptör ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivasyonuna neden olur [34]. Nörohormonal aktivasyon, zaten bozulmuş olan kalp fonksiyonunu daha da kötüleştirir, bu da hedef organ fonksiyonunun daha da bozulmasına yol açarak bir kısır döngü oluşturur [35]. Karmaşık nörohormonal aktivasyon yolları arasında AVP, kalp yetmezliğinde önemli bir rol oynar [36]. Kalp yetmezliği olan hastalarda etkili dolaşımdaki kan hacmindeki azalmalar paradoksal olarak bir artışa neden olur [37,38]. Böbrekte AVP, V2 reseptörüne bağlanarak siklik adenosin monofosfat üretiminin artmasına yol açar, ayrıca protein kinaz A yoluyla AQP2 fosforilasyonuna neden olur ve AQP2'yi ana hücrelerin apikal membranına taşır [39,40]. AVP aracılı su tutulması ve dilüsyonel hiponatremi, kalp yetmezliği olan hastalarda ve kalp cerrahisi sonrasında yaygındır [41,42]. Özellikle UAQP2 seviyesi böbrekteki AQP2 ile yakından ilişkilidir [23,24]. Bulgularımız, AVP'nin kardiyorenal sendromdaki patofizyolojik rolüne ilişkin mevcut teorilerle tutarlıdır ve ADHF hastalarında AKI'yi saptamak için UAQP2'nin tanısal değerini desteklemektedir.

AKI, ADHF'li bireylerde yaygındır ve kreatinin yöntemiyle geleneksel AKI tanısı, başlangıçtan yükselmeye kadar geçen 24-72 saatlik gecikme nedeniyle sınırlıdır [13]. Önceki çalışmalar aynı zamanda kritik hasta popülasyonunda ABH'nin teşhisini ve prognozunu iyileştirmek için biyobelirteçlerin kullanımını da desteklemiştir [43,44]. Klinisyenler, AKI'nin erken tanınması durumunda hasta sonuçlarını iyileştirmek için nefroprotektif önlemleri uygulayabilirler [6]. Her ne kadar bazı uzmanlar, tutarsızlıkları nedeniyle ADHF hastalarında AKI'yi tespit etmek için biyobelirteçlerin kullanımına ilişkin şüphelerini dile getirmiş olsa da, kalp yetmezliği olan hastalarda AKI'de UAQP2 yükselmesinin mevcut bulgusu, potansiyel terapötik rolü nedeniyle ümit vericidir. Şu anda, tolvaptan gibi V2 reseptör antagonistleri ticari olarak mevcuttur ve kalp yetmezliğine dirençliden geleneksel diüretiklere kadar değişen rahatsızlıkları olan hastalarda kullanılmaktadır [45]. Imamura ve ark. tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışma. dekompanse kalp yetmezliği olan hastalarda tolvaptana yanıtın öngörülmesi için UAQP2'nin kullanılmasını önermiştir [46]. Nispeten korunmuş bir toplama kanalında, plazma AVP, AQP2 fosforilasyonunu ve ana hücrelerin apikal membranına taşınmasını uyarır ve UAQP2, toplama kanalı için fonksiyonel bir biyobelirteç olarak kullanılabilir [46]. Buna karşılık, UAQP2, ilerlemiş KBH veya diyabetik nefropatisi olan hastalar gibi tolvaptan tedavisine yanıt vermeyen hastalarda muhtemelen toplayıcı kanal fonksiyonunun bozulması nedeniyle neredeyse tespit edilemez [46-49]. Ayrıca yakın zamanda yapılan bir çalışmada, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olan hastalarda tolvaptan yanıtını öngörmek için UAQP2'de kullanılabilecek değişiklikler de önerilmiştir [50]. ADHF'li AKI hastalarında artan UAQP2 düzeylerine ilişkin bulgumuz, tolvaptan tedavisine yanıt veren hastalar için uygun bir adayın belirlenmesine yardımcı olabilir. Ek olarak, tolvaptanın güvenlik profili olumluydu ve hastalarda susuzluk ve ağız kuruluğu gibi yalnızca küçük yan etkiler görüldü [51]. AKI'li ADHF hastalarında UAQP{21}}kılavuzluğunda tolvaptan tedavisinin kullanımını değerlendirmek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

ADHF kaynaklı AKI'de UAQP2 yükselmesi tüm AKI senaryolarında evrensel olmayabilir. Eksozomal UAQP2 seviyelerindeki azalmalar, I/R, lipopolisakkarid (LPS) ile indüklenen, sisplatin ile indüklenen ve gentamisin ile indüklenen böbrek hasarını içeren çeşitli AKI hayvan modellerinde ölçülmüştür [30-32,39,52]. Asvapromtada ve ark. I/R'nin neden olduğu şiddetli AKI sırasında eksozom UAQP2 seviyelerinin önemli ölçüde azaldığını bildirdi. AQP2'nin ana hücredeki apikal trafiği de I/R kaynaklı böbrek hasarında azalır. Ek olarak, tek taraflı I/R AKI sıçanlarında idrar osmolalitesinde azalma ve idrar hacminde artış rapor edildi; bu da ciddi bir idrar konsantrasyon bozukluğunu akla getiriyor [30]. Ek olarak, LPS kaynaklı AKI'de serum AVP düzeylerinde belirgin bir artışa rağmen AQP2 ekspresyonu da azalmıştır [53]. UAQP2 düzeylerindeki bu tür bir farklılığın bir açıklaması AKI'nin değişen patofizyolojisi olabilir; AKI, heterojen etiyolojilere sahip bir sendromdur ve farklı AKI modellerinde, böbrek hasarının farklı mekanizmaları vardır. Örneğin AVP, ADHF ile ilişkili AKI'nin patofizyolojisinde önemli bir rol oynar, ancak diğer AKI tiplerinde çok daha az rol oynar. Tek taraflı I/R AKI'de endotelin{19}} artışı, endotelin tip B reseptörleri yoluyla AVP'nin indüklediği su geçirgenliğini engelleyebilir [30,54]. LPS kaynaklı AKI için AQP2 proteininin hızlandırılmış degradasyonu önerilmiştir [53]. Başka bir olası açıklama, başlangıç ​​olayına göre UAQP2 ölçümünün farklı zamanlaması olabilir. UAQP2'yi hastalar CCU'ya kabul edildiğinde ölçtük, oysa iki taraflı I/R sıçan modelinde 7. günde UAQP2 seviyelerinde azalma gözlemlenebilir. ADHF'li hastalarda UAQP2'nin sıralı ölçümü daha fazla bilgi sağlayabilir. Eksozomal UAQP2'yi ölçen önceki çalışmaların aksine, bu çalışmada toplam UAQP2'yi analiz ettik. AQP2 idrarda hem çözünür formda hem de membrana bağlı formda bulunur ve UAQP2 ağırlıklı olarak düşük yoğunluklu eksozomda lokalizedir [55]. Eksozomdaki UAQP2 bu nedenle bir bütün olarak UAQP2 seviyeleriyle orantılıdır [20,55]. Çözünür UAQP2'ye benzer şekilde, eksozomal UAQP2 düzeyi renal AQP2 düzeyi ile ilişkilidir [56]. Çalışmamızda, UAQP2'nin hem ekzozomal hem de çözünür formlarını iyi performansla ölçen UAQP2'yi ölçmek için ELISA kullanıldı [57]. Eksozomal UAQP2 ölçümü iyi bir aday olsa da, eksozomları izole etmek için en uygun yöntem hala tartışılmaktadır [58]. Daha fazla çalışma gereklidir.

Çalışmamızın çeşitli sınırlılıkları bulunmaktadır. İlk olarak, ADHF hastalarında AKI'yi öngörmek için UAQP2'yi yalnızca bir kez ölçtük. Biyobelirteçlerin sıralı ölçümü böbrek hasarını daha iyi yansıtabilir ve tahmin gücünü artırabilir. Ayrıca çalışmamızda plazma AVP düzeyleri mevcut değildi. İkincisi, ADHF'li AKI'de UAQP2'nin hem rolleri hem de ifadesi ek araştırma gerektirir. AQP2'nin idrarla salgılanma mekanizması hala tam olarak anlaşılamamıştır. Daha fazla hayvan modelleme, AKI ile ADHF'de UAQP2'nin kesin mekanizmasını ve uygulamalarını tahmin etmeye yardımcı olabilir. Üçüncüsü, teknik sınırlamalar nedeniyle çalışmamızda idrar eksozomları değerlendirilmemiştir. Son olarak, çalışmamızın küçük örneklem büyüklüğü ve gözlemsel tasarımı göz önüne alındığında, AKI için UAQP2'nin kullanımını araştırmak için ek prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

5. Sonuçlar

Özet olarak UAQP2, serum BNP'nin yanı sıra ADHF'li hastalarda AKI'nin erken tespiti için kabul edilebilir ayırt edici gücü göstermektedir. Ek olarak, iki belirtecin kombinasyonu, AKI'yi ayırt etmek için yeni, invazif olmayan bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir. Kombinasyon en yüksek AUROC'a sahipti; dolayısıyla AKI'nin erken tanımlanması potansiyeline sahiptir. ADHF'li hastalarda AKI'de UAQP2 düzeyleri ile tolvaptan yanıtı arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Yazar Katkıları: Kavramsallaştırma, C.-HC ve Y.-CC; metodoloji, C.-HC ve Y.-CC; yazılım, M.-JC; doğrulama, GK ve C.-CL; biçimsel analiz, M.-JC, GK ve C.-CL; inceleme, P.-CF ve C.-HC; kaynaklar, M.-JC, C.-HC ve Y.-CC; veri iyileştirme, M.-JC; yazı-orijinal taslak hazırlama, M.-JC; yazma-inceleme ve düzenleme, M.-JC ve C.-HC; görselleştirme, C.-HC; denetim, C.-HC; proje yönetimi, C.-HC; finansman alımı, C.-HC ve M.-JC Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Bu çalışma, Bilim ve Teknoloji Bakanlığı ve Chang Gung Memorial Hastanesi Araştırma Programı (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{) tarafından sağlanan bağışlarla desteklenmiştir. {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 ve CORPG5H0081).

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı: Çalışma, Helsinki Deklarasyonu kurallarına uygun olarak yürütüldü ve Chang Gung Memorial Hastanesi Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından onaylandı. (no. 201401993B0, 6 Şubat 2017'de onaylandı).

Hasta Onamı Beyanı: Çalışmaya katılan tüm olgulardan bilgilendirilmiş onam alındı.

Veri Kullanılabilirliği Beyanı: Bu çalışmada sunulan veriler, ilgili yazarın talebi üzerine sağlanabilir. Gizlilik/etik kısıtlamalar nedeniyle veriler kamuya açık değildir.

Teşekkür: Yazarlar istatistiksel analizdeki yardımlarından dolayı Alfred Hsing-Fen Lin ve Ben Yu-Lin Chou'ya teşekkür ederler.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Ronco, C.; Haapio, M.; Ev, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Kardiyorenal sendrom. J. Am. Col. Cardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Kardiyorenal sendromların epidemiyolojisi. Katkıda bulunun. Nefrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Komite, ASA Araştırmacıları. Akut dekompanse kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılan 118.465 hastada yüksek böbrek fonksiyon bozukluğu prevalansı ve bunun sonuç üzerindeki etkisi: ADHERE veri tabanından bir rapor. J. Kart. Hata. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Kazan, TT; Gullapalli, N. Akut dekompanse kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda akut böbrek hasarının görülme sıklığı ve sonuçları. Stajyer. Ortaya çıktı. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kaşani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; ve ark. Akut Hastalık Kalite Girişimi Konsensüs Konferansından Akut Böbrek Hasarı Biyobelirteçlerine İlişkin Öneriler: Bir Konsensüs Beyanı. JAMA Ağı. 2020, 3, e2019209'u açın. [ÇaprazRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Akut böbrek yetmezliğinde nefroloji konsültasyonu: Zamanlama önemli mi? Am. J. Med. 2002, 113, 456–461. [ÇaprazRef]

7. Guerchicoff, A.; Taş, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Akut ST segment yükselmeli miyokard enfarktüsü için primer anjiyoplasti sonrası akut böbrek hasarı riski açısından biyobelirteçlerin analizi: HORIZONS-AMI çalışmasının sonuçları. Kateter. Kardiyovasküler. Röportaj 2015, 85, 335–342. [ÇaprazRef]

8. Fan, bilgisayar; Chang, CH; Chen, YC Akut kardiyorenal sendrom için biyobelirteçler. Nefroloji 2018, 23 (Ek S4), 68–71. [ÇaprazRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; İkbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Akut kalp yetmezliği olan hastalarda plazma nötrofil jelatinaz ile ilişkili lipokalinin prognostik faydası: Akut dekompanse kalp yetmezliğinde (GALLANT) B tipi NaTriüretik Peptit ile birlikte NGAL Değerlendirmesi. Avro. J. Kalp Başarısızlığı. 2011, 13, 846–851. [ÇaprazRef]

10.Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Fan, bilgisayar; Chang, GB; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; ve ark. Üriner Biyobelirteçlerin Kombinasyonu, Kalp Yetmezliği Olan Hastalarda Akut Böbrek Hasarının Erken Teşhisini İyileştirir. Daire. J. 2016, 80, 1017–1023. [ÇaprazRef]