Amyotrofik Lateral Sklerozun Önlenmesi: Semptomatik Öncesi Nörodejeneratif Hastalıklardan İçgörüler

Amyotrofik lateral sklerozun pre-semptomatik fazını anlamada önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Hala pek çok şey bilinmemekle birlikte, diğer nörodejeneratif hastalıklardaki gelişmeler değerli bilgiler sunmaktadır. Gerçekten de, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, spinal müsküler atrofi ve frontotemporal demansın iyi bilinen klinik sendromlarının her birinin öncesinde, altta yatan hastalığın ortaya çıktığı, değişen sürelerde bir pre-semptomatik veya prodromal dönem olduğu giderek daha açık hale gelmektedir. hastalık süreci, ilişkili telafi edici değişiklikler ve doğal sistem artıklığının kaybı ile ortaya çıkar. Bu hastalıklardan elde edilen önemli içgörüler, amiyotrofik lateral sklerozda keşif fırsatlarını vurgulamaktadır. Amiloid ve tau'yu yansıtan biyobelirteçlerin geliştirilmesi, altta yatan histopatolojiye dayalı olarak Alzheimer hastalığının tanımlanmasında bir kaymaya yol açmıştır. Parkinson hastalığı, pre-semptomatik hastalığın, özellikle de REM uyku davranış bozukluğunun genetik olmayan biyobelirteçlerinin sayısı ve çeşitliliği açısından nörodejeneratif hastalıklar arasında benzersizdir. Huntington hastalığı, atrofinin güvenilir beyin görüntüleme belirteçlerinin yanı sıra yaşa ve CAG tekrar uzunluğuna dayalı olarak klinik olarak ortaya çıkan hastalığın olası zamanlamasını tahmin etme yeteneğinden yararlanır. Spinal müsküler atrofi klinik deneyleri, erken terapötik müdahalenin dönüştürücü değerini vurgulamıştır ve frontotemporalral demansta yapılan çalışmalar, genotipe dayalı biyobelirteçlerin farklı rolünü göstermektedir. Amyotrofik lateral sklerozdaki benzer ilerlemeler, patogenezdeki kilit olaylara ilişkin anlayışımızı değiştirecek ve böylece hastalığın önlenmesine yönelik ilerlemeyi önemli ölçüde hızlandıracaktır. Pre-semptomatik amyotrofik lateral sklerozun biyolojisinin deşifre edilmesi, hastalığın en erken aşamalarını tanımlamaya yönelik net bir kavramsal çerçeveye dayanır. Klinik olarak tezahür eden amyotrofik lateral skleroz, özellikle hızlı ilerleyen amyotrofik lateral skleroz ile ilişkili genetik mutasyonları barındıran kişilerde aniden ortaya çıkabilir. Bununla birlikte hastalık, klinik olarak tezahür eden hastalığa fenokonversiyondan önce hafif bir motor bozukluğun prodromal dönemini ortaya çıkararak daha kademeli olarak da gelişebilir. Benzer şekilde, bilişsel ve davranışsal bozukluk, mevcut olduğunda, amiyotrofik lateral skleroza ilerlemeden önce, hafif bilişsel bozukluk veya hafif davranışsal bozukluktan oluşan bir prodromal dönemden evrimleşerek kademeli olarak ortaya çıkabilir. Biyobelirteçler, semptom öncesi amiyotrofik lateral sklerozu incelemek için kritik öneme sahiptir ve klinik olarak tezahür eden hastalık ortaya çıkmadan önce terapötik olarak müdahale etme çabaları için gereklidir. Bununla birlikte, genetik olmayan biyobelirteçlerin kullanımı, danışmanlık, bilgilendirilmiş onam, sonuçların iletilmesi ve mevcut mevzuatın sağladığı sınırlı korumalar ile ilgili zorluklar sunar. Semptomatik öncesi genetik test ve danışmanlıktan elde edilen deneyimler ve genetik verilere dayalı ayrımcılığa karşı yasal korumalar yol gösterici olabilir. Öğrendiklerimize dayanarak - daha geniş olarak diğer semptom öncesi nörodejeneratif hastalıklardan ve özellikle amyotrofik lateral skleroz gen mutasyonu taşıyıcılarından - amyotrofik lateral sklerozun tüm formları için erken müdahale ve hatta belki de hastalık önleme için bir yol haritası sunuyoruz.

anahtar kelimeler: nörodejenerasyon; amiyotrofik lateral skleroz (ALS); pre-semptomatik; hastalık önleme

Cistanche-Anti Parkinson hastalığının etkileri

Cistanche ürünlerini incelemek için tıklayınız

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

giriiş

Bir dizi nörodejeneratif hastalıkla ilgili çalışmalardan ortaya çıkan kanıtlar, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, frontotemporal demans (FTD) ve amiyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi iyi bilinen klinik sendromlardan önce çok fazla açıklık getirmiştir. hafif, prodromal semptomların olmamasına rağmen, altta yatan hastalık sürecinin aktif olduğu değişken süre. Aynı şey, spinal müsküler atrofinin (SMA) en şiddetli türü hariç tümü için geçerli olabilir. Bu anlayışın etkisi derin olmuştur ve hastalığın moleküler, hücresel ve ağ düzeylerindeki varlığı ile klinik belirtileri arasında bir ayrışmayı ortaya çıkarmıştır; ikincisi, altta yatan patolojiye rağmen fonksiyonel toleransa izin veren çeşitli adaptif süreçlerden etkilenir. Bu hastalıkların semptom öncesi aşamalarını inceleme fırsatı ve yeteneğinin artması (Şekil 1), erken terapötik müdahalenin - hatta önlemenin - bu yıkıcı nörodejeneratif hastalıklara eğilimli milyonlar için en iyi umudu sunabileceği olasılığına olan ilgiyi artırdı.

Bu arka plan, Birinci Uluslararası Semptomatik Öncesi ALS Çalıştayı'nın (27 Ocak 2020, Miami, FL; Ek materyal) itici gücü oldu ve bu makale bu makalenin temelini oluşturdu. İlk olarak, çeşitli nörodejeneratif hastalıkların pre-semptomatik aşamalarını ve bunların pre-semptomatik ALS çalışmasıyla ilgisini inceleyen katılımcıların deneyimlerini ve paylaştığı derslerin yanı sıra alanın durumunu gözden geçiriyoruz. Daha sonra, erken ALS'nin motor, bilişsel ve davranışsal belirtilerinin incelenmesi için önerilerimizi özetliyoruz; biyobelirteçlerin bu çabadaki kritik önemi; genetik ve biyobelirteç danışmanlığının zorlukları; ilgili etik, yasal ve sosyal sonuçlar; ve erken müdahale veya hastalık önleme klinik deneylerinin tasarımına yönelik hususlar.

Pre-semptomatik nörodejeneratif hastalıklar

Alzheimer hastalığı

Cistanche tubulosa'nın faydalarıAlzheimer hastalığına karşı

Alzheimer hastalığı, yetişkinlerde en sık görülen nörodejeneratif bozukluktur ve semptomları tipik olarak bireyler yetmişli yaşların ortalarında ortaya çıkar. Alzheimer hastalığının klinik sendromundan önce, altta yatan etiyoloji olarak mutlaka Alzheimer hastalığını ima etmeyen sendromik bir etiket olan hafif bilişsel bozukluk (HBB) başlığı altında kapsanan bir prodromal aşama gelir. Buna karşılık, MCI'den önce bazen MCI1 öncesi veya preklinik Alzheimer hastalığı olarak adlandırılan bir hastalık fazı gelebilir. HBB'den önce gelen bir risk durumu olarak öznel bilişsel gerilemeye de artan bir ilgi vardır.2–5 Alzheimer hastalığının çoğu sporadiktir; amiloid öncü protein (APP), presenilin-1 (PSEN1) veya presenilin-2 (PSEN2)'deki otozomal dominant gen mutasyonları, vakaların yüzde 55'ini oluşturur. Bu mutasyonlar tipik olarak hastalığın daha erken başlamasına (kırklı ve ellili yaşlarda) neden olur ve penetrans yüzde 100'dür. Geç başlangıçlı, sporadik Alzheimer hastalığına duyarlılık, en azından kısmen, üç alelik formlu apolipoprotein-E (APOE) tarafından aracılık edilir: APOE2 (koruyucu), APOE3 (nötr) ve APOE4 (Alzheimer hastalığı için artan risk). Çok sayıda diğer duyarlılık aleli, Alzheimer hastalığına yakalanma riskini küçük ama artırmıştır.6 Geçmişte, "olası Alzheimer hastalığı" veya "Alzheimer hastalığı demansı", iki veya daha fazla spesifik bilişsel alanda ilerleyici bozuklukların tipik klinik sendromuna dayanarak teşhis edilirdi. bellek, yürütücü, dil ve görsel-uzaysal işlevler dahil olmak üzere, günlük işlevde7 bozulmaya yol açan, mevcut olduğunda destekleyici nörogörüntüleme ve BOS biyobelirteçleri ile. Buna karşılık HBB, bilişin en az bir yönündeki nesnel bilişsel bozulmaya ve ayrıca hasta, muhbir veya klinisyen tarafından önemli işlevsel bozukluk olmadığı halde gerileme raporuna dayalı olarak teşhis edilir.8 Bu konuda önemli çalışmalar yapılmıştır. MCI (ve hatta MCI öncesi) dahil olmak üzere hafif Alzheimer hastalığının erken özelliklerini karakterize eder. Bilişsel olarak bozulmamış durumdan HBB'ye ilerleme oranı yılda yüzde 3 ile yüzde 6 arasında99 ve HBB'den demansa ilerleme oranı yılda yüzde 5 ile yüzde 20 arasında değişmektedir ve çoğu çalışma yüzde 10-15 aralığını önermektedir.10 Dönüşüm oranları büyük ölçüde yaşa bağlıdır; Alzheimer hastalığının varlığında, biyobelirteçler, 3- ve 5-yıllık ilerleme oranları sırasıyla yüzde 35 ve yüzde 85 kadar yüksek olabilir.11 Daha önce, "kesin Alzheimer hastalığı" tanısı şu kişilerle sınırlıydı: ölüm sonrası nöritik plaklar ve nörofibriler yumaklara dair kanıtları olanlar. Ancak daha yakın zamanlarda, Alzheimer hastalığının ATN [amiloid (A), tau (T) ve nörodejenerasyon (N)] çerçevesinde kavramsallaştırılmasında bir değişiklik olmuştur; N.12,13 Bu ilerleme, Alzheimer hastalığının altında yatan biyolojiyi yansıtan biyobelirteçlerin geliştirilmesiyle kolaylaştırıldı, başlangıçta A ve T'nin CSF ölçümleri, ancak daha yakın zamanda hem A hem de T.N'nin in vivo görüntülenmesine izin veren PET ligandları şu şekilde belirlenir: Florodeoksiglukoz PET'te beyin atrofisi veya hipometabolizmanın MRG ölçümleri ve potansiyel olarak BOS veya kan nörofilament hafif zincirinin (NFL) yükselmesiyle.14 Gerçekten de, plazma NfL'si, ailesel Alzheimer hastalığının semptom başlangıcından (EYO) tahminen 6,8 yıl önce yükselir ve Mutasyon taşıyıcıları arasında NfL, EYO'dan 16 yıl önce mutasyon olmayan taşıyıcılardan ayrılır.15 Bu temel biyolojik sınıflandırmanın üzerinde, ATN durumuyla ilişkili olmakla birlikte biyolojik çerçeveden bağımsız olan klinik özelliklerle evreleme yer alır.16 ATN çerçevesi bu nedenle Alzheimer hastalığını klinik-patolojik bir varlık yerine biyolojik bir varlık olarak kavramsallaştırmaya yönelik bir paradigma değişikliğine yol açtı.12 Hastalığı modifiye edici tedaviler geliştirmek için kapsamlı araştırmalar yapılıyor ve bu, öncelikle terapötik olarak A ve T'ye odaklanan aktif bir araştırma alanı. hedefler.17 A, T ve N için biyobelirteçlerin mevcudiyetiyle, bu klinik deneyler, giriş için biyobelirteç kriterlerinin yanı sıra sonuç ölçütlerini kullanarak giderek daha karmaşık hale geliyor. Aslında, FDA'nın amiloid-b'nin kümelenmiş formlarını bağlayan bir monoklonal antikor olan aducanumab'a hızlandırılmış onayı, Alzheimer hastalığı patolojisinin bir biyobelirteci olan amiloidin düşürülmesine dayanıyordu ve bunun 'makul bir şekilde tahmin edilebileceği' varsayımı vardı. klinik bir fayda Bu onay, klinik fayda henüz kanıtlanmadığından önemli tartışmalara yol açtı.18–20 İlk FDA etiketi, Alzheimer hastalığı için geniş bir endikasyon içerse de, o zamandan beri HBB veya Alzheimer hastalığına bağlı hafif demansı olan hastaları içerecek şekilde daraltıldı. klinik araştırma popülasyonu. Alzheimer hastalığının daha önceki klinik sunumlarının (örn. HBB veya subjektif bilişsel gerileme) tanınması, klinik araştırmalarda daha erken müdahaleye izin vermek için klinik tespit eşiğini geri çekmiştir. Altta yatan hastalık sürecinin daha erken terapötik olarak hedeflenmesinin başarılı olma ihtimalinin daha yüksek olduğu varsayımına göre, klinik özelliklerin erken tespiti çok önemli hale geldi. Şu anda amiloid pozitif olan ancak bilişsel olarak zarar görmemiş katılımcıları içeren birkaç deneme yapılıyor ve bu hastalığı değiştiren denemeler, semptomatik Alzheimer hastalığının potansiyel önlenmesi konusunda bilgi verecek.21–23

Parkinson hastalığı

Cistanche tubulosa-Anti Parkinson hastalığının faydaları

Parkinson hastalığı, 65 yaş üstü popülasyonun yüzde 1-2'sini etkileyen ikinci en yaygın nörodejeneratif hastalıktır.24 Parkinson hastalığının çoğu sporadiktir, ancak hastaların yüzde 15'inde aile öyküsü mevcuttur. LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA ve PINK1'deki mutasyonlarla yüzde 7'sinde tanımlanabilir bir genetik neden bulunur.26 Erken Parkinson hastalığının klinik belirteçleri ve biyobelirteçlerinin çarpıcı bir sayısı ve çeşitliliği vardır; nörodejeneratif hastalıklar arasında benzersizdir. Parkinson hastalığını öngördüğü belgelenen ilk belirteçlerden biri olan koku alma kaybı, Lewy cisimcikleri ile 5-Parkinson hastalığı/bunama riskinin kat kat artmasıyla ilişkilidir.27 Koku alma kaybı, klinik Parkinson hastalığından 20 yıl önce başlayabilir. 28 Kabızlık, daha düşük bir göreceli riskle ilişkili olmasına rağmen ( 2.5), belki daha da uzun bir gecikme süresine sahiptir,28-30, bunun bir Parkinson hastalığı risk faktörü ve bir prodromal belirteç olabileceğini düşündürmektedir. Üriner ve erektil disfonksiyon dahil olmak üzere diğer otonomik değişkenler de, göreceli olarak daha düşük bir riske sahip olmasına rağmen, Parkinson hastalığı ile ilişkilidir. Laboratuvar tarafından doğrulanmış nörojenik ortostatik hipotansiyonun çok yüksek bir riski vardır ve etkilenen hastaların yüzde 10'una kadarı yılda fenokonvert edilir.31 Hafif motor bozukluk, uzman olmayan muayenede Parkinson hastalığı ile orta derecede ilişkilidir (göreceli risk=1.9) , klinik uzmanlar ince parkinsonizmi belgelediğinde daha güçlü bir ilişki ile (göreceli risk=8).32 Görüntülemede dopamin taşıyıcı kaybı, 18-Parkinson hastalığının göreli riskinin katlanmasıyla ilişkilidir.33 Yeni MRI biyobelirteçleri ve doku temelli teşhisler (özellikle deri biyopsisi ve sinüklein tohumlama tahlilleri) önemli ölçüde umut vaat etmektedir. Diğer nörodejeneratif hastalıkların aksine, NfL'nin Parkinson hastalığını öngörme olasılığı daha düşüktür, çünkü seviyeler en fazla yalnızca mütevazı bir şekilde artar. Bununla birlikte, daha hızlı ilerleyen nörodejeneratif hastalıklar (örn. çoklu sistem atrofisi) NfL'de güçlü artışlara sahip olduğundan, NfL potansiyel olarak prodromal sinükleinopatinin ayırıcı tanısında kullanılabilir.34 Genel olarak, Lewy cisimcikli Parkinson hastalığı/demansın bilinen en güçlü belirleyicisi REM'dir. uyku davranış bozukluğu Uzun süreli araştırmalar, REM uykusu davranış bozukluğu olan hastaların yüzde 480'inde sonunda nörodejeneratif sinükleinopati (yani Parkinson hastalığı, Lewy cisimcikli demans veya çoklu sistem atrofisi) geliştirdiğini göstermektedir.35 Bu klinik/biyobelirteçler, semptomların/biyobelirteçlerin olduğu bir sendromun varlığını tanımlar: hastalık belirtileri belirgindir (prodromal Parkinson hastalığı), ancak klinik Parkinson hastalığının teşhisine izin vermek için yetersizdir. Bu prodromal duruma ek olarak, Uluslararası Parkinson ve Hareket Bozuklukları Derneği (MDS), nörodejenerasyonun başladığı, ancak klinik semptomların/belirtilerin henüz ortaya çıkmadığı bir preklinik durumu kabul etmektedir.36 Preklinik aşamalar şu anda tanımlanamaz, çünkü çoğu biyobelirteç sadece prodromal evrelerde anormaldir. Bununla birlikte, daha önce belirtildiği gibi, prodromal hastalığın prospektif olarak belirlenmiş en az 16 klinik belirteci veya biyobelirteci vardır.29 Çünkü Parkinson hastalığına bağlı nörodejenerasyon genellikle dopaminerjik motor alanların dışında başlar (koku ampulü/çekirdeği, alt beyin sapı ve periferik otonomik sistem) ), çoğu belirteç motor değildir. Ayrıca, prodromal durum çok uzun olabilir; ortalama süre 10 yıldır ve birçok hasta, klinik Parkinson hastalığı teşhis edilmeden 15-20 yıl önce ince belirtiler gösterir.36 Klinik prodromal Parkinson hastalığı belirteçlerinin çoğu, Lewy cisimcikli demans ve çoklu sistem atrofisi (dikkat edilmesi gereken, Lewy cisimcikleri ve Parkinson hastalığı artık MDS kriterlerine göre birbirini dışlayan durumlar olarak kabul edilmemektedir37). Prodromal Parkinson hastalığı için araştırma kriterleri MDS tarafından geliştirilmiştir.29,36 Şu anda Parkinson hastalığı için herhangi bir nöroprotektif tedavi bulunmadığından, kriterler esas olarak araştırma amaçlıdır ve özellikle farazi nöroprotektif tedavilerin önleme denemelerine adayların belirlenmesine yardımcı olmak içindir. Bu kriterler, belirli bir sorunu, yani çok farklı öngörü güçlerine sahip, çarpıcı biçimde çeşitlilik gösteren geniş bir belirteçler dizisinin varlığını çözmek için tasarlanmıştır. Bir bireyin prodromal Parkinson hastalığı olasılığını tahmin etmek için saf bir Bayes sınıflandırıcısı kullanıldı. İlk olarak, prodromal Parkinson hastalığının temel riski yaşa göre belirlenir. Ardından, prodromal Parkinson hastalığının belirteçleri için teşhis testleri sırayla eklenir; pozitif testler hastalık olasılığını artırır (prediktif değerlerine bağlı bir güçle), negatif testler olasılığı azaltır. Yüzde 80 olasılık eşiğine ulaşılırsa, olası prodromal Parkinson hastalığı teşhisi konur. Bu kriterler şimdi, pozitif prediktif değerin yüksek olduğunu bulan birkaç çalışmada doğrulanmıştır (yani, tanı konulduktan sonra, klinik Parkinson hastalığı olasılığı yüksektir). Ancak duyarlılık tamamen değerlendirilen belirteçlere bağlıdır; genel olarak, Parkinson hastalığı nispeten nadir olduğu için, yalnızca çok güçlü belirteçler (REM uyku davranış bozukluğu, dopamin taşıyıcı görüntüleme, vb.) prodromal Parkinson hastalığı olasılığını yüzde 80 eşiğine kadar artırabilir.

Şekil 1 Farklı nörodejeneratif hastalıklarda en sık kullanılan terminolojiler. Farklı fifieldlar, klinik olarak aşikar hastalıktan önce gelen hastalığın prodromal fazını tanımlamak için farklı terimler kullanmışlardır. Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD), Huntington hastalığı (HD) ve FTD için bu dönem sırasıyla MCI, prodromal Parkinson hastalığı, prodromal Huntington hastalığı ve prodromal FTD olarak belirlenmiştir. Bazı ifadelerde, prodromal FTD hem MCI bilişini hem de MCI davranışını kapsar. Benzer şekilde, bu bozuklukların her biri, klinik semptomların ve bulguların olmadığı, ancak biyobelirteçlerin olduğu daha da erken bir asemptomatik hastalık aşaması (sırasıyla HBB öncesi, klinik öncesi Parkinson hastalığı, pre-semptomatik Huntington hastalığı ve preklinik FTD) ile karakterize edilir. kanıtlar mevcut olabilir. SMA için terminoloji daha az iyi tanımlanmıştır.

Huntington hastalığı

Huntington hastalığı, kromozom 4.38 üzerindeki huntingtin (HTT) genindeki CAG-trinükleotit tekrar genişlemesinin neden olduğu tamamen penetran, otozomal dominant bir nörodejeneratif hastalıktır.38 Manifest Huntington hastalığı, klinik olarak motor, bilişsel ve psikiyatrik belirtiler üçlüsü ile karakterize edilir.39 Prediktif genetik testler, ekstrapiramidal motor (ve bilişsel) belirtilerin Huntington hastalığının klinik teşhisini garanti altına almak için yeterli şiddette olmadan önce ince motor, bilişsel ve duygusal değişikliklerin geliştiği bir prodromal aşamanın tanımını mümkün kılmıştır.4{10}} –47 Prodromal Huntington hastalığından önce, Huntington hastalığına atfedilebilecek hiçbir belirti veya semptomun olmadığı bir pre-semptomatik dönem gelir. Semptomatik öncesi ve prodromal aşamalar birlikte pre-açık Huntington hastalığını oluşturur. Açık Huntington hastalığının klinik tanısı geleneksel olarak motor belirtilere dayandırılır ve ekstrapiramidal hareket bozukluğunun şiddeti Birleşik HD Derecelendirme Ölçeği kullanılarak ölçülür,48 bir 'toplam motor skor' (aralık 0-124) verir. Tezahür öncesi CAG-tekrarlayan genişleme taşıyıcıları ve ailede Huntington hastalığı öyküsü olan bireylerle ilgili çalışma, aksine, motor anormalliklerin 0=normal (motor anormallik yok) olarak derecelendirildiği bir "tanısal güven" ölçeğine dayanıyordu. ; 1=spesifik olmayan motor anormallikler; 2=Huntington hastalığının belirtileri olabilecek motor anormallikler (yüzde 50-89 güvenirlik); 3=Huntington hastalığının olası belirtileri olan motor anormallikler (yüzde 90-98 güvenirlik); ve 4=Huntington hastalığının kesin belirtileri olan motor anormallikler (yüzde 599 güven).49 Daha yakın zamanlarda, bir MDS Görev Gücü, bilişsel değişikliklerin Huntington hastalığının teşhisinin önemli bileşenleri olarak eklenmesini önerdi; önceden 'pre-semptomatik' bireylerde prodromal ve bazı 'prodromal' bireylerde hastalık görülür.49 Huntington hastalığının ortaya çıkma olasılığının yüksek olduğu yaş, CAG-tekrar uzunluğu kullanılarak tahmin edilebilir. Doğal tarihi incelemek için yararlı bir değişken, yaş (CAG – L) olarak hesaplanan CAG Yaş Ürünü (CAP) puanıdır; burada yaş, CAG tekrar uzunluğudur ve L, CAG eşiğine yakın bir sabittir. Huntington hastalığının başlangıcı için uzunluk. L için seçilen değer araştırmacılar arasında farklılık göstermekle birlikte genellikle 30'a yakındır. Formülden de anlaşılacağı gibi, CAG uzunluğu ne kadar büyük olursa, herhangi bir yaşta CAP puanı o kadar yüksek olur. CAP skoru, genişletilmiş CAG tekrarının etkilerine kümülatif olarak maruz kalmanın bir ölçüsü olarak düşünülebilir.39,50,51 CAP skoru ne kadar yüksekse, birey, Huntington hastalığını klinik olarak tezahür ettirmek için fenokonversiyona o kadar yakındır.52 Genetik düzenleyiciler ayrıca başlangıç ​​yaşı ve ilerleme hızındaki varyansa katkıda bulunur.53 PREDICT-HD55 ve TRACK-HD56 gibi tek-54 ve çok merkezli çalışmalarda dikkat çekici tutarlılıkla,56 yapısal MRG, striatum atrofisini gösterir ve diğer beyin bölgeleri, klinik olarak tezahür eden Huntington hastalığının ortaya çıkmasından en az 15 yıl önce, CAP skoru 200 ile başlar. Bu bölgelerin progresif atrofisi, motor başlangıç ​​anında yüzde 40-50'ye ulaşarak oldukça sabittir. Tezahür öncesi dönemdeki striatumun boyutu, CAG tekrar uzunluğu hesaba katıldıktan sonra bile motor başlangıcına kadar geçen süreyi tahmin edebilir.57 BOS ve kan biyobelirteçlerinin, Huntington hastalığında doğal seyri ve terapötiklere yanıtı izlemede de çarpıcı biçimde etkili olduğu kanıtlanmıştır. Ölmekte olan nöronlardan 58 türetilen ve BOS'ta femtomolar konsantrasyonlarda bulunan mutant HTT (mHTT), yüksek hassasiyet ve doğrulukla ölçülebilir.58-60 Huntington hastalığında hem pre-açık hem de aşikar evrelerde yükselir, ilişkili klinik düşüş ile ve nöronal dejenerasyon belirteçleri ile ilişkilidir. BOS mHTT'nin miktarının belirlenmesi, HTT düşürücü bir tedavinin ilk denemesinde hedef bağlanmasına ilişkin temel kanıtlar da sağlamıştır.61 NfL, Huntington hastalığı CSF'sinde de artmıştır,62-64, ancak farklı bir yörüngeye sahiptir; ve BOS düzeylerinin gelecekteki hastalık durumu üzerinde daha güçlü bir tahmin edici etkiye sahip olduğu görülmektedir.65 Dikkate değer bir şekilde, kan NfL düzeyleri, tahmin edilen başlangıçtan 10 yıl sonra önceden kendini gösteren bireyler de dahil olmak üzere ilerlemeyle birlikte artar ve ayrıca klinik ilerleme, beyin atrofisi ve klinik hastalığın ortaya çıkışı.62 Son zamanlarda, CSF'deki spesifik peptit nöromodülatörlerindeki değişikliklerin, tercihen erken Huntington hastalığında yer alan striatal orta dikenli nöronların tutulumunun ilk belirteçlerini sağlayabileceği gösterildi, böylece doğal tarih ve muhtemelen daha fazla araştırmayı kolaylaştırdı. deneysel terapötikler.66,67 Hem alele özgü olmayan (Tominersen/Roche) hem de mutant alele özgü (Wave Life Sciences) yaklaşımlar yoluyla HTT mRNA'yı hedeflemek için antisens oligonükleotid tabanlı yaklaşımlar geliştirilmiştir. Umut verici faz 1/2a sonuçları61, bir faz 3 çalışmasına yol açtı (GENERATION HD1), ancak bu maalesef tedavi edilen gruplarda kötüleşen klinik sonuçlar nedeniyle durduruldu ve kötü sonuçların vahşi tip HTT'nin devre dışı bırakılmasından mı yoksa devre dışı bırakılmasından mı kaynaklandığı sorusunu gündeme getirdi. -hedef etkiler. Wave tarafından yapılan diğer iki antisens oligonükleotit denemesi de durduruldu, ancak üçüncüsü, farklı bir omurga kullanılarak devam ediyor, diğer birkaç terapötik stratejide olduğu gibi. Bu aksiliklere rağmen, tezahür öncesi popülasyonda erken müdahale çalışmaları olasılığına artan bir ilgi var.

Superman otlar cistanche-Anti Parkinson hastalığı

Omuriliğe bağlı kas atrofisi

SMA, omuriliğin ön boynuzu ve beyin sapındaki motor nöronların progresif dejenerasyonu ile karakterize, kas zayıflığı ve atrofi ile sonuçlanan otozomal resesif nöromüsküler bir hastalıktır.68 Klasik SMA'da, kromozom 5q13 üzerindeki SMN1 geninde homozigot delesyonlar veya bileşik heterozigot mutasyonlar motor nöronun hayatta kalması ve işlevi için gerekli olan motor nöron (SMN) proteininin tam uzunlukta fonksiyonel hayatta kalmasının üretimini önler.69 Hastalığın başlangıcı ve ilerleme hızı, paralog bir gen olan SMN2 geninin kopya sayısı ile kabaca ters orantılıdır. yüzde 10 işlevsel protein/kopya üretir.70 SMA, semptom başlangıcındaki yaşa ve en yüksek işlev kazanımına dayalı olarak, en şiddetli fenotipten beş alt tipe kadar tarihsel olarak sınıflandırılan bir fenotipik şiddet sürekliliği olarak kendini gösterir. doğum öncesi başlangıçlı (tip 0) erişkin başlangıçlı (tip 4) en hafif fenotipe kadar. Vakaların yaklaşık yüzde 50-60'ını temsil eden SMA tip 1'e sahip bireylerin çoğu, doğumdan sonra semptomsuz bir dönem geçirir71, bunu motor fonksiyonlarında ani bir düşüş izler ve bu da sonunda birkaç hafta içinde genel hipotoni ve kuadripareziye ilerler.72 SMA klinik olarak kesin hastalıktan önce bir hafif prodromal semptom periyodu ile karakterize edilebilir.73,74 Hafif hipotoni, künt infantil motor tepkiler, derin tendon reflekslerinin yokluğuna indirgenmiş veya azalmış bileşik kas aksiyon potansiyeli (CMAP) ile karakterize edilen bu 'paucisemptomatik' faz bazı hastalarda ebeveynler ve hatta birinci basamak hekimi tarafından herhangi bir büyük anormallik fark edilmeden önce nörolog tarafından belirlenebilir. SMN1 delesyon taşıyıcıları arasında SMA'nın klinik hastalık başlangıcının (yani fenokonversiyon) resmi bir tanımı etrafında bir fikir birliği olmamasına rağmen, klinik başlangıç ​​operasyonel olarak zayıflığın ilk belirgin belirtilerinin (gecikmiş motor gelişim, kayıp) görüldüğü yaş olarak tanımlanabilir. motor fonksiyon, vb.) ebeveynler veya doktorlar tarafından bildirilir/tanımlanır.75 Pre-semptomatik SMA hastalarında yapılan araştırmalar, homozigot SMN1 delesyonu ve 2 veya 3 SMN2 kopyası olan bir bebekte kesin klinik belirti veya semptomların olmamasını gerektirmiştir. . Bununla birlikte, bu çalışmaların ikisinde uygunluk ayrıca minimal bir ulnar CMAP gerektirdi. Tek başına kesin bir prognostik biyobelirteç olmasa da, SMN2 kopya numarası beklenen başlangıç ​​yaşı ve fenotipik şiddet hakkında bilgi verebilir. Bu biyobelirteç ve iyi karakterize edilmiş penetrans ve SMA'nın doğal öyküsü, yenidoğan taraması veya pozitif aile öyküsü ile tanımlanan homozigot SMN1 delesyonları olan pre-semptomatik bebeklerde klinik çalışmaların başlatılmasını sağladı.76-78 Ayrıca, Nusinersen çalışmalarından elde edilen veriler pre-semptomatik hastalar, prognostik bir biyobelirteç olarak fosforile nörofilament ağır zincir (pNfH) seviyesinin potansiyel faydasını göstermiştir; NURTURE çalışmasında pre-semptomatik bebeklerde, özellikle daha şiddetli bir fenotipe sahip olduğu tahmin edilen iki SMN2 kopyasına sahip olanlarda başlangıç ​​plazma ve BOS pNfH seviyeleri anlamlı şekilde yükselmiştir.76,79 SMA tedavisinde erken müdahalenin önemi ortaya çıkmıştır. Semptomatik popülasyonda, tedaviye yanıtın en güçlü belirteçleri tedaviye başlama yaşı ve hastalık süresi olmuştur.72,80,81 Semptomatik öncesi bireylerde yapılan girişimsel çalışmalar, semptomatik hastalarda aynı tedaviden gözlemlenenin çok ötesinde etkililik göstermiştir. bireyler.76,80,82,83 Bu veriler, erken müdahaleyi tetiklemek için semptom öncesi veya prodromal bir fazın tanımlanabileceği diğer nörodejeneratif hastalıkları bilgilendirebilir.

frontotemporal demans

Frontotemporal lob dejenerasyonu (FTLD), en yaygın olarak ya mikrotübülle ilişkili protein tau (kısaltılmış tau) ya da 43 kD'lik transaktif yanıt DNA bağlayıcı proteinden (TDP{ {3}}, TARDBP tarafından kodlanmıştır).84,85 FTLD'nin klinik, patolojik ve genetik yönleri ve ilişkili terminoloji karmaşıktır. Sporadik FTLD sendromları (s-FTLD), davranışsal varyant FTD (bvFTD), FTD artı ALS (FTD-ALS), birincil progresif afazinin semantik varyantı (svPPA), PPA'nın akıcı olmayan/agrammatik varyantı (PPA) içerir. , kortikobazal sendrom (CBS) ve Richardson sendromu olarak da adlandırılan klasik progresif supranükleer felç sendromu (PSP-RS).86 bvFTD, svPPA ve nfPPA'nın klinik sendromları genellikle "FTD" toplu terimiyle anılır. . Ayrıca, mikrotübüle bağlı protein tau (MAPT), progranülin (GRN) veya kromozom 9 açık okuma çerçevesi 72 (C9orf72) 86,87'yi kodlayan genlerdeki mutasyonlar, baskın olarak kalıtsal bir ailesel FTLD (f-FTLD) formuna neden olur .86,87 Bu mutasyonlar (tüm FTLD hastalarının yüzde 420'sinde bulunur), f-FTLD'nin yüzde 450'sini oluşturur,86,87, hastalığın pre-semptomatik ve prodromal aşamalarını incelemek için eşsiz bir fırsat sağlar. etkilenmemiş mutasyon taşıyıcıları arasında hastalık. Başlangıç ​​yaşı f-FTLD'de önemli ölçüde değişiklik gösterir, aynı aile içinde bile 30-80 arasında değişir ve MAPT mutasyon taşıyıcıları dışında başlangıç ​​yaşını tahmin etmek için güvenilir algoritmalar yoktur.86,87 Bu tür modeller, Semptom başlangıcını bir sonuç olarak kullanan klinik deneyler için katılımcı seçimine rehberlik etmede kritik öneme sahip olmalıdır. Belirgin bir FTLD fenotipinin varlığı belirlenmiş kriterlere dayalı olarak tanımlanabilirken88,89 f-FTLD'de semptomların ilk başlangıcını tanımlamak önemli ölçüde daha zordur. Bu özellikle, başlangıçta davranış, kişilik veya davranışta hafif bir değişikliğin yaygın olduğu en yaygın fenotip olan bvFTD için geçerlidir. Hangi semptomların nörodejeneratif bir sürecin belirtileri olduğunu belirlemek (normal spektrumun bir parçası veya birincil bir psikiyatrik bozukluk yerine) zordur. Ayrıca, bvFTD'nin doğal bir yönü olan içgörü kaybı, hastanın kendi beyanına güvenmeyi zorlaştırır ve bilgili bir muhbirden bilgi alınmasını gerektirir. Benzer şekilde, dil işleyişindeki bir değişiklik - özellikle kelime bulma güçlüğü - genel olarak bireyler arasında yaygın bir şikayettir ve genellikle yaşla birlikte artar; yaşa bağlı anomiden gelişen birincil progresif afaziye bağlı olarak anomiyi başlatan farklılıklar zor olabilir. Erken sporadik bvFTD'de hafıza bozukluğu nispeten nadir görülürken, ailesel bvFTD'de daha yaygındır. Bu sorunlar, f-FTLD'nin geniş bir şekilde tanımlanmış bir prodromal aşamasına olan ihtiyacın altını çiziyor; bu, bazılarının, bazıları tarafından kullanılan MCI-bilişsel ve MCI-davranış terimleriyle, bazılarının Alzheimer hastalığı MCI90 konseptini f-FTLD'ye91,92 uygulamasına yol açtı. FTLD topluluğunda, normalden ayrılmayı temsil eden bilişsel ve davranışsal tezahürlerin mevcut olduğu, ancak henüz demans tanımını gerektirecek kadar şiddetli olmadığı belirsizlik dönemini tanımlamak için. Daha da önemlisi, her terim (MCI-bilişsel ve HBB-davranışı), klinik belirtilerin hastalık öncesi bir durumdan ve önceki işlevsellik seviyesinden bir değişikliği temsil etmesini gerektirir. MCI-davranış kavramı (veya basitçe hafif davranışsal bozukluk, MBI93), bvFTD için uluslararası konsensüs kriterleri temelinde oluşturulmuştur ve kasıtlı olarak gevşek bir şekilde tanımlanmıştır.91 Spesifik olarak, olası bvFTD, üç veya daha fazla anormal davranış (disinhibisyon; apati) gerektirir. /atalet; sempati/empati kaybı; perseveratif, basmakalıp veya zorlayıcı/ritüel davranış; hiperoralite ve diyet değişiklikleri), MCI-davranışı, ya bu davranışlardan birinin varlığını ya da sanrıların veya halüsinasyonların veya diğer garip davranışların ortaya çıkmasını gerektirir. Bu nedenle, MCI davranışının bu tanımının hassas olması amaçlanmıştır, ancak gelişen FTLD'ye özgü olması zorunlu değildir. Operasyonel olarak, MCI davranışının ortaya çıkışı, Klinik Demans Derecelendirmesi Demans Evreleme Aracı artı Ulusal Alzheimer Koordinasyon Merkezi (NACC) FTLD Modülü Davranışının Davranışsal/Kişilik/Davranış alanındaki bir değişikliğe (derecelendirme4 0) dayalı olarak belirlenmiştir. ve genellikle CDRVR artı NACC FTLD olarak kısaltılan Dil Etki Alanları (ek ayrıntılar Ek materyalde verilmiştir). Bu, prodromal FTLD'yi tanımlamak için terminoloji üzerinde fikir birliği olmayan, gelişmekte olan bir alandır. Özellikle GENFI94 ve ARTFL/LEFFTDS/ ALLFTD ('ALLFTD') kohortlarından elde edilen verilere dayalı olarak, FTLD'de biyobelirteçlerin kullanımına ilişkin artan kanıtlar vardır.86,91 Dikkat edilmesi gereken bir nokta, hastalığın semptomatik başlangıcının tanımlanmış olmasıdır. bu iki kohort çalışmasında farklı şekilde: GENFI bunu aşikar FTLD'nin teşhis zamanı olarak kabul ederken (örn. bvFTD, PPA veya benzer fenotip teşhisi), ALLFTD bunun CDRVR artı NACC FTLD skoru 40 ve/veya olduğunu kabul eder MCI veya açık bir FTLD sendromunun teşhisi. Plazma ve BOS NfL ve plazmadaki fosforile tau izoformları, bugüne kadar bildirilen en umut verici sıvı biyobelirteçleridir. NfL, s-FTLD'de ve f-FTLD sendromlarının çoğunda95 yükselir; daha da önemlisi, GENFI'den alınan boylamsal ölçümler, artan NfL düzeylerinin semptom başlangıcına yaklaşan MAPT, GRN ve C9orf72 mutasyon taşıyıcılarını tanımlayabildiğini göstermiştir.96 ALLFTD'den yakın zamanda yapılan bir kesitsel analiz, plazma pTau181 düzeylerinin semptom öncesi (FTLD-CDR) hastalarda arttığını göstermiştir. skor=0) Kontrollerle karşılaştırıldığında AD benzeri karışık 3R/4R tau patolojisine sahip MAPT mutasyonu taşıyıcıları.95 FTLD'de enine kesitsel ve uzunlamasına çalışmalarda değerlendirilen birçok MRI ölçümü arasında96,97–103 volümetrik MRI gösterilmiştir f-FTLD'nin (FTLD-CDR skoru=0) pre-semptomatik fazı sırasındaki değişiklikleri karakterize etmede en umut verici olan, değişikliklerin topografyasının mutasyona uğramış gene bağlı olmasıdır.94,98,99,101 Ancak tau PET ligandları azaldı, çünkü şimdiye kadar hiçbiri FTLD ile ilişkili tau fibrilleri için yeterince duyarlı veya spesifik değil;104 mevcut tau PET izleyicileri, tau ile TDP- 43 proteinopatilerini ayırt ediyor gibi görünmüyor. Benzer şekilde, bu PET izleyicilerin tau patolojisiyle ilişkili s-FTLD'de (örn. PSP, CBD,bvFTD-tau, PPA-tau) veya MAPT mutasyonlarıyla ilişkili f-FTLD'de (nadir durumlar dışında) yararlı olduğu düşünülmemektedir.105

Çin otu cistanche-Anti Parkinson hastalığı

Amyotrofik lateral skleroz için dersler

ALS, esas olarak üst ve alt motor nöronların yanı sıra değişken bir ölçüde frontotemporal sistemlerin dejenerasyonu ile karakterize edilen bir hastalıktır. Hastalığın nedeni büyük ölçüde bilinmemekle birlikte, yüzde 10-20'sinin açık bir genetik etiyolojisi vardır. Bir intronik C9orf72 hekzanükleotit tekrar genişlemesi ve SOD1'deki yanlış anlamlı mutasyonlar, ara sıra çeşitli diğer genlerin dahil olduğu en yaygın genetik nedenlerdir. Bu genlerdeki asemptomatik mutasyon taşıyıcıları, ALS için yüksek risk altında olduğu bilinen ve gerçekçi bir şekilde pre-semptomatik hastalık araştırmasının düşünülebileceği tek popülasyonu oluşturur. Biyobelirteçler, pre-semptomatik hastalığı incelemek için kritik öneme sahiptir. Alzheimer hastalığı için biyosıvı ve görüntüleme biyobelirteçleri, amiloid ve tau patolojisinin altında yatan biyolojiyi yakalar. Huntington hastalığı için, biyosıvı ve görüntüleme biyobelirteçleri kısmen hastalık biyolojisini (örn. BOS mHTT) ve kısmen de ortaya çıkan nörodejenerasyonu (örn. nörofilament salınımı ve striatal atrofi) yansıtır. ALS'de, mevcut biyobelirteçler büyük ölçüde nörodejenerasyonu (örn. nörofilament, p75ECD) veya nöroinflamasyonu (örn. kitinazlar) yansıtır; bunlar basitçe nörodejenerasyona bir tepkiyi temsil edebilir. Bununla birlikte, TDP- 43'nin nükleer temizliği ve sitoplazmik agregasyonu, tüm ALS'lerin nöropatolojik özelliğidir (SOD1 ve FUS mutasyonları ile ilişkili vakaların yüzde 3'ü hariç). Bu temel biyolojiyi yansıtan biyobelirteçlere acilen ihtiyaç vardır. Bunlar, ALS'yi klinik bir sendrom olarak kavramsallaştırmaktan uzaklaşmaya izin verecek ve aynı şekilde, Alzheimer hastalığı için izin verilen amiloid ve tau'nun BOS ve PET görüntüleme belirteçlerinin tanımlanmasına izin verdiği gibi, ALS'nin bir veya daha fazla biyolojik varlık olarak çalışılmasını güçlendirecektir. Buna karşılık, bu biyobelirteçler, araştırma maddesinin altta yatan ilgili biyolojiyi hedeflediği farklı klinik araştırmalara hasta alt gruplarını kaydetmek için kullanılabilir. Bu tür biyobelirteçler, Alzheimer hastalığı alanında amiloid ve tau biyobelirteçlerinin nasıl kullanıldığına benzer şekilde, klinik hastalığın ortaya çıkmasını önlemeyi amaçlayan klinik deneyleri de kolaylaştıracaktır. Herhangi bir nörodejeneratif bozukluk için pre-semptomatik hastalık çalışması, penetrans bilgisinden ve ayrıca klinik olarak tezahür eden hastalığın ortaya çıkması muhtemel olan zamanlamayı tahmin etme yeteneğinden büyük ölçüde yararlanır. CAP puanı kişinin planokonveksyona ne kadar yakın olduğu hakkında bilgi sağlayan Huntington hastalığı topluluğu bu açıdan en ileri düzeydedir. Benzer şekilde, SMA'da, SMN2 kopya sayısı ve etkilenen kardeşlerin (varsa) deneyimleri, semptomların başlama zamanını ve hastalık seyrini tahmin etmede yararlı olabilir.76 Buna karşılık, ebeveynlerin (veya diğer aile üyelerinin) başlangıç ​​yaşı, FTD başlangıç ​​yaşını (MAPT mutasyon taşıyıcıları hariç)87 veya ALS'nin güvenilir bir şekilde tahmin etmesi; C9orf72 de genişleme uzunluğunu tekrarlamaz.106 ALS ve FTD'de başlangıç ​​yaşını öngören biyobelirteçlerin keşfi, bu hastalıkların semptom öncesi aşamasına ilişkin çalışmaları değiştirebilir. Pre-semptomatik Parkinson hastalığı, sporadik ALS'nin semptomatik öncesi aşamasına ilişkin en büyük içgörüleri sağlayabilir. Şu anda, hem ALS hem de Parkinson hastalığının insidansları düşük olduğundan (Parkinson hastalığınınki önemli ölçüde daha yüksek olmasına rağmen), her iki alan da pre-semptomatik ve pro-dermal hastalığın yalnızca önemli ölçüde yüksek risk taşıyanlarda çalışılabileceği aynı zorluğu paylaşmaktadır. hastalık; ancak ALS, Parkinson hastalığı alanının çeşitli ve yüksek oranda tahmin edilebilir belirteçler avantajından yoksundur. ALS'de şu anda Parkinson hastalığı yaklaşımını taklit edecek hiçbir klinik prodromal belirteç bulunmamakla birlikte, ALS'deki belirteçler keşfedilirse/keşfedildiğinde benzer olasılık-tahmin matematiksel modelleri düşünülebilir; bunlar, örneğin sporadik ALS riski taşıyanları belirlemek, incelemek ve hatta tedavi etmek için kullanılabilir. Ayrıca, ALS ile ilişkili genetik mutasyonların taşıyıcıları, motor veya bilişsel baskın dejenerasyon riski taşımaları bakımından prodromal sinükleinopatileri olan bireylere benzer. Gen mutasyonu taşıyıcılarında ekstra motor sendromlarda ALS önleme denemeleri. SMA'da, semptomatik öncesi hastalığın tek tip olarak kabul edilmiş bir tanımı olmamasına rağmen, semptomatik öncesi denemeler devam etmiştir. Semptom başlangıcını gösteren uygunluk kriterleri ve tanımları bu nedenle çalışmalar arasında değişiklik göstermiştir. Bu farklılıklar, çapraz çalışma yorumunu karıştırır ve ALS ile ilişkili gen mutasyonlarının taşıyıcılarında benzer denemeler yapmadan önce bu hastalık durumu tanımlarını oluşturmanın önemini vurgulayarak, klinik uygulamaya çevrilebilirliği sınırlar. Daha önce tartışılan tüm nörodejeneratif bozukluklar arasında ALS ve FTD, örtüşen genetik riskleri, patolojileri ve klinik belirtileri göz önüne alındığında en yaygın olanıdır. Ek olarak, FTD'si olanlar ALS geliştirme riski altındadır ve bunun tersi de geçerlidir. Bu nedenle, FTD için genetik risk taşıyan bireylerde prodromal bilişsel/davranışsal sendromları inceleme ve tanımlama stratejilerinin, ALS için, özellikle de her iki hastalığa yatkınlık oluşturan genetik faktörler için doğrudan etkileri vardır. Ayrıca, pre-semptomatik FTD'nin biyobelirteçlerinin, özellikle C9orf72 mutasyon taşıyıcılarının ortaya çıkarılmasındaki ilerlemenin, ALS ile hemen ilgili olması muhtemeldir.

Pre-semptomatik amyotrofik lateral skleroz

ALS için mevcut kavramsal çerçeve, hastalığın iki fazını tanır: semptom öncesi ve semptomatik.107 Semptomatik faz, aynı vücut bölgesinde üst ve alt motor nöron belirtileri ile ilerleyici zayıflığa dayalı olarak kolayca tanınan ALS'nin klinik sendromunu temsil eder. 108 Ve aşağıda açıklandığı gibi, pre-semptomatik fazın tezahür öncesi (veya klinik olarak sessiz) bir aşama ve en azından bazı bireylerde hafif motor, bilişsel veya davranışsal anormallikler ile karakterize edilen bir prodromal aşama içerdiğini bulduk (Şekil 2). ). Daha da önemlisi, altta yatan hastalık ile gözlemlenebilir ve işlevsel olarak tanımlanabilen hastalık arasında bir ayrım çiziyoruz.

Motor belirtiler

Pre-semptomatik amiyotrofik lateral skleroz çalışılırken minimum değerlendirmeler gereklidir

Bir ALS gen mutasyonu taşıyıcısının klinik olarak belirgin bir hastalığı olmadığından emin olmak için, motor nöron disfonksiyonunun bulunmadığına dair kanıtlara (veya yalnızca klinik olarak belirgin hastalık anlamına gelmeyen küçük anormalliklerin mevcut olduğuna dair kanıtlara) ihtiyaç vardır. Bu, bir ALS uzmanı tarafından ayrıntılı bir nöromüsküler muayene ve kapsamlı bir EMG ile birlikte dikkatli bir öykü gerektirir (servikal ve lumbosakral bölgelerde iki taraflı olarak farklı periferik sinir ve sinir kökleri tarafından innerve edilen en az üç ila dört kas; en az bir bulber kas; ve torasik paraspinal kaslar dört seviyede).109,110

Ön tezahür hastalığı

Tezahür öncesi (klinik olarak sessiz) aşama, şu anda tanımlanamayan hastalık başlangıcında başlar. Bu nedenle, hastalığın zaten başlamış olduğunun kanıtı olarak biyobelirteç anormalliklerine (örneğin, kabul edilen normal aralığın üzerinde artan nörofilament) güveniyoruz. Ek olarak, pre-manifest tanımı, ilgili motor semptomların, motor nöron disfonksiyonunu gösteren muayene bulgularının veya EMG'de devam eden denervasyon değişikliklerinin bulunmadığına dair kanıt gerektirir. Önemli bir uyarı, başka bir nedene (örn. karpal tünel sendromu, servikal/lomber omurga hastalığı) bağlı küçük klinik veya EMG değişikliklerine izin verilebilir; kafa karıştırıcı Hafif kronik yeniden inervasyon değişikliklerine sıklıkla rastlanırken ve muhtemelen altta yatan başka bir bozukluğa atfedilebilirken, devam eden denervasyon değişiklikleri nadirdir. Bu nedenle, klinik yargı küçük gözlenen anormalliklerin ALS'den başka bir şeye bağlı olduğu yönündeyse, o zaman bir ALS gen mutasyonu taşıyıcısı yine de önceden tezahür etmiş olarak kabul edilebilir.

Şekil 2 Semptomatik öncesi ALS'yi incelemek için kavramsal çerçeve. Biyolojik bir varlık olarak ALS'nin doğal seyri, hastalıkla ilgili biyobelirteç anormalliklerinin saptandığı durumlar dışında tipik olarak gözlemlenemeyen bir tezahür öncesi (yani klinik olarak sessiz) aşama içerir. Bu biyobelirteç anormallikleri, varsa, hastalık sürecinin başladığının ilk (ve tek) göstergesi olarak işlev görür. Tezahür öncesi aşamayı, hafif motor, bilişsel veya davranışsal bozulma (sırasıyla MMI, MCI veya MBI) ile karakterize edilen bir prodromal aşama izleyebilir; prodromal evre, daha yavaş ilerleyen hastalığı olan kişilerde görülme olasılığı daha yüksektir. Buna karşılık, bu prodromal klinik aşama, ALS'nin klinik olarak tezahür etmesine yol açar. Daha sonra geçiş terimi, tezahür öncesi aşamadan prodromal aşamaya geçişi tanımlar ve fenokonversiyon terimi, klinik olarak tezahür eden ALS'ye geçişi tanımlar. Gölgeli gradyan, bu dönemlerin bir süreklilik boyunca var olduğu gerçeğini yansıtır. Her dönemin göreceli süresi büyük ölçüde bilinmediğinden ve bireyler arasında değişebileceğinden, şeklin ölçekli çizilmediğine dikkat edin.

Prodromal hafif motor bozukluk

Klinik olarak tezahür eden ALS'den önce, en azından bazı hastalarda, spesifik olmayan semptomlar (örn. kas krampları, azalmış egzersiz toleransı), belirtiler (örn. ilerleyici kas zayıflığı yokluğunda anormallikler (örn. tek uzuv kasında veya torasik paraspinal kaslarda pozitif keskin dalgalar). Daha da önemlisi, prodermal bir hastalık kriterlerini karşılamak için, sağlıklı fizyoloji spektrumundan bir sapmayı temsil eden bu bulgular, deneyimli bir nöroloğun klinik olarak belirgin ALS'nin kesin olarak ortaya çıktığını beyan etmesine izin vermek için yetersiz olmalı ve açık bir şekilde atfedilebilir olmamalıdır. başka bir nedene. Diğer nörodejeneratif hastalıklarda bilinen HBB ve MBI klinik sendromlarına benzeterek, bu prodromal dönemi tanımlamak için hafif motor bozukluk (MMI) terimini önerdik. Dikkat çekici bir şekilde, prodromal belirtiler, klinik olarak belirgin bir hastalığın ortaya çıktığının belirlenmesine izin vermek için yetersiz oldukları için hala 'pre-semptomatik' olarak kabul edilmektedir. O halde geçiş terimini, hafif bozulmanın ilk görünümünü ve semptom öncesi hastalığın pre-açık evresinden prodromal evresine geçişi tanımlamak için öneriyoruz. Bu terimin mantığı çok yönlüdür: MMI'nin ortaya çıkışını ALS'nin açık klinik kanıtlarından ayırır; MMI'nin açık bir fenotipe sahip olduğu şeklindeki temel gözlemi yakalar; ve bireyin bir geçiş aşamasına (örn. MMI) girdiği fikrini somutlaştırır. Daha sonra tartışılacağı gibi, aynı çerçeve aynı zamanda prodromal FTD ve ALS'deki biliş/davranıştaki erken değişiklikler için de geçerlidir. Bu prodromal belirtilerin başlama zamanını belirlemek, ya sinsi olduklarından ya da denek tarafından gerçek zamanlı olarak rapor edilmek yerine muayeneyi yapan kişi tarafından geçici olarak gözlemlendikleri için zor olabilir. Bu nedenle, işlevsel olarak, geçişin ne zaman gerçekleştiğini tanımlamaktansa, geçişin gerçekleştiğini beyan etmek genellikle daha uygundur.

Amyotrofik lateral skleroza fenokonversiyon

Hastalığın pre-semptomatik ve semptomatik fazları arasındaki geçiş olan fenokonversiyon, prodromal aşamadan veya bir prodromun yokluğunda doğrudan pre-açık durumdan ortaya çıkabilir. Operasyonel olarak, fenokonversiyon, eğitimli bir değerlendiricinin makul bir şekilde klinik olarak tezahür eden ALS'nin kesin kanıtı olarak yorumlayacağı semptomların veya objektif motor (klinik veya EMG) işaretlerin ortaya çıkmasıyla tanımlanır. Normal bir arka plandan kaynaklanan ani başlangıçlı fokal zayıflık, özellikle semptomların başlamasından hemen sonra klinik ve EMG incelemelerine dayalı olarak motor nöron disfonksiyonunun doğrulanmasıyla, kolayca fenokonversiyon kanıtı olarak tanımlanabilir. Bu gibi durumlarda, belirgin bir MMI prodromal dönemi olmayabilir ve fenokonversiyonun zamanlaması güvenilir bir şekilde belirlenebilir. Buna karşılık, spesifik olmayan semptomlar kademeli olarak ortaya çıktığında ve klinik veya EMG bulguları zamanla biriktiğinde, fenokonversiyonun belirlenmesi bugüne kadar birikmiş kanıtların toplamına dayanabilir. Bu tür koşullar altında, genellikle fenokonversiyonun meydana geldiğini beyan etmek, ne zaman meydana geldiğini tanımlamaktan daha uygundur (fenokonversiyonun klinik bir araştırma olarak kullanılmasına yönelik ilgili çıkarımlar, hafif motor bulguların bazı ortak belirtilerin tezahürü olduğunda var olan belirsizlikten hareketle). -Mevcut/karıştırıcı hastalık.

Tablo 1. Pre-semptomatik ALS'de HBB için nöropsikolojik değerlendirme

Amyotrofik lateral skleroza fenokonversiyondan önceki bilişsel/davranışsal belirtiler

Amyotrofik lateral sklerozda frontotemporal spektrum disfonksiyonu

Belirli genetik mutasyonların taşıyıcıları (örn. C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) ALS, FTD veya her ikisini birden geliştirebilir. Klinik olarak tezahür eden FTD fenomenine dönüşenler, muhtemelen, normalden bir sapmayı temsil eden, ancak ciddiyeti garanti etmek için yetersiz olan biliş (dil dahil) veya davranış bozukluklarının olduğu bir prodromal aşamadan olduğu kadar, tezahür öncesi bir aşamadan da geçerler. FTD'nin teşhisi. ALS'lilerde bilişsel ve davranışsal bozulmayı tanımlayan kriterler mevcut olsa da (ALSci/ALSbi),111,150 ALS'si olmayan gen mutasyonu taşıyıcılarında bu nöropsikolojik özellikleri karakterize etmeye yönelik bir yöntem şu anda eksiktir. Alzheimer hastalığı literatüründen ödünç alarak, HBB terimini FTD'den önce gelebilecek erken bilişsel değişiklikleri de tanımlamak için öneriyoruz, bu eksikliklerin en sık yürütücü ve dil alanlarında meydana gelmesine rağmen, diğer alanların da etkilenebileceğini ve bunlarla ele alınması gerektiğini vurguluyoruz. resmi test HBB'ye benzeterek, normalden sapmayı yansıtan ancak FTD teşhisini garanti etmeyen davranışların (örn. apati, disinhibisyon) ortaya çıkışını yansıtması için MBI terimini öneriyoruz. Her iki durumda da, bozukluklar önceki işlevsellik düzeyinden açık bir değişikliği temsil eder. MCI ve MBI kriterlerini karşılayan kişiler her iki sınıflandırmayı da alacaktır. Kavramsal olarak basit olmakla birlikte, HBB ve MBI'yi semptom öncesi ALS bağlamında operasyonel olarak tanımlamak zordur. Burada, bu değerlendirmeleri yapmak ve MCI veya MBI'nin ortaya çıkışını belirlemek için geniş öneriler sunuyoruz. ALSci/ALSbi ve MCI/MBI arasındaki fark dikkate değerdir: tanımlamaları sırasıyla, klinik olarak belirgin ALS'ye sahip olanlar ve geliştirmemiş olanlar için geçerlidir.

Prodromal hafif kognitif bozukluk

MCI'yi karakterize etmek için kavramsal çerçevemiz, FTD topluluğu tarafından kullanılandan biraz farklıdır; Buna karşılık, pre-semptomatik ALS çalışmasında, bilişi değerlendirmenin temel aracı olarak, kalifiye bir nöropsikolog tarafından yürütülen veya denetlenen resmi nesnel nöropsikolojik değerlendirmeye güveniyoruz. Bu yaklaşım, ALS nörologlarının, MCI'nin klinik yargılarına güvenme konusunda bilişsel/davranışsal nörologlardan daha az rahat hissedebilecekleri pratik düşüncesiyle desteklenmektedir. Ek olarak, sübjektif bilişsel şikayetler prodromal aşamada ortaya çıkabilirken, bu tür semptomlar spesifik olmayabilir ve belirsiz öneme sahip olabilir. Ayrıca, sınırlı farkındalık nedeniyle klinik olarak anlamlı bilişsel düşüşe rağmen öznel bilişsel şikayetler olmayabilir. Bu nedenle, yalnızca sübjektif bilişsel semptomları olanları 'belirsiz' olarak sınıflandırmayı seçtik ve nöropsikolojik testlerde eksiklikleri olanları (hastalık öncesi işlevde bir değişikliği temsil ediyorsa) veya nöropsikolojik testlerde klinik olarak anlamlı bir düşüş tespit edilenleri (yokluğunda bile) sınıflandırmayı seçtik. bozukluğu) yüksek premorbid işlevselliğe sahip olanlar arasında, MCI olarak.

Resmi nöropsikolojik değerlendirme, (i) tüm temel bilişsel alanları (yürütücü, dil, bellek ve görsel-uzaysal) değerlendiren; (ii) alanın karmaşıklığına bağlı olarak, alan başına yeterli sayıda testi içerir; ve (iii) mümkün olduğunda uygun yaş, eğitim, cinsiyet ve ırk/etnik kökene göre ayarlanmış normatif verilerle standartlaştırılmış ölçütler kullanır. Böyle bir değerlendirmeye yönelik yaklaşımımız (Tablo 1) bu ilkelere uygundur ve Semptomatik Öncesi Ailesel ALS (Ön-fALS) çalışmasından elde edilen deneyime dayanmaktadır.133 Standartlaştırılmış kısa bir çoklu ana çalışma dahil edilmesini (yalnızca buna dayanmayarak) öneririz. ALS ve FTD'deki bozulmaya duyarlı ve yerleşik normların mevcut olduğu Edinburgh Bilişsel ve Davranışsal ALS Ekranı (ECAS)136–138 veya benzer pil139–141 gibi değerlendirmeler, sürekli boylamsal değerlendirmeyi mümkün kılmak için alternatif versiyonlara ve yayınlanmış güvenilir değişim indekslerine sahiptir. ALS veya FTD'ye feno dönüşümden sonra bile. Bilişsel işleyişin mevcut seviyesinin bir önceki seviyeden bir düşüşü temsil ettiğine dair kanıt esastır. Bu, üç ölçümden herhangi birine göre belirlenebilir. İlki, seri nöropsikolojik değerlendirmede boylamsal düşüşün bir gösterimidir. Bu, klinik olarak anlamlı bir değişikliğin tanımlanabileceği testlerin seçilmesini gerektirir (örn. güvenilir bir değişiklik indeksi,142 standartlaştırılmış regresyona dayalı formül143 veya standart sapma indeksi144), düşüşü maskeleyebilecek uygulama etkilerinin dikkate alınması; ve kafa karıştırıcı faktörlerin tanınması ve kontrolü. Alternatif olarak, standartlaştırılmış testler (örn. North American Adult Reading Test145 veya Test of Premorbid Functioning146,147) veya demografik tabanlı yöntemler (örn. Barona Index148) kullanılarak başlangıçta değerlendirilen önceki bilişsel işlevsellik tahmininden bir düşüş kullanılabilir. Varsa, hastalık öncesi tahmin edilen IQ ile nöropsikolojik testlerdeki performans arasındaki farklar, belirlenmiş tahmin denklemleri kullanılarak incelenebilir. Alternatif olarak, her iki puan da, açık ve anlamlı bir düşüşü temsil eden iki standart sapma farkıyla standartlaştırılabilir.149 Son olarak, nesnel düşüş ölçütlerinin yokluğunda, diğer bilgi kaynaklarına (örn. kendi kendine veya muhbir tarafından bildirilen bilişsel gerileme veya CDRVR artı NACC FTLD gibi ölçümler). Bununla birlikte, yorumlama, kafa karıştırıcı faktörlerin etkisini belirlemek için klinik muhakeme gerektirdiğinden (örneğin, test deneğinin zayıf içgörüsü, belirsiz bilgi kaynağı güvenilirliği) ve bunun karşılığında, değerlendiriciler ve araştırmalar arasında standartlaştırılması zor olduğundan, bu kaynaklardan alınan bilgilerin işlevsel hale getirilmesi zordur. merkezler. ALS mutasyon taşıyıcıları bağlamında MCI'nin, iki veya daha fazla farklı bilişsel süreci değerlendiren en az iki testte anlamlı düşüşle bozulma kanıtına veya bilişsel bozukluğu tespit etmedeki duyarlılığı nedeniyle tek bir harf akıcılığı ölçüsüne dayalı olarak tanımlanabileceğini öneriyoruz. ALS150'de (Şek. 3). Yüksek hastalık öncesi işlevselliğe sahip olanlar, bozulma olmasa bile aynı kriterlere göre sınıflandırılabilir. Prodromal hafif davranış bozukluğu Davranışı değerlendirmenin başlıca yolu, güvenilir bir bilgi kaynağıyla yapılan görüşmedir (örn. ECAS davranış görüşmesi136, Frontal Davranış Envanteri151). biliş için daha. Bir görüşme mümkün değilse, muhbir, kendisi tarafından doldurulan doğrulanmış bir form kullanarak davranış değişiklikleri hakkında bilgi sağlayabilir (örn. Cambridge Davranış Envanteri–Gözden Geçirilmiş,152 Beaumont Davranış Envanteri,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). Diğer destekleyici veri toplama yöntemleri veya bilgi kaynakları kullanılabilir; bunlar arasında, içgörü eksikliğinin yaygın olduğuna dikkat çekilerek, davranış değişikliklerinin katılımcı tarafından kendi kendine bildirilmesi yer alır. Gözlemlenen davranışların bir değişikliği temsil edip etmediğini belirleyememenin yanı sıra, bu tür gözlemlerin sınırlı kapsamı ve hassasiyetine dikkat çekilerek, klinik/araştırma karşılaşmaları sırasındaki davranışa ilişkin gözlemci raporları da kullanılabilir. İlgili davranışlar ilgisizlik, çekingenlik, sempati/empati kaybı, törensel/kompulsif davranışlar (perseverasyon) ve hiperoraliteyi içerir, ancak depresyon ve anksiyeteyi içermez.91 Davranış bozukluğunun değerlendirilmesi tipik olarak subjektif ölçümlere dayandığından, klinik muhakemeye daha fazla vurgu yapılması gerekir (örneğin, bir muhbirin sorumluluğunu veya kafa karıştırıcı değişkenlerin etkisini belirlemek için) ve bu en iyi, resmi bir çok disiplinli konsensüs toplantısı yoluyla gerçekleştirilebilir. Davranış bozukluğu hakkında bilgi toplamaya yönelik bu farklı yaklaşımların göreceli faydasını bildiren yayınlanmış literatürün yokluğunda, standartlaştırılmış bir görüşmede veya kendisi tarafından doldurulan onaylanmış bir ankette bir veya daha fazla davranıştaki değişikliklerin kanıtlarına dayalı olarak PTM'yi tanımlamanızı öneririz. güvenilir bir muhbir veya katılımcı (Şekil 3).

Cistanche özü tozu

'Hafif'i 'belirsiz'den ayırma

MCI ve MBI'yi her zaman FTD'ye ilerlemeyebilecek prodromal durumlar olarak kabul ederken, hafif bozulmayı belirsiz vakalardan ayırt etmek esastır. Belirsizlik şu durumlarda ortaya çıkabilir: (i) bozulmanın önceki bir işlevsellik düzeyine göre bir değişikliği temsil edip etmediğinin net olmaması (örneğin, yalnızca tek bir bilişsel testte (harf akıcılığı hariç) bilişsel değerlendirme); veya (iii) gözlemlenen eksikliklerin veya davranışların açık olup olmadığı net değildir. kafa karıştırıcı faktörlere (örneğin depresyon) atfedilebilir. MCI için, bilişsel gerileme kanıtı yalnızca sübjektif ve/veya muhbir raporlarından elde edildiğinde de belirsizlik ortaya çıkabilir. MBI için belirsizlik, davranışlar bir 'aşırı' örnek teşkil ettiğinde ortaya çıkabilir. uzun süredir devam eden kişilik tarzı veya belirli bir dizi koşula atfedilebilecek tek bir anormal davranış örneği Bozukluk veya düşüşe dair hiç veya çok az kanıt bulunan vakalar normal kabul edilir.

Diğer hususlar

Pre-semptomatik amyotrofik lateral skleroz biyobelirteçleri

Semptomatik öncesi ALS, tanımı gereği klinik belirtilerin (sırasıyla pre-açık ve prodromal aşamalar) yokluğu veya azlığı ile karakterize edildiğinden, biyobelirteçler hastalığın bu aşamasını incelemek için gerekli araçlardır. Örneğin, biyobelirteç anormalliklerinin ilk ortaya çıkışı, pre-semptomatik hastalığın başladığını karakterize etmeye hizmet edebilir ve bu biyobelirteçlerdeki boylamsal değişiklikler, klinik olarak tezahür eden hastalığın ne zaman ortaya çıkabileceğinin kritik öneme sahip belirleyicileri olarak hizmet edebilir. ALS için genetik risk taşıyan bireylerde, nörofilamentler (şimdiye kadar) klinik olarak tezahür eden ALS'ye yaklaşan feno-dönüşümün en umut verici biyobelirteçleri olarak ortaya çıkmıştır: (i) nörofilamentlerin serum/plazmada ölçülebilme kolaylığı; (ii) hastalığın klinik belirtilerinin ortaya çıkmasından önce yüksek duyarlılığa ve pre-semptomatik konsantrasyon değişikliklerine sahip mevcut tahlillerin teknik olgunluğu.155,156 Halihazırda mevcut tahlillere göre NfL, pNfH'den üstün görünmektedir: Klinik olarak ilerleyen gen mutasyonu taşıyıcıları arasında belirgin hastalık, NfL (ancak her zaman pNfH değil) seviyeleri fenokonversiyondan önce normatif bir eşiğin üzerine çıkar.155,156

Şekil 3 Pre-semptomatik ALS'de HBB ve MBI sınıflandırması için karar ağacı. Resmi nöropsikolojik testlerin sonuçlarına ve güvenilir bir bilgi kaynağıyla yapılan görüşmeye dayalı olarak HBB ve MBI varlığını belirlemeye yönelik bir yaklaşım. Bu karar ağacı, biliş ve davranıştaki değişiklikleri belgeleme ihtiyacını vurgular ve farklı kaynaklardan gelen verileri tartmak için hiyerarşik bir yaklaşım içerir. Bu yönergeler aynı zamanda hafif bozulmayı, bilişsel veya davranışsal bozulma konusunda belirsizliğin olduğu durumlardan ayırır.

Amyotrofik lateral skleroz önleme denemeleri

Deneysel bir terapötik maddenin klinik olarak ortaya çıkan ALS'nin ortaya çıkmasını önleyip önlemediğini (veya geciktirip geciktirmediğini) test eden bir klinik araştırma, birincil sonuç ölçüsü olarak biyobelirteçteki bir değişikliği kullanabilir. Doğrulanmış vekil belirteçlerin yokluğunda, en uygun birincil sonuç ölçütünün klinik olması (örn. fenol dönüşümü), ya fenodönüşüme kadar geçen süre ya da tanımlanmış bir süre içinde fenodönüşümün meydana gelme sıklığı olarak analiz edilmesi gerekir. Birincil sonuç ölçütünden bağımsız olarak, ALS gen mutasyonu taşıyıcıları arasında bile genel olarak düşük yıllık fenokonversiyon oranı nedeniyle, deneme kohortunun zenginleştirilmesi gerekli olacaktır. Birincil sonucun merkezi bir bileşeni olarak fenokonversiyon ile yapılan bir çalışmanın gücü olay sayısına bağlı olduğundan, uygunluk kriterleri takip süresi içinde dönüşme olasılığı en yüksek olan bireyleri zenginleştirmelidir. Dikkate alınması gereken bazı uygunluk kriterleri arasında genotip, nörofilament konsantrasyonu ve yaş yer alır. Zenginleştirme stratejileri, elbette, deneme sonuçlarının yorumlanmasını ve araştırmanın dışında bırakılan popülasyon kesimlerine genellenebilirliğini karmaşıklaştırabilir. Örneğin, fenokonversiyon oranları ve serum NfL'deki artışın geçici seyri hakkındaki varsayımlar, hızlı ve yavaş ilerleyen hastalıkla ilişkili SOD1 mutasyonları olanlar arasında muhtemelen farklılık gösterir.156 Hastalık önleme çalışmalarının uygulanması zor olduğundan, çalışma tasarımının uyarlanabilir unsurları dikkate alınmalıdır. Örnekler arasında, muhtemelen boşuna ise deneme sırasında bir tedavi kolunun bırakılmasına izin veren kesintisiz faz II/III ve grup sıralı tasarımlar ve ara verilere dayalı numune boyutunun yeniden tahmin edilmesi yer alır. Bu tür tasarımlar, lojistik ve prosedürel zorlukların üstesinden gelmek için kapsamlı planlama ve organizasyon gerektirir. Semptomatik öncesi ALS'li yeterli sayıda insanı belirlemenin zorluğu göz önüne alındığında, özellikle araştırma bu popülasyonun yalnızca bir alt kümesini kaydeden bir zenginleştirme tasarımına sahipse, randomize plasebo grubunu desteklemek için doğal tarih çalışmalarından elde edilen bilgileri dahil etmek yararlı olabilir. Bayesçi veya frekansçı bir yaklaşım kullanmak, ancak bunun kendi zorlukları da vardır.157-159 Bu, örneklem büyüklüğü gerekliliklerini azaltabilir, ancak deneme için uygunluk kriterlerini karşılayan kişilerden dikkatlice belgelenmiş doğal tarih verileri gerektirecektir.127 Ayrıca , çalışma katılımcılarının muhtemelen dağıtılacağı geniş coğrafi alan, titizlikle yapılabileceği ölçüde, uzaktan değerlendirmeleri dahil etmek için bir teşvik sağlar. Bu yaklaşım, özellikle mevcut COVID{10}} küresel sağlık krizi bağlamında önemlidir. Neyse ki, serum ve plazma, uzak bir flebotomi hizmeti aracılığıyla ev ortamında kolayca toplanır ve NfL gibi analitler, uzaktan toplamadan etkilenebilecek pre-analitik faktörlere karşı dayanıklıdır.

Genetik ve biyobelirteç danışmanlığı

Pre-semptomatik ALS için genetik test ve danışmanlık için yayınlanmış öneriler, PrefALS çalışmasından elde edilen deneyime dayanmaktadır.128 Halihazırda bir ALS gen mutasyonu taşıdığı bilinen kişilere ek olarak, Pre-fALS çalışması katılımcıları ifşa ve ifşa etmeme gruplarına kaydeder. belirsiz tercihleri ​​olanlara sunulan karar öncesi danışmanlık ile, genetik test sonuçlarını öğrenip öğrenmeme konusunda katılımcı seçimine dayalıdır. Buna karşılık, bir hastalık önleme denemesi neredeyse kesin olarak yalnızca doğrulanmış ve ifşa edilmiş bir genetik mutasyona sahip bireyleri kaydedecektir. Deneme taraması sırasında ön karar danışmanlığı, potansiyel katılımcıların açıklamayı seçip seçmeyeceğine karar vermesine ve ön test danışmanlığına devam etmesine yardımcı olacaktır. Bu ek danışmanlık adımı, bir araştırmaya katılma yönünde (örneğin aile üyelerinden gelen) baskı potansiyeli göz önüne alındığında özellikle önemli olabilir. Danışmanlık, genetik sonuçların tıbbi kayıtlarda nasıl ele alınacağı bağlamında yasal hususların yanı sıra bu tür bilgileri korumak için mevcut olabilecek bölgesel güvencelerin tartışılmasını içermelidir. ABD içinde, bireysel eyalet yasaları, mahremiyet ve ayrımcılık karşıtı yasalar da dahil olmak üzere sağlanan yasal korumalara göre değişiklik gösterir. Ayrıca ABD dışında yapılan araştırmalarda o coğrafi bölgeye özgü yasal ve etik normlar da dikkate alınmalıdır. Genetik danışmanlıktan elde edilen içgörüler, özellikle biyobelirteç deneme uygunluğunu belirlemek için kullanılıyorsa, biyobelirteç sonuçlarının açıklanması için en iyi uygulamaları da bilgilendirebilir. Plazma nörofilament seviyeleri gibi biyobelirteç sonuçlarına dayalı riski iletmek, verilen genetik test sonuçlarını paylaşmaktan aşamalı olarak daha karmaşıktır: (i) bu biyobelirteç verilerinin klinik etkileri hakkında (mevcut) daha büyük belirsizlik; ve (ii) büyük ölçüde durağan olan genetik sonuçlardan farklı olarak (bir birey, patojenik bir mutasyon taşır veya taşımaz, ancak önemi belirsiz bir varyantın daha fazla bilgi ortaya çıktıkça patojenik hale 'yükseltilebileceğini' kabul etse de), biyobelirteç sonuçları zamanla değişmesi muhtemeldir. Bu nedenle, biyobelirteç danışmanlığının, özellikle yeni sonuçlar ortaya çıktığında tekrarlanması gerekebilir. Genetik danışmanlıktaki en iyi uygulamalara benzer şekilde, onay tam olarak bilgilendirilmeli ve zorlama içermemelidir ve yeni biyobelirteç verileri ifşa edilmeden önce yeniden gözden geçirilmesi gerekebilir. Sonuçları öğrenmenin avantajları, dezavantajları ve sonuçları yazılı olarak tam olarak açıklanmalı ve pekiştirilmelidir. Genetik testlerden geçmek ve sonuçları almak için psikososyal hazırlık yeterince değerlendirilmeli ve biyobelirteç sonuçlarını (normal veya anormal) öğrenmenin potansiyel psikososyal etkisini desteklemek ve yönetmek için altyapı gereklidir.

Tablo 2 Genetik Bilgi Ayrımcılık Yasağı Yasası, Uygun Maliyetli Bakım Yasası ve ABD'de Engelli Amerikalılar Yasası tarafından sağlanan korumalar

Etik, yasal ve sosyal hususlar

ALS için genetik risk taşıyan bir popülasyonu incelemekten kaynaklanan bir dizi etik, yasal ve sosyal sorunun önemini daha önce vurgulamıştık: genetik testlerden geçmek için psikososyal hazırlığın değerlendirilmesi; genetik durumu öğrenmenin kişisel ve ailevi etkileri; istihdam, sağlık ve maluliyet sigortası üzerindeki potansiyel yansımalar; Ayrımcılık potansiyelini en aza indirmek için araştırma ve tıbbi kayıtlar arasında katı bir ayrımın önemi ve klinik olarak belirgin bir hastalık ortaya çıkarsa ALS teşhisini iletme taahhüdü, böylece katılımcıların bilme haklarına saygı gösterilmesi ve erken tedavinin başlatılmasına veya tedaviye katılımına izin verilmesi terapötik deneyler.128,129,133 Tarihsel olarak, ALS için yüksek genetik risk taşıyan bireylerin, klinik olarak belirgin ALS'ye sahip olduğu veya olmadığı düşünülüyordu. Bununla birlikte, prodromal hastalığın (MMI) bir ara klinik sendrom olarak tanınması, yeni etik zorluklar ortaya çıkarmaktadır - özellikle, bireyin özerkliği ve optimal sağlık hizmeti kararları verme ihtiyacı dengelenirken, MMI teşhisi konduğunda neyin iletileceği ve bu bilginin nasıl iletileceği. bir yanda stres, kaygı, depresyon ve olası intihar düşüncelerini tetikleme potansiyeline sahiptir. Bir araştırma çalışması bağlamında, bilgilendirilmiş onam, MMI'nin ortaya çıkışının mı yoksa ALS'ye feno-dönüşümün mü iletilip bildirilmeyeceğini açıkça belirtmelidir. Ayrıca, hem araştırma hem de klinik ortamlarda, bu iletişim her zaman hem bir MMI tanısının ima edilmesi etrafındaki belirsizliklerin hem de fenokonversiyon olasılığının tartışılmasını içeren danışmanlık bağlamında yapılmalıdır. MMI'nin klinik bir varlık olarak tanınması ve pre-semptomatik ALS'nin ve diğer nörodejeneratif bozuklukların genetik olmayan biyobelirteçlerinin ortaya çıkışı, potansiyel istihdam ve sigorta ayrımcılığıyla ilgili benzersiz zorluklar ortaya çıkarmaktadır. Bu riskler, prodromal durumun veya biyobelirteç sonuçlarının tıbbi kayıtlarda belgelendiği veya kasıtlı veya kasıtsız olarak bu bilgileri işverenlere veya sigortacılara ifşa edebilecek çalışma katılımcılarına iletildiği durumlarda artar. ABD'de federal yasalar, bazı ancak yetersiz koruma sağlar (örn. Genetik Bilgi Ayrımcılık Yasağı Yasası (GINA),130 Amerikalılar Engelli Yasası ve Uygun Fiyatlı Bakım Yasası]. Biyobelirteç durumuna dayalı ayrımcılığa karşı korumaların etkinliği, hastalık ve fonksiyonel bozukluk tanımları (Tablo 2) Örneğin, GINA, hastalık için genetik risk bağlamında koruma sağlar, ancak yalnızca hastalık henüz kendini göstermediği sürece.131 GINA, 'hastalık tezahürü'nü tanımlamaz, yer bırakır hastalığın genetik olmayan biyobelirteç kanıtı veya MMI gibi bir prodromal durum hakkında yorum yapmak için.Benzer şekilde, Engelli Amerikalılar Yasası bir engelliliğe dayalı ayrımcı istihdam kararlarını yasaklar [42 USCA §12112(a)]. nörodejeneratif bozuklukların prodromal durumu veya preklinik belirteçleri, Engelli Amerikalılar Yasası'nın amaçları doğrultusunda açıkça bir engelli olarak etiketlenmelidir, muhafazakar yaklaşım, Engelli Amerikalılar Yasası kapsamındaki korumaların şu anda prodromal hastalık veya biyobelirteç durumu için geçerli olmadığını varsaymak olacaktır. Son olarak, Uygun Fiyatlı Bakım Yasası, 'önceden var olan koşullara' dayalı sağlık sigortası için haksız sigorta uygulamalarını korur, ancak hayat ve uzun vadeli bakım sigortası için korumaz. Bu nedenle, hayat sigortası veya uzun vadeli bakım sigortacıları, bir kişinin prodromal veya biyobelirteç durumu hakkında bilgilendirilirse - tıbbi kayıt talepleri veya kişinin ifşası yoluyla - bu bilgileri bir poliçe başvurusunu reddetmek veya ücret talep etmek için gerekçe olarak kullanmalarına izin verilebilir. engelleyici derecede yüksek primler. Araştırma çalışmalarında bir gizlilik sertifikasının kullanılması, prodromal hastalığın yanı sıra genetik ve biyobelirteç bilgilerini tıbbi kayıtların dışında tutabilir. Bununla birlikte, yasal bir bakış açısıyla, prodromal, genetik veya biyobelirteç durumunu yalnızca bir gizlilik sertifikası kullanan araştırmaya katılım yoluyla öğrenen birinin bu tür bilgileri bir sigortacıya ifşa etme zorunluluğu olup olmadığı açık değildir. Bu alandaki yasal belirsizlik muhtemelen ABD dışına da yansıyor. Bu nedenle, araştırmacıların ve klinisyenlerin ifşayla ilgili potansiyel yararları ve riskleri değerlendirmesi ve bir çalışma veya klinik ortamda tutarlı bir şekilde uygulanan uygulamalar oluşturması önemlidir. Ek olarak, potansiyel ayrımcı riskler, genetik ve biyobelirteç testinin kritik bir bileşenidir ve test önerilmeden önce tartışılmalıdır. Araştırmadaki ilerlemeler, klinik olarak belirgin hastalık ortaya çıkmadan önce aşikar hastalık riski taşıyanları belirleme becerimizi geliştirdikçe, araştırmacılar ve klinisyenler, rıza prosedürleri, araştırma ve tıbbi kayıtlardaki sonuçların belgelenmesi ve ifşa edilmesi bağlamında artan sayıda etik zorluklarla karşı karşıya kalacaklardır. sonuçları bireylere Bilgilendirilmiş onam sürecine, testten önce olası sosyal ve yasal sonuçların tartışılmasını dahil etmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Ek olarak, klinisyenleri ve araştırmacıları sonuçların nasıl açıklanacağı ve hastalar ile araştırma katılımcılarına riskin nasıl iletileceği konusunda hazırlamak için araştırma ve eğitime ihtiyaç vardır.132

Çözüm

ALS'yi önlemeye giden yol, ALS için genetik risk taşıyan bireylerde pre-semptomatik hastalığın titiz bir şekilde çalışılmasıyla başladı.107,128,129,133,155,156 Ortaya çıkan doğal tarih ve biyobelirteç verileri, ilk pre-semptomatik ALS çalışmasının tasarımı ve uygulanmasında kritik öneme sahipti.134 Bu araştırmanın, hızla ilerleyen hastalıkla ilişkili yüksek düzeyde nüfuz eden SOD1 mutasyonlarının asemptomatik taşıyıcılarına odaklanması iki temel faktöre bağlıdır. İlk olarak, klinik olarak tezahür eden ALS'ye fenokonversiyon tipik olarak ani olur ve Pre-fALS kohortunun bu alt grubunda en fazla sayıda fenokonversiyon olayı gözlemledik. İkincisi, hastalığın pre-semptomatik fazı sırasında kan bazlı NfL düzeylerinin zamansal seyrinin anlaşılması ve yakın fenokonversiyon için NfL'deki artışın prediktif değeri bu alt grupta en ileri düzeydedir. Ek olarak, intratekal olarak uygulanan SOD1 antisens oligonükleotidi, semptomatik SOD1 popülasyonundaki güvenliği ve potansiyel etkinliğine dair ortaya çıkan kanıtlar göz önüne alındığında, bu popülasyonda araştırmaya hazırdır.135 SOD1'in bu alt kümesi arasında pre-semptomatik ALS ve fenokonversiyon anlayışını ilerletmeye ek olarak mutasyon taşıyıcıları olarak, diğer mutasyon taşıyıcıları arasında hastalığın pre-semptomatik evresine de ışık tuttuk. Özellikle, klinik olarak tezahür eden hastalığa fenokonversiyondan önce gelen hafif motor, bilişsel veya davranışsal bozukluğun prodromal bir döneminin varlığını gözlemledik. Bu popülasyonlarda hastalığın daha kademeli evrimi, dönüşümü operasyonel olarak tanımlamak için zorluklar ortaya çıkarsa da, bu prodromal aşamanın tanınması, pre-semptomatik hastalığın klinik olarak tezahür eden hastalığa nasıl evrildiği hakkındaki düşüncemizi şekillendirmek ve rafine etmek için hayati önem taşır; gelecekteki erken terapötik müdahale (ve hastalık önleme) çabaları. Gen mutasyonu taşıyıcılarının incelenmesi, genetik ALS'nin klinik başlangıcını potansiyel olarak önlemek için en yakın fırsatı sunarken, uzun vadeli hedef, tüm ALS formlarını önlemektir. Bununla birlikte, sporadik ALS geliştirme riski taşıyan popülasyonlarda pre-semptomatik hastalık çalışmalarını güçlendirmek için, öncelikle genetik olmayan risk faktörlerini belirlememiz ve mevcut biyobelirteçlerin repertuarını genişletmemiz gerekecek. Mutasyon taşıyıcılarındaki nörofilamentlerin incelenmesi, asemptomatik öncesi ALS'ye ilk bakışı sağlasa ve muhtemelen hastalığın genetik olmayan formu için bilgilendirici olacaksa da, altta yatan TDP -43 patolojisini veya daha geniş telafi edici mekanizmaları yansıtan belirteçler anahtar olacaktır. Ayrıca, Parkinson hastalığında kaydedilen ilerlemeye benzer şekilde klinik ALS'nin gelecekte ortaya çıkmasını öngören prodromal klinik belirteçlerin keşfi, pre-semptomatik sporadik ALS çalışmasını kolaylaştırmada ve klinik başlangıcını önlemede dönüştürücü olabilir. Önümüzdeki zorluklar önemlidir. Bununla birlikte, ALS için genetik risk taşıyan bireylerin incelenmesinin yanı sıra diğer nörodejeneratif hastalıklarla ilgili çalışmalardan öğrendiklerimizi temel alarak ileriye doğru bir yol çizebiliriz. Bunun, ALS'nin tüm biçimleri için erken müdahalenin - hatta belki de önlenmesinin - yol haritası olduğuna inanıyoruz.