Yeni Nesil Alzheimer Hastalığı Tedavilerine İlişkin Beklentiler

Alzheimer hastalığı için araştırmacılar, yeni nesil tedaviler geliştirmek için ilaç kombinasyonları, aşılar ve gen terapileri arıyorlar. Sinirbilimci Reisa Sperling, geçen Aralık ayında uluslararası bir Alzheimer hastalığı konferansında ömür boyu başarı ödülü aldığında, geçmişteki başarıları kutlamaktan çok, gelecekteki yeni tedaviler konusunda heyecanlıydı.

Alzheimer hastalığı için Cengiz Han Cistanche için tıklayın

Alzheimer tedavilerinin klinik denemeleri üzerine yaptığı çalışmalardan dolayı ödül alan Sperling, Alzheimer hastalığı için yeni umuttan memnun. Yıllardır Alzheimer hastalığı üzerine yapılan araştırmalar yetersiz kaldı. Diğer katılımcıların çoğu da aynı şekilde hissetti.

Toplantıdan sadece aylar önce araştırmacılar, lecanemab adlı bir antikor ilacının, klinik deney katılımcılarının beyinlerindeki amiloid plaklarının sayısını önemli ölçüde azalttığını ve bilişsel gerileme oranlarını yavaşlattığını duyurdu.

Sperling, Boston, Massachusetts'teki Harvard Tıp Okulu'ndaki bir laboratuvarı yönetiyor. Kabul konuşmasını yapmak için sahneye çıktığında mikrofonu sıkıca kavradı ve 30 yılı aşkın sinir bozucu Alzheimer araştırmalarından sonra sonunda onlar gibi insanların doğru yolda olduğuna dair kanıt olduğunu söyledi. Ama bu hala yeterli değil.

Denemelerde, tedavi, bilişsel gerileme oranını yüzde 25 yavaşlattı, bu da katılımcılara birkaç aylık yaşam süresi vermeye yetti.

Sperling, bu konuda dünya çapında on milyonlarca insanı etkileyen yıkıcı bir hastalığı yenmenin başka bir mesele olduğuna dikkat çekti. Dahası, Amerika Birleşik Devletleri'nde Leqembi markası altında satılan lecanemab, karmaşık ve dikkatle izlenen bir uygulama gerektirir: bir hemşire uzmanı tarafından intravenöz olarak infüze edilmelidir; aynı zamanda, ilaç hayatı tehdit eden beyin şişmesine ve kanamaya neden olabileceğinden, bu ilacı kullanan kişiler düzenli olarak izlenmelidir.

2021'de FDA benzer bir antikor olan aducanumab'ı onayladı, ancak karar tartışmalara yol açtı çünkü ilacın klinik deneyleri net bir etkinlik göstermedi.

Bu kıvrımlara ve dönüşlere rağmen, lecanemab bulguları, erken tedavi edilirse Alzheimer hastalığının nihayetinde önlenebilir olabileceği umudunu güçlendiriyor. Bu başarı ayrıca, bu ilacın ve gelecekteki ilaçların, genellikle farklı moleküller tarafından kontrol edilen hastalığın farklı aşamalarını hedeflemek için kombinasyon halinde kullanılabileceği olasılığını da artırıyor.

Çok azı tek bir tedavinin sorunu çözmesini bekler. Bununla birlikte, kombinasyon tedavisi denemeleri pahalı ve karmaşıktır çünkü her ilacın ayrı ayrı ve ortak moleküllerle test edilmesi gerekir. İlaç şirketleri, kombinasyonun başarısız olması ve ilaçlarının üzerine gölge düşürmesi durumunda ürünlerini başka bir ürüne bağlamaktan çekinebilir.

Sektör içerisindeki kişiler arasındaki güven artırıcı ruh hali, yalnızca anti-amiloid antikorunun başarısından kaynaklanmıyor. Şu anda, ilaç şirketlerinin boru hattı potansiyel yeni tedavilerle dolu ve başlangıçta askıya alınan bazı ilaç adayları da sahneye geri döndü.

Gelecek vaat eden kombinasyon

Alzheimer hastalığının uzun ve sessiz bir başlangıcı vardı. İlk olarak, beyinde -- yapışkan amiloid beta -- kümeleri birikmeye başlar. Mikroglia adı verilen ve onları yamyamlaştırmaya çalışan ama başarısız olan bağışıklık hücreleri tarafından hızla çevrelendiler.

Plakların boyutu ve sayısı arttı, ancak tau adı verilen başka bir proteinin toksik düzeylerde birikmesine ve beyinde düğümler halinde yayılmasına neden olana kadar yıllarca hatta on yıllar boyunca fark edilmedi. Bilim adamları hala bu olaylar dizisinin nasıl meydana geldiğini araştırıyorlar, ancak bilişsel semptomlar yalnızca bu plaklar ve düğümler iyi gittiğinde ortaya çıkıyor. Semptomların ciddiyeti, tau düğümlerinin derecesi ile ilişkiliydi.

Şimdiye kadar, tau'yu hedef alan bireysel terapiler denemelerde yetersiz performans göstermiştir. Ancak bilim adamları, tau'ya zarar veren ilaçların anti-amiloid tedavilerle birleştirildiğinde daha iyi çalışabileceğini düşünüyor.

Louis, Missouri'deki Washington Üniversitesi'nden sinirbilimci Randall Bateman, amiloidin bir şekilde patolojik tau birikimine neden olduğunu biliyorlar ve bu daha sonra beyinde orman yangını gibi yayılıyor. Bu yüzden, tau yumaklarının alevlerini söndürmeye çalışırken, alevleri besleyen beta-amiloidi ortadan kaldırmanın mantıklı olduğunu düşündüler.

Bateman ve ark. 2015 yılında böyle bir denemeyi planlamaya başladı, ancak yakın zamana kadar bu mümkün değildi çünkü amiloid tedavisi etkili olabilir. Geçen yıl, Tau NexGen adlı uluslararası bir deneme başlattılar. Hepsi erken yaşta -- genellikle 30'lu, 40'lı veya 50'li yaşlarında -- Alzheimer hastalığına neden olan bir gen mutasyonu nedeniyle risk altında olan 168 katılımcıyı işe aldılar. Alzheimer hastalığını geliştirmek için Beta-amiloid üretin.

Katılımcılar, halihazırda demans semptomları olup olmadığına veya önümüzdeki on yıl içinde semptom geliştirmesi beklenip beklenmediğine göre iki gruba ayrıldı (bu insanlar, aynı genetik kusuru olan ebeveynleri ile aynı yaşta semptom geliştirme eğilimindeydiler).

Tüm katılımcılar lecanemab ve tau azaltıcı bir antikor alacaktır, ancak farklı bir sırayla. Semptom göstermeyenler bir yıl boyunca anti-tau antikoru E2814 alacak, ardından lecanemab; semptomatik grup altı ay boyunca lecanemab alacak, ardından E2814 ekleyecektir. Denemeyi yürüten araştırmacılar, tedavilerin en iyi kombinasyonunu öğrenmek için bu kurulumu kullanabileceklerini umuyorlar.

Sonunda bu çalışmaya daha fazla anti-tau ilacı dahil edilecek ve ilk sonuçların 2027'den sonra alınması bekleniyor.

Tau NexGen, hastalık için kombinasyon ilacının ilk ve bugüne kadar devam eden tek klinik denemesidir. Amerika Birleşik Devletleri'nde, öncelikle yaşlı yetişkinleri etkileyen ve çoğu Alzheimer vakası kategorisine giren sporadik, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için benzer bir çalışma planlanıyor. Ulusal Sağlık Enstitüleri'nin (NIH) önümüzdeki aylarda, ATP denemesi adı verilen çabayı ortak finanse etmek için ilaç şirketiyle bir kamu-özel ortaklığı kurup kurmamaya karar vermesi bekleniyor. Eğer öyleyse, hasta alımı gelecek yıl başlayabilir.

Bazı farmasötik ve biyoteknoloji şirketleri, tau'nun patolojik formlarının üretimini bloke etmek için bazıları antikor olarak, diğerleri diğer küçük molekülleri veya yeni genetik yaklaşımları kullanarak anti-tau terapileri geliştiriyor. ATP denemesine eş liderlik eden, San Francisco'daki California Üniversitesi'nde bir sinirbilimci olan Adam Boxer, bu şirketlerin birçoğunun şimdiden katılmakla ilgilendiğini resmen ifade ettiğini belirtiyor.

Tau NexGen gibi, bu da ihtiyati bir deneme olacak. Katılımcıların saptanabilir semptomları çok az olacak veya hiç olmayacak, ancak kan testleri ve taramalardan elde edilen kanıtlar, beyinlerinin plak ve tau düğümlerinin erken belirtilerini içerdiğini gösteriyor. Yaklaşık 900 katılımcı 6 gruba ayrılacaktır: 1, tek başına ilk tau terapisi; 2, tek başına ikinci tau terapisi; 3, lecanemab ile kombine ilk tau tedavisi; 4, ikinci tau tedavisi Tedavi lecanemab ile birleştirildi; 5, yalnız sinema; 6, plasebo.

Araştırma ekibi, anti-tau tedavisinin lecanemabın terapötik faydasını artıracağını ve sinemanın plak yükünü azaltarak erdemli bir döngüde anti-tau tedavisinin çalışması için daha iyi koşullar yaratacağını umuyor.

Denemenin anahtarı, beyinde veya kanda hastalık durumunu doğrulayabilen bir dizi hassas yeni biyobelirteç -- ölçümüdür. Beyin taramaları, amiloid plaklarının ve tau düğümlerinin varlığını ve ciddiyetini izler; kan veya beyin omurilik sıvısı üzerinde yapılan testler, farklı amiloid ve tau formları gibi patolojik zincirdeki diğer birçok molekülü ölçebilir.

Araştırmacılar, ürettikleri moleküler ve klinik verilerin zenginliğinin, Alzheimer hastalığının mekanizmaları hakkında daha fazla bilgi vermeye yardımcı olacağını tahmin ediyor. Boxer, şu ana kadar kanıtların tau'nun Alzheimer semptomlarının, sakatlığının ve nihayetinde ölümün itici gücü olduğuna işaret ettiği konusunda uyarıyor. Ancak bu hipotezin insanlarda test edilmesi gerekiyor.

Kombinasyon terapi denemelerinin bazı dezavantajları vardır: Karmaşık ve uygulanmaları maliyetlidir. Boxer, klinik deneme verimliliğini artırabilecek yeni biyobelirteçlere rağmen, ATP denemesinin yüz milyonlarca dolara mal olacağını tahmin ediyor.

Antikorlar kendi başlarına pahalı tedavilerdir. Lecanemab, bir yıllık tedavi için 26.500 $ olarak fiyatlandırılacak. Aducanumab (ABD'de Aduhelm adı altında satılır) başlangıçta bir yıllık tedavi için 56$'a000 mal oldu, ancak üretici halkın tepkisinden sonra fiyatı yarıya indirdi.

Bu ilaçlar da birkaç haftada bir infüze edilmeleri gerektiğinden hastalar için sakıncalıdır. ABD Alzheimer's Clinical Trials Consortium'u yöneten, San Diego'daki Güney Kaliforniya Üniversitesi'nden nörolog Paul Aisen, Alzheimer hastalığını kontrol etmek için ömür boyu tedavinin gerekli olduğunu gösteren klinik deneylerden elde edilen verilere işaret ediyor. hasta. İnfüzyon durdurulduğunda hastalık geri tepiyor gibi görünüyor. Uzun süreli antikor tedavisi pratik olmadığı için, antikorlar plakları çıkardıktan sonra peptit üretimini bloke eden oral bir ilaçla düşük amiloid durumunu korumanın mantıklı olabileceğini düşündüler.

Bu tür bileşikler mevcuttur. 2010 civarında başlayarak, araştırmacılar, protein üretimi için beta-sekretaz ve gama-sekretaz anahtarı olarak adlandırılan bir enzimin aktivitesini modüle ederek beyindeki amiloidi azaltmak için tasarlanmış bir dizi oral ilaçla deneyler yaptılar. Ancak bu ilaçların klinik denemeleri başarısız oldu ve bunlara olan ilgi azaldı, şimdiye kadar ikinci bir şans elde ediyorlar.

Diğer ilaç adayları

2018'de bir grup ilaç şirketi, normalde gizli olan sektörlerinde alışılmadık bir şey yapmayı kabul etti. Altı başarısız denemeden elde edilen gizli klinik verileri birbirleriyle ve Chicago, Illinois merkezli bir hasta hakları grubu olan Alzheimer Derneği tarafından bir araya getirilen bir grup uzmanla paylaşmaya karar verdiler. lobi grupları.

Dernek, her biri farklı bir beta-sekretaz inhibitörünü test eden feci klinik deneylerden mümkün olduğunca çok şey öğrenmeyi umuyor. İlaçların hiçbiri bir fayda sağlamadı ve daha da kötüsü, bazı durumlarda bilişin kötüleşmesi de dahil olmak üzere birçoğunun toksik yan etkileri var.

Dernek, deneme verilerini bir çekmecede kilitli tutmak yerine deneme verilerini ayrıntılı olarak tartışmak istiyor. Topluluğun baş bilim sorumlusu Maria Carrillo, amacın "alanda bu araştırma ilaçlarının hedeflediği hastalıkla ilişkili organizmalar hakkında daha fazla şey öğrenmesine yardımcı olmak" olduğunu söylüyor.

Grup tarafından 2021'de yayınlanacak bir inceleme, deneme katılımcılarının bu sınıftaki ilaçların semptomları iyileştiremeyecek kadar hasta olabileceğini ve daha düşük dozların yan etkilerden kaçınabileceğini öne sürüyor. Aisen, mevcut plak antikorlar tarafından temizlendikten sonra, plak tekrarını önlemek için bu ilaçları düşük dozlarda kullanmanın mümkün olabileceğine inanıyor.

-sekretazı hedef alan birkaç klinik çalışma da başarısız oldu. Ancak araştırmacılar bu hedeften vazgeçmek yerine daha incelikli bir yaklaşım üzerinde çalışıyorlar. Enzimin davranışını tamamen bloke etmek yerine değiştirmek istediler -- ki klinik deneyler bunun toksik yan etkilere yol açabileceğini gösterdi.

Böyle bir işleve sahip akademik işbirliğiyle geliştirilen bir bileşik, bu yıl erken klinik deneylerde test edilecek. Ağızdan alınan ilaç, enzimlerin amiloidi toksik olmayan ve hatta koruyucu olan daha kısa proteinlere parçalamasına neden olur. Deneme, Boston, Massachusetts'te yeni bir girişim olan Acta Pharmaceuticals tarafından desteklenecek ve Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından finanse edilecek.

Kombinasyon denemeleri için düşünülen ilaçların çoğu, amiloid veya tau proteinlerini hedef alır. Ancak bazı erken yaklaşımlar, beynin Alzheimer'a karşı doğal bağışıklık savunmasını geliştirmeye çalışıyor. Yine araştırmacılar, onları Alzheimer'a yatkın hale getiren genetik mutasyonlara sahip ailelerden çok şey öğrendiler.

Söz konusu mutasyon, beynin bağışıklık sistemi savaşçıları olan mikroglia yüzeyinde oturan bir molekül üreten TREM2 adlı bir gendedir. Almanya'daki Münih Ludwig Maximilian Üniversitesi'nden sinirbilimci Christian Haass, mikroglia'yı düzenlemenin onları plak temizlemede veya amiloid patolojisinin yayılmasını önlemede daha verimli hale getirebileceğini söylüyor. Özellikle plak yükü önce anti-amiloid tedavisi ile azaltılırsa. TREM2'yi bağlayan ve mikroglia'yı aktive eden bir antikorun anti-amiloid tedavisi ile birlikte verildiğinde nasıl çalışabileceğini test etmek için farelerde deneyler yapmayı planlıyor. Benzer bir antikor, bir monoterapi olarak erken klinik deneylerdedir.

Aşılar, Genler ve Plazma

Alzheimer hastalığı için giderek daha fazla tedavi klinik deneylere giriyor. Araştırmacılar yararlı molekülleri aşılar, viral vektörler veya kan nakli yoluyla beyne ulaştırmayı amaçlıyor.

Enzim ilaçları gibi aşılar da, anti-amiloid aşının ilk klinik deneylerinin bazı katılımcılarda beyin iltihabı gözlemlendiği 2002'de durdurulmasından çok sonra yeniden icat ediliyor.

Birkaç anti-tau ve anti-amiloid aşı şu anda erken klinik deneyler için hazırlık aşamasındadır. Şiddetli enflamatuar tepkilerden kaçınmak için taranan ve paketlenen tau veya beta-amiloid parçalarını içerirler. Öncelikle hastalığı önlemek veya erken evre hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak için beynin bağışıklık sistemini proteinin tam sürümünü tanıması ve yok etmesi için uyarmak üzere tasarlanmıştır. Bilim adamları, hem tau hem de beta-amiloide saldıran aşılar geliştirmeye bile çalıştılar.

Diğer araştırmacılar, genetik mutasyonların neden olduğu Alzheimer hastalığının üstesinden gelmek için gen terapisi üzerine bahis oynuyorlar.

Yağ metabolizmasında yer alan bir proteini kodlayan APOE geninin farklı formları, Alzheimer riskini farklı şekillerde etkiler. APOE4 aleli artan risk ile ilişkilendirilirken, APOE2 aleli riski azaltır.

New York City merkezli Lexeo Therapeutics, APOE4 geninin iki kopyasına sahip olan açık etiketli denemesinde hafif Alzheimer hastalığı semptomları olan 15 gönüllüyü kaydetti. APOE2 gen varyantını geçirmenin yüksek riskli gen varyantının zararlı etkilerini azaltıp azaltmayacağını test etmek istediler. Böylece geni viral bir vektöre bağladılar ve doğrudan gönüllülerin omurilik sıvısına enjekte ettiler.

Gen transferi başarılı görünüyor. Lexeo geçen yıl bazı katılımcıların omurilik sıvısında enjeksiyondan bir yıl sonra APOE2 geninin tespit edildiğini, şu ana kadar ciddi bir yan etkinin görülmediğini ve katılımcılarda tau düzeylerinin düştüğünü bildirmişti. Sonuç olarak hastalık ilerlemesinin yavaşlayıp yavaşlamadığını değerlendirmek için henüz çok erken, ancak katılımcılar 2028 yılına kadar izlenecek.

Gen tedavisi herkes için değildir çünkü bilinen genetik mutasyonlar Alzheimer vakalarının yalnızca küçük bir yüzdesini belirler. Ancak alternatif tıp kavramı başkaları tarafından benimsenmiştir. San Carlos, California merkezli Alkahest, gençlerin kanındaki faktörlerin yaşlanma sırasında kaybedilenlerin yerini alıp alamayacağını test eden küçük bir klinik deneyi tamamladı.

Bazı araştırmacılar, düşük teknolojili yaklaşımlarla başarıyı yakaladı. Örneğin, geniş, iyi kontrollü bir çalışma, 18 aylık aerobik egzersiz veya esnemenin hafif bilişsel bozukluğu olan hastalarda bilişsel gerilemeyi baskılayabildiğini ve ilaç tedavisi sırasında aktif kalmanın değerini desteklediğini gösterdi.

Bu potansiyel yeni tedavilerden hangisinin başarılı olacağını söylemek için henüz çok erken. Çoğu araştırmacı, tedavinin bireyselleştirilmesi gerektiği konusunda hemfikirdir: hastalığın farklı aşamalarındaki bireylerin farklı tedavilere ihtiyacı vardır. Aisen, bu kadar çok makul yaklaşımın benimsendiğini görmek harika, diye uyarıyor. Ama daha gidecek çok yolumuz var.

Sperling, yine de, pek çok yaklaşımın klinik deneylere dönüşmesinin cesaret verici olduğunu söyledi. Yeni bir başarı şafağı bizi ileriye götürüyor.

Cistanche özü Alzheimer hastalığını nasıl tedavi eder?

Cistanche özütünün Alzheimer hastalığına karşı koruyucu bir etkiye sahip olabileceğini öne süren bazı araştırmalar var.

Muhtemel bir mekanizma, beyindeki asetilkolin gibi belirli nörotransmiterlerin seviyelerini artırma yeteneğidir. Asetilkolin, hafıza ve biliş için önemli olan bir nörotransmiterdir ve bu nörotransmiterin seviyeleri, Alzheimer hastalığı olan kişilerde genellikle azalır.

Cistanche özü ayrıca, nöroprotektif ve anti-enflamatuar etkilere sahip olduğu gösterilen feniletanoidler ve iridoidler dahil olmak üzere bir dizi biyoaktif bileşik içerir. Bu etkiler ayrıca Alzheimer hastalığının ilerlemesini önlemeye veya yavaşlatmaya yardımcı olabilir.

Orijinal arama:

Alison Abbott. (2023) Alzheimer'ı Fethetmek: Geleceğin Terapilerine Bir Bakış. Doğa: 616, 26-28.