KOAH'ta Prime Boost, Çift Doz Grip Aşısı Bağışıklığı: Bir Pilot Gözlemsel Çalışma

Soyut

Arka plan

KOAH hastaları, viral solunum yolu enfeksiyonlarına ve bunların sekellerine karşı daha hassastır ve grip ve diğer patojenlere karşı aşılara doğal olarak daha zayıf bağışıklık tepkilerine sahiptir. Bağışıklığı zayıf olan duyarlı popülasyonlarda, mevsimsel grip aşısı gibi aşılara verilen zayıf hümoral tepkinin üstesinden gelmek için Primeboost, çift doz bağışıklama genel bir strateji olarak önerilmiştir. Bununla birlikte, zayıflamış bağışıklığın doğasına ilişkin temel içgörüler de sağlayabilen bu strateji, KOAH'ta resmi olarak incelenmemiştir.

Normal bir bağışıklık sistemi vücudu hastalıktan etkili bir şekilde koruyabilir, bu nedenle KOAH hastalarının yeterli bağışıklığı sürdürmesi gerekir. Bazı çalışmalar, kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda akciğer fonksiyonundaki değişikliklerin akciğer doku metabolizmasında yavaşlamaya yol açtığını, bunun sonucunda çok sayıda serbest radikal ve oksidatif strese yol açarak bağışıklık sisteminin bozulmasına ve dejenerasyonuna neden olduğunu göstermiştir. bağışıklık fonksiyonunda bir azalma.

Ancak bağışıklık sisteminin bir dizi yolla bağışıklığı artırabileceğini unutmayalım. Örneğin, orta düzeyde egzersiz vücudun bağışıklık fonksiyonunu artırabilir, makul bir diyet ve dinlenme vücudun direncini artırabilir, yeterli uyku süresinin sağlanması da vücudun bağışıklığının artmasına yardımcı olabilir vb.

Ek olarak, KOAH'lı kişilerin bağışıklıklarını iyi durumda tutabilecekleri birkaç olası tedavi vardır. Örneğin, inhale bronkodilatörler ve inhale steroidler inflamasyonu azaltabilir ve akciğer fonksiyonunu iyileştirebilir, böylece hastaların bağışıklığını iyileştirebilir; enfeksiyon önleme açısından erken aşılama ve kişisel hijyen de çok önemlidir.

Kısacası KOAH ve bağışıklık arasındaki ilişki ayrılmaz bir bütündür. Sadece aktif ve etkili tedavi ve yaşam tarzının iyileştirilmesi yoluyla hastaların bağışıklığını etkili bir şekilde geliştirebilir, KOAH'ın insanlar üzerindeki olumsuz fiziksel ve psikolojik etkisini azaltabilir ve daha sağlıklı bir yaşam sürmemizi sağlayabiliriz. Bu açıdan bağışıklığımızı güçlendirmemiz gerekiyor. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir çünkü Cistanche, C vitamini, C vitamini, karotenoidler vb. gibi çeşitli antioksidan maddeler açısından zengindir. Bu bileşenler serbest radikalleri temizleyebilir ve oksidatif stresi azaltabilir. Bağışıklık sisteminin direncini teşvik edin ve geliştirin.

Tıklayın cistanche tubulosa faydaları

Yöntemler

Yerleşik kohortlardan (ortalama yaş 7{14}} (%95 GA 66,9–73,2) yıl; ortalama zorlu ekspiratuar hacim 1 s/zorlamalı hayati kapasite oranı yüzde 53,4 (yüzde 95 GA yüzde 48,0-58,8)). Hastalar, 28 gün arayla bir prime-boost programında iki ardışık standart 2018 dört değerlikli grip aşısı dozu (suş başına 15 ug hemaglutinin) aldı. Suşa özgü antikor titerlerini ölçtük, olası etkinliğin kabul edilmiş bir vekili ve prime ve boost bağışıklamalarını takiben suşa özgü B hücresi tepkilerinin indüklenmesi.

Sonuçlar

Primer bağışıklama, suşa özgü antikor titrelerinde beklenen artışı indüklerken, ikinci bir rapel doz, daha fazla artan antikor titrelerinde çarpıcı şekilde etkisizdi. Benzer şekilde, priming immünizasyon, suşa özgü B hücrelerini indükledi, ancak ikinci bir destekleyici doz, B hücresi tepkisini daha fazla artırmadı. Zayıf antikor yanıtları, erkek cinsiyet ve kümülatif sigara maruziyeti ile ilişkilendirildi.

Sonuçlar

Prime-boost, çift doz aşılama, önceden aşılanmış KOAH hastalarında influenza aşısı immünojenisitesini daha fazla iyileştirmez. Bu bulgular, influenza için KOAH hastaları için daha etkili aşı stratejileri tasarlama ihtiyacının altını çizmektedir.

giriiş

Prime-boost, çift doz aşılama, genellikle duyarlı popülasyonlarda, özellikle yaşlılarda ve aşıların daha az etkili olduğu kronik akciğer hastalığı gibi predispozan komorbiditeleri olanlarda koruyucu bağışıklık sağlamak için etkili bir strateji olarak kabul edilir [1]. Bununla birlikte, KOAH hastalarının kendi başına solunum virüslerine karşı daha duyarlı oldukları ve akranlarına göre influenza ve diğer patojenlere karşı aşılara [2] içsel olarak daha zayıf bağışıklık tepkilerine sahip oldukları yaygın olarak yeterince takdir edilmemektedir; hızlandırılmış "immüno-yaşlanma/yaşlanma" bu fenomene katkıda bulunabilir [3]. Bu, özellikle KOAH hastalarını akut influenza enfeksiyonlarına, müteakip bakteriyel pnömoniye ve iyileşmeden sonraki yıl içinde yaşamı tehdit eden tromboembolik olaylara yatkın hale getirebilir [4, 5].

Yaşlılarda, influenza aşısına karşı bağışıklığı zayıflatan immün yaşlanma, kısmen daha yüksek dozlar ve adjuvanlanmış aşılarla aşılabilir [6, 7]. Benzer şekilde, aynı aşının ikinci dozlarının 3-4 hafta arayla ayrıldığı homolog prime-boost aşılama protokolleri hümoral immün yanıtları güçlendirebilir [1, 8, 9]. KOAH'ta aşı yanıtları hakkında çok daha az şey anlaşılmaktadır [10, 11]. Antikor titresi, inaktive edilmiş grip aşısı denemelerinde geleneksel olarak vekil bir son nokta olarak kullanılır [12], çünkü özellikle hücresel bağışıklıktan ziyade hümoral bağışıklık çoğunlukla bu teknoloji tarafından ortaya çıkarılır [13, 14]. Bu antikorlardan hemaglutinin'e (HA) karşı olanlar, geleneksel olarak yanıtı ölçmek için en sık kullanılır, ancak nöraminidaz'a karşı olanlar da koruma sağlayabilir [15, 16].

KOAH hastalarında hümoral bağışıklık ve serokonversiyon oranlarının, bir H3N2 suşuna (A/Perth/16) pandemik (H1N1) 2009 suşuna (A/California/7/2009) karşı 2010 trivalan inaktive influenza aşısına göre belirgin şekilde azaldığını bildirmiştik /2009) ve bir B suşu (B/Brisbane/60/2008) [11]. Bu tür etkisizleştirilmiş aşılar, hümoral antikor tepkilerini etkili bir şekilde ortaya çıkarır, ancak tipik olarak, etkili CD8 artı T-hücre bağışıklığını ortaya çıkarmada başarısız olur. Yakın tarihli bir Cochrane Review, KOAH'ta aşı dozunu iki katına çıkarmaya ilişkin yalnızca bir çift-kör randomize kontrollü çalışma tanımladı [17]. Ağırlıklı olarak aşı deneyimi olmayan bir popülasyonda gerçekleştirilen bu çalışmada, standart dozun iki katında kullanılan üç değerlikli bir aşının, influenza enfeksiyonlarını önlemede yüzde 76 etkili olduğu bulunmuştur [18]. Bununla birlikte, yıllık önerilen aşıları alan, aşı deneyimi olan KOAH hastalarında daha yüksek doz, prime-boost bağışıklamalarının etkinliği bildirilmemiştir.

2018'de Avustralya KOAH Kılavuz İlkeleri [19], KOAH hastalarında influenza aşılama dozunun iki katına çıkarılmasını önerecek şekilde değiştirildi. Kılavuzlardaki bu değişiklik, Melbourne ve Brisbane'deki halihazırda taranmış ve devam etmekte olan Avustralya Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi'ne (NHMRC) kayıtlı olan KOAH hastalarında bir prime-boost aşılama programı kullanarak standart grip aşısı dozunu ikiye katlamanın etkinliğini incelememizi sağladı. - aşı bağışıklığına ilişkin finanse edilen kohort çalışmaları. Antikor titrelerini ve suşa özgü B hücresi tepkilerini değerlendirdik. Önceki raporların aksine, KOAH hastalarının çoğunda antikor titrelerini daha da artırmak için bu bağışıklama protokolünün etkinliğinde çarpıcı bir eksiklik gözlemledik. Çalışmamız, prime-boost stratejisinin etkili olma ihtimalinin düşük olduğunu, bu stratejiyle ilgili daha büyük randomize çalışmaların yapılmasını önlediğini ve daha etkili stratejiler geliştirmek için KOAH'ta aşı etkinliğini özel olarak inceleme ihtiyacının altını çiziyor.

Yöntemler

Çalışma popülasyonu

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >55 yaşında, hafif ila çok şiddetli KOAH klinik tanısı ve bronkodilatatör sonrası 1 saniyede zorlu ekspiratuar hacim (FEV1)<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38,5 derece, yumurta proteinlerine karşı aşırı duyarlılık ve oral prednizolon veya eşdeğeri ⩾10 mg·gün-1 kullanımı veya diğer immünosupresif tedavi kullanımı. Hasta özellikleri Tablo 1'de gösterilmektedir. Hastalara ayrıca daha önce doktor teşhisli astımı olup olmadığı soruldu ve bu nedenle, hastaların bir kısmında genel toplumda çok yaygın olan KOAH-astım çakışması olasılığı yüksekti.

Çalışma tasarımı

İşe alma, güney yarımküre grip mevsiminden önce gerçekleşti ve başlamadan önce her denekten yazılı bilgilendirilmiş onam alındı. Standart 2018 inaktive edilmiş, dört değerlikli, split-virion grip aşısının (FluQuadri; Sanofi Pasteur, Paris, Fransa) tek bir dozunun kas içine uygulanmasından önce 0. günde ayrıntılı klinik değerlendirme, kan alma ve spirometri yapıldı (bağışıklama ek şekil S1'de gösterilen protokol ve numune toplama). 2018 aşısı, A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-benzeri virüs, A/Singapore/ INFIMH-16-0019/2016 (H3N2) benzeri bir virüs, B'nin her biri 15 ug HA'dan oluşuyordu /Phuket/3073/2013-virüs gibi ve B/Brisbane/60/2008-virüs gibi. Katılımcılar, aşıdan sonraki 28. günde ikinci bir aşı dozu uygulanmadan önce kan örneklerinin alındığı ikinci bir ziyaret için geri döndüler. İlk hasta verileri 9 Nisan 2018'de, son örnek ise 29 Ağustos 2018'de toplandı.

Katılımcılar, kan örnekleri sağlamak için 56. ve 84. günlerde iki klinik ziyarete daha katıldılar. Kan örnekleri, alındığı gün işlendi; periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC'ler) ve serumlar -80 derecede saklandı.

Sübvanse edilen ve yaygın olarak bulunan influenzaya karşı yıllık aşılama, Avustralya'daki tüm KOAH hastaları için tavsiye edilir, ancak zorunlu değildir. Kayıt gereği, 2016'daki çalışmamızdan önce mevcut olan dört değerlikli aşılar, A/California/7/2009 (H1N1) benzeri bir virüsü, A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) benzeri virüsü (H3N2 genellikle influenza A'nın en şiddetli formu), B/Brisbane/60/2008-virüs gibi ve B/Phuket/3073/2013-virüs gibi ve 2017'de A/California/7/2009'dan (H1N1) oluşuyordu -virüs gibi, B/Brisbane/60/2008-virüs gibi, B/Phuket/3073/2013-virüs gibi ve A/Michigan/45/2015 (H1N1)-virüs gibi.

Bu çalışma, Helsinki Bildirgesi ilkeleri ve NHMRC Uygulama Kuralları tarafından yürütülmüştür ve Avustralya Yeni Zelanda Klinik Araştırmalar Siciline ACTRN12620000954921 kimlik numarasıyla kayıtlıdır. Her site için yerel etik komitesi tarafından etik onay verildi: Queensland Üniversitesi İnsan Etiği Araştırma Ofisi (izin numarası: 2011000502), Metro South Health İnsan Araştırmaları Komitesi (HREC/09/QPAH/297) ve Royal Melbourne Hastanesi/Melbourne Health (HREC MH 2019:086).

immünojenisite

Hemaglutinasyon inhibisyon testi (HIA), Dünya Sağlık Örgütü Grip Referans ve Araştırma İşbirliği Merkezi'nde (Victoria Infectious Disease Reference Laboratory, Melbourne, Avustralya) mikrotitre teknikleri kullanılarak her bir aşı suşunun bileşenlerine karşı reseptör yok edici enzimle işlenmiş serumlar üzerinde gerçekleştirilmiştir. [20]. Kısaca, PBS'de (1:10 ila 1:1280) seri iki kat dilüsyonlar, aşı suşuna özgü influenza antijeninin 4 hemaglütinasyon ünitesi ve yüzde 1 hindi eritrositi (H1N1 ve B suşları) veya yüzde 1 kobay eritrositi ile inkübe edildi. oseltamivir (H3N2) varlığı. Suşa özgü HA antikor titreleri, hemaglütinasyonu önleyen en yüksek serum seyreltmesinin karşılığı olarak hesaplandı. Tespit sınırlarının altındaki titreler (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

Suşa özgü B hücresi yanıtı

PBMC'ler, yoğunluk gradyanlı santrifüjleme kullanılarak izole edildi ve gerekene kadar -80 derecede saklandı. Ortaya çıkan B hücrelerinin miktarını ve fenotipini belirlemek için, influenzaya özgü B hücreleri, rekombinant HA probları kullanılarak tanımlandı ve başka bir yerde tarif edildiği gibi akış sitometrisi ile değerlendirildi [20]. İki 2018 güney yarımküre grip aşısı türü için araştırmalar geliştirildi: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-like virüs ve B/Phuket/3073/2013-like virüs. A/Singapur/INFIMH-16-0019/ 2016 (H3N2) benzeri virüs ve B/Brisbane/60/2008-benzeri virüs türleri için araştırmaların bulunmaması nedeniyle, bunlar için B hücresi verileri suşlar değerlendirilmemiştir. Suşa özgü bellek B hücrelerini fenotiplemek için, CD19 artı IgD− B hücreleri, rekombinant HA probları ile tanımlandı ve klasik bellek B hücreleri (CD27 artı CD21 artı) arasında ayrım yapmak için akış sitometrisi ile belirlenen CD27 ve CD21 yüzey işaretleyici ifadesi, aktive edilmiş bellek B hücreleri (CD27 artı CD21−), saf B hücreleri (CD27−CD21 artı ) ve atipik bellek B hücresi (CD27−CD21−, "anerjik" veya "tükenmiş" olarak da anılır) popülasyonları. Kullanılan yolluk stratejisi ve antikorlar, sırasıyla ek şekil S3'te ve ek tablo S1'de açıklanmaktadır. Daha önce KOAH kohortumuzda inaktive aşıların CD8 T-hücresi yanıtlarına yol açmadığını gözlemlemiştik, dolayısıyla bunlar bu çalışmada ölçülmedi.

istatistiksel analiz

41 katılımcı alındı. Yedi katılımcı 4 gün boyunca kan örneği vermedi ve biri tam demografik bilgi sağlamadı ve istatistiksel analizden çıkarıldı. Kalan 33 çalışma katılımcısı için tanımlayıcı istatistikler, her bir aşı suşu için ayrı ayrı hesaplandı. Antikor HIA titreleri, yüzde 95 güven aralıklarıyla geometrik ortalama titreler olarak özetlendi. Antikor titreleri log-dönüştürüldü ve tekrarlanan ölçümler ANOVA ile belirlenen taban çizgisiyle karşılaştırıldığında her bir zaman noktası için önemli farklılıklar vardı. Suşa özgü B hücrelerinin ortalama yüzdelerindeki ve fenotipindeki değişiklikler, Wilcoxon'un eşleştirilmiş çiftler işaretli sıralama testi ile değerlendirildi. 28. gün SED titresi ve klinik özellikler ile 28. gün HIA titresi ve suşa özgü B hücreleri ve titre arasındaki korelasyonlar, Gauss olmayan dağılımlar için Spearman'ın korelasyon katsayısı (rs) kullanılarak değerlendirildi. Bağımlı değişken olarak sero-dönüştürme yeteneği ile, antikor tepkisi ile bağımsız olarak ilişkili faktörleri ve bu faktörler arasındaki herhangi bir etkileşimi tanımlamak için genelleştirilmiş doğrusal modeller (GLM'ler) kullanıldı. Tanımlayıcı istatistiksel analizler, Prism sürüm 8.4.2 (464) (GraphPad, San Diego, CA, ABD) ile hesaplanmıştır. GLM'ler ve klinik korelasyonlar, R sürüm 3.5.2 (The R Foundation for Statistical Computing, Viyana, Avusturya) kullanılarak hesaplanmıştır. bir p-değeri<0.05 was considered to indicate statistical significance.

Sonuçlar

Çalışma katılımcıları

33 çalışma katılımcısının özellikleri Tablo 1'de açıklanmıştır. Çoğu 60'lı ve 70'li yaşlarındaydı ve orta ila şiddetli KOAH hastasıydı (ortalama FEV1 52,8 yüzde (yüzde 95 GA yüzde 45,8–59,8) tahmin edildi) . Katılımcıların yüzde 66'sı erkekti ve yüzde 30'dan biraz fazlası halen sigara içiyordu. Katılımcıların çoğu önceki 2 yıl içinde aşılanmıştır; sadece dört katılımcı daha önce grip aşısı yapmamıştı (tablo 1).

28. günde ikinci bir aşılama dozu, suşa özgü antikor titrelerini iyileştirmez

2018 mevsimsel dört değerlikli grip aşısı (suş başına 15 ug HA) ile aşılama, 28. günde A/H1N1-spesifik antikorların ortalama serum titrelerinde (şekil 1) tahmin edilebilir bir artışla sonuçlandı, ancak serokonversiyon oranları daha düşüktü.<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

Diğer aşı suşlarında (A/H3N2, B/Phuket ve B/Brisbane) benzer yanıt modelleri gözlendi: 28. gündeki ikinci aşı dozu, 56. veya 84. günde ortalama antikor titrelerinde ek bir artışa neden olmadı ve 84. günde ortalama antikor titrelerinde bir düşüşü önlemek (şekil 1). GLM analizi, bu yalnızca A/H1N1 suşu için önemli olmasına rağmen ( p=0.0278) (tablo 2) dişilerin serokonvert etme olasılığının erkeklerden daha yüksek olduğunu gösterdi. Mevcut sigara içme durumu, paket yılı ve FEV1/FVC oranını kullanan adım adım GLM analizi, paket yıllarının serokonvert etme yeteneği üzerinde mevcut sigara içme durumu veya FEV1/FVC oranından daha fazla etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Paket yılı ile serokonversiyon arasındaki negatif ilişki, tek değişkenli analizde A/H1N1 suşu için istatistiksel olarak anlamlıydı ( p=0.049); ancak mevcut sigara içme durumu ve FEV1/FVC oranı için ayarlandığında anlamlı değildi (tablo 2). Her suş için serokonversiyon oranları hakkında daha fazla ayrıntı, ek tablo S2'de verilmektedir.

28. günde ikinci bir aşılama dozu, suşa özgü B hücrelerinin indüksiyonunu iyileştirmez ve dolaşımdaki B hücrelerinin fenotipini değiştirmez

Daha sonra ikinci bir sıralı aşılamanın aşı suşuna özgü B hücrelerinin indüksiyonunu değiştirip değiştirmediğini sorduk. Bu, tip A (A/H1N1) ve tip B (B/Phuket) antijenlerini [21–23] tanıyan doğrulanmış probların kullanımını içeriyordu. Aşılama, 28. günde hem A/H1N1- hem de B/Phuket'e özgü B hücrelerinde artışa yol açtı (şekil 2). Ancak 28. günde yapılan ikinci bir aşılama, herhangi bir ek B/Phuket'e özgü B hücresini indüklemedi ve ilk aşılamanın neden olduğu A/H1N1-spesifik B hücrelerini koruyamadı (şekil 2). Spesifik antikor titreleri arasında güçlü ilişkiler vardı ve A/H1N{20}}spesifik B hücrelerinin ve B/Phuket'e spesifik B hücrelerinin oranları ek şekil S4'te gösterilmektedir.

Benzer şekilde, 0 gününde ilk aşılama, aktive edilmiş bellek B hücrelerinde bir artışa ve buna bağlı olarak 28. günde A/H1N1-spesifik klasik bellek B hücrelerinin yüzdesinde bir azalmaya neden olurken, ikinci bir aşılama 28. günde, 56. günde her iki popülasyonun yüzdesi üzerinde herhangi bir ek etkiye neden olmadı (şekil 3). Aşılamanın, naif ve atipik bellek B hücresi popülasyonlarının nispeten düşük yüzdeleri üzerinde minimum etkisi oldu (ek şekil S5).

Tartışma

Bu çalışmada, bunun immünojenisiteyi arttırıp arttırmayacağını belirlemek için bir prime-boost bağışıklama programı kullanarak KOAH hastalarına normal dozda mevsimsel grip aşısı vermenin sonucunu değerlendirdik. Priming immünizasyonu, dört aşı suşunun hepsinde suşa özgü antikor titrelerinde önemli bir artışa neden oldu. Bununla birlikte, sonuçlarımız, bu stratejinin antikor titrelerini veya B-hücresi yanıtlarını daha fazla artıramayan ikinci "artırıcı" kolunun etkinliğinde çarpıcı bir eksiklik olduğunu ortaya koymaktadır. Bu sonuçlar, influenza aşısı almamış KOAH hastalarında önceki bir raporla belirgin şekilde çelişmektedir; ancak, bu çalışmada bir prime-boost aşılama programı kullanılmamıştır [18].

Takviyenin bağışıklığı güçlendirmedeki başarısızlığına rağmen, diğerlerinde olduğu gibi bizim de birçok hastada hazırlama aşısına pozitif hümoral tepki gözlemlediğimizi not etmek önemlidir. KOAH hastalarının influenzaya, enfeksiyon sonrası pnömoniye ve sekellerine duyarlılığı göz önüne alındığında, sonuçlarımız bu popülasyonda influenza aşısının sürekli kullanımını desteklemektedir. Çalışmamız, prime-boost, çift doz stratejisinin influenza enfeksiyonunu önleyip önlemediğini anlamak için tasarlanmamıştır, çünkü bu tür çalışmalar uzun bir süre boyunca binlerce hastadan oluşan çok büyük kohortlar gerektirir.

Çalışmamızda hastaların çoğunda antikor titresinde bir miktar artış olduğunu ve yüzde 36'ya varan oranlarda geleneksel olarak serokonversiyon olarak kabul edilen 4-kat artışa ulaştığını gözlemledik. 2018 aşısında bulunan antijenlerin birçoğunun 2016 ve 2017 aşılarında da mevcut olduğunu (daha önce ayrıntılı olarak açıklandığı gibi) ve bu, örneğin daha yüksek bir taban çizgisi ve dolayısıyla daha küçük bir değişiklik sağlayarak bu antijenlere 2018 yanıtını etkilemiş olabilir. titre. Bu antikor tepkileri, aşı suşuna özgü B hücrelerindeki artışlarla yansıtıldı. İmmünolojik olarak, inaktif influenza aşılarının, antikor salgılayan hücreleri indüklemek ve serum antikor titrelerini artırmak için hem B hücrelerini hem de T foliküler yardımcı (TFH) hücrelerini aktive ettiği bilinmektedir [21].

KOUTSAKOS ve ark. [21] sağlıklı yetişkinlerden oluşan genel bir popülasyonda yapılan çalışma, inaktive edilmiş influenza aşılarının, geçici bir CXCR5−CXCR3 artı antikor salgılayan B hücresi popülasyonu, CD21hiCD27 artı hafıza B hücreleri ve CD21loCD27 artı B hücreleri içeren üç ana B hücresi tepkisini indüklediğini göstermiştir. . Dolaşımdaki TFH hücrelerinin aktivasyonunun, hem CD21lo hem de CD21hi bellek B hücrelerinin gelişimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [21]. Çalışmamızda, eğilim belirgin veya istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, birçok hasta takviyeden sonra antikor titresinde küçük bir düşüş gösterdi. Önceki çalışmalar, önceki antikor seviyeleri ile sonraki B hücresi tepkileri arasında negatif bir korelasyon gözlemlemiştir. Aynı epitopa tekrar aşılamanın hümoral bağışıklıkta klinik olarak önemli düşüşlere yol açıp açmadığı ve eğer öyleyse hangi mekanizma(lar)ın buna neden olabileceği güncel tartışma alanlarıdır.

Zayıf hümoral tepkilerin bağıntılarını daha iyi anlamak için, bir GLM istatistiksel yaklaşımı kullanarak çoklu potansiyel belirlemeleri analiz ettik. Erkekler, kadınlara göre daha az kolaylıkla serokonversiyona uğradı. İlginç bir şekilde, toplam paket-yıl öyküsü negatif olarak ilişkili olmasına rağmen, halen sigara içmek serokonversiyon ile bağımsız olarak ilişkili değildi. Aktif sigara içmenin ve hatta pasif sigara dumanına maruz kalmanın grip ve diğer virüslere duyarlılığı arttırdığı tekrar tekrar gösterilmiştir ve bunun mukozal bağışıklık baskılanmasını yansıttığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, paket yılı geçmişine yansıyan dumana uzun süre maruz kalmanın, aktif sigara içmenin artık bir risk faktörü olarak görünmeyeceği ölçüde bağışıklık sistemine zarar vermesi muhtemeldir [24]. Zayıf aşı yanıtlarının iyi bilinen bir belirleyicisi olan yaş, büyük olasılıkla tüm hastalarımızın yaşlı ve dar bir yaş aralığında olması nedeniyle serokonversiyon ile anlamlı bir şekilde ilişkili değildi. Yüksek afiniteli antikor üretimini pekiştirmek için TFH hücre yanıtlarının gerekli olduğu ve bunların yaşla birlikte azaldığı bilinmektedir [25], ancak KOAH'ın bu bölümü spesifik olarak zayıflatıp zayıflatmadığı bilinmemektedir.

Çalışmamızın birkaç kısıtlılığı vardır. Bunların arasında anahtar nokta, çalışmamızın etik nedenlerle açık etiketli bir tasarımla sınırlandırılmış olması ve bu boyut ve süredeki çalışmalarda influenza enfeksiyonuna karşı gerçek korumayı ölçmenin mümkün olmamasıdır. Koruma çalışmaları, binlerce denekten oluşan çok büyük kohortlar ve uzun süreler gerektirir. Solunum mukozal yüzeylerindeki antikorları ölçmedik ve ölüm sonrası çalışmalarda kandan akciğer dokusuna yeniden dağılım eğilimi gösteren hafıza hücrelerinin anatomik dağılımını değerlendiremedik. KOAH hastalarının bu kompartımanlardaki antikor titrelerinde olumlu değişiklikler gösterebileceği ancak dolaşımda gösteremeyeceği makul olsa da, bu pek olası görünmemektedir. Sağlıklı insanlarda bile inaktif influenza aşıları, mukozal antikorlarda nispeten zayıf ve genellikle geçici artışlar üretir [26].

Çalışmamızdaki hastaların tümü KOAH tanısı için Küresel Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Girişimi (GOLD) kriterlerini karşılıyordu; bununla birlikte, hastaların bir kısmı, Avustralya'da yüksek bir nüfus prevalansına sahip olan geçmişte bir astım teşhisi bildirdi ve bazılarının, "gerçek dünya" kohortlarında yaygın olan, astım-KOAH örtüşmesinin en azından bazı özelliklerine sahip olması muhtemeldi. Çalışmamız, çift doz influenza aşısına verilen yanıtların, hem KOAH hem de astım hastalarına karşı saf KOAH'lı hastalarda farklılık gösterip göstermediğini belirlemek için yeterince güçlü değildi. Bu, çalışmamızın bir sınırlamasıdır ve daha büyük araştırmalarda daha fazla araştırmayı garanti eder. Bununla birlikte, tek doz influenza aşısı ile ilgili yakın tarihli çok daha geniş çalışmamızın, ne KOAH ne de astımın serokonversiyon ve seroproteksiyon ile ilişkili olmadığını bulması dikkate değerdir [27].

Ayrıca, sonuçlarımızın ciddi akut solunum sendromu koronavirüs 2'ye karşı kullanılan adenoviral veya RNA aşı teknolojilerine genellenemeyeceğini de açıkça belirtmek isteriz. Örneğin, inaktive edilmiş grip aşıları, hiç veya önemsiz düzeyde anti-viral T-hücresi yanıtı üretmez.

Bu sınırlamalara rağmen, çalışmamız, KOAH'ta hümoral bağışıklığı artırmada prime-boost, çift doz bağışıklama programının etkili olmadığını göstermektedir. KOAH hastalarının büyük ve oldukça hassas bir popülasyon olduğu göz önünde bulundurulduğunda, çalışmalarımız bu popülasyonu spesifik olarak inceleme ve daha da önemlisi bu grupta çok daha etkili influenza aşılama stratejileri geliştirme ihtiyacını vurgulamaktadır.

Kaynak: Gönderilen makale, hakemli.

Bu çalışma, ACTRN12620000954921 kimlik numarasıyla Avustralya Yeni Zelanda Klinik Araştırmalar Siciline kayıtlıdır. Bu makalede bildirilen sonuçların altında yatan bireysel katılımcı verileri, kimlik gizleme işleminden sonra (metin, tablolar, şekiller ve ekler) ve çalışma protokolü, istatistiksel analiz planı ve analitik kod, makaleyi takip eden 3 aydan itibaren ve 5 yıl sonra sona erecektir. yayın, metodolojik olarak sağlam bir teklif sunan araştırmacılara, onaylanmış teklifteki hedeflere ulaşmak için. Teklifler Gary Anderson'a (gpa@unimelb.edu.au) yönlendirilmelidir. Erişim elde etmek için, veri talep edenlerin bir veri erişim sözleşmesi imzalaması gerekecektir.

Yazar katkıları: Tüm yazarlar Uluslararası Tıp Dergisi Editörleri Komitesi yazarlık kriterlerini karşıladı. Spesifik olarak hepsi: işin konseptine veya tasarımına önemli katkılarda bulundu; veya iş için verilerin elde edilmesi, analizi veya yorumlanması; çalışmayı kaleme aldı veya önemli entelektüel içerik için eleştirel olarak revize etti; ve yayınlanacak versiyonun nihai onayını verdi; ve çalışmanın herhangi bir bölümünün doğruluğu veya bütünlüğü ile ilgili soruların uygun şekilde araştırılmasını ve çözülmesini sağlamak için çalışmanın tüm yönlerinden sorumlu olmayı kabul edin.

Çıkar çatışması:

Tüm yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Destek bildirimi:

Çalışma, Avustralya Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi tarafından finanse edildi (hibe numarası APP1081433). Bu makalenin finansman bilgileri, Crossref Funder Registry'de saklanmıştır.

Referanslar

1 Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2 aşıları: durum raporu. Bağışıklık 2020; 52: 583–589.

2 Chen-Yu Hsu A, Starkey MR, Hanish I, et al. PI3K-p110'u hedeflemek, kronik obstrüktif akciğer hastalığında influenza virüsü enfeksiyonunu baskılar. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1012–1023.

3 Faner R, Rojas M, Macnee W ve ark. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve idiyopatik pulmoner fibrozda anormal akciğer yaşlanması. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 306–313.

4 Bekkat-Berkani R, Wilkinson T, Buchy P, et al. KOAH'lı hastalarda mevsimsel grip aşısı: sistematik bir literatür taraması. BMC Pulm Med 2017; 17: 79.

5 Sanei F, Wilkinson T. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalar için grip aşısı: immünojenikliği, etkinliği ve etkililiği anlamak. The Adv Respir Dis 2016; 10: 349–367.

6 DiazGranados CA, Dunning AJ, Jordanov E, et al. Yaşlı erişkinlerde standart doz aşı ile karşılaştırıldığında yüksek doz trivalan influenza aşısı: 2009–2010 sezonunda güvenlik, immünojenisite ve göreceli etkinlik. Aşı 2013; 31: 861–866.

7 İzurieta HS, Thadani N, Shay DK. Medicare verileri kullanılarak 2012'den 2013'e kadar 65 yaş ve üstü ABD'de ikamet edenlerde yüksek doz ve standart doz grip aşılarının karşılaştırmalı etkinliği: retrospektif bir kohort analizi. Lancet Enfekte Dis 2015; 15: 293–300.

8 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. SARS-CoV-2'ye karşı bir mRNA aşısı – ön rapor. N İngilizce J Med 2020; 383: 1920–1931.

9 Lin JT, Zhang JS, Su N ve ark. İnaktive şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs aşısının faz I denemesinden elde edilen güvenlik ve immünojenisite. Antivir Ther 2007; 12: 1107–1113.

10 Gorse GJ, O'Connor TZ, Newman FK, et al. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan yaşlı erişkinlerde influenzaya karşı bağışıklık. J Bulaşma Dis 2004; 190: 11–19.

11 Nath KD, Burel JG, Shankar V, et al. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında influenza aşılamasına hümoral immün yanıtla ilişkili klinik faktörler. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 51–56.

12 ABD Gıda ve İlaç İdaresi. Endüstri için rehberlik. Pandemik influenza aşılarının ruhsatlandırılmasını desteklemek için klinik verilere ihtiyaç vardır. 2007. www.fda.gov/media/73691/download Son erişim tarihi: 21 Ağustos 2022.

13 Potter C, Oxford J. İnsanda influenza enfeksiyonuna karşı bağışıklığın belirleyicileri. Br Med Bull 1979; 35: 69–75.

14 Reber A, Katz J. İnfluenza aşılarının immünolojik değerlendirmesi ve korumanın immün korelasyonları. Expert Rev Aşıları 2013; 12: 519–536.

15 Bir SS, Bai TR, Bates JH, et al. Hava yolu düz kas dinamiği: astımda hava yolu tıkanıklığının yaygın bir yolu. Eur Respir J 2007; 29: 834–860.

For more information:1950477648nn@gmail.com