Preklinik Alzheimer Hastalığı Taramasından Sonra Bölgesel Yaşa Bağlı Atrofi

İletişim: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig, ve diğerleri

Soyut:

Beyin atrofisi, demans yokluğunda bile yaşlanmada meydana gelir, ancak bunun ne ölçüde tespit edilmemiş preklinik nedenlerden kaynaklandığı belirsizdir.Alzheimerhastalık. Burada, klinik öncesi dönemin kafa karıştırıcı etkisinden bağımsız bir kesitsel kohortu (yaşlar 18-88) inceliyoruz.Alzheimerhastalık, amiloid PET taramaları ve görüntüleme sonrası üç yıllık klinik değerlendirme ile belirlendiği gibi. Beyin hacimlerinin ve kortikal kalınlıkların yaşa göre doğrusal modellemesini kullanarak yaşa bağlı atrofinin bölgesel gücünü belirliyoruz. Yaşa bağlı atrofi hemen hemen tüm bölgelerde görüldü ve en büyük etkiler temporal lob ve subkortikal bölgelerde görüldü. Yaşı, düzleştirilmiş yaşlanma eğrilerinin tahmini türeviyle modellerken, temporal lobun yaşla lineer olarak eğildiğini, subkortikal bölgelerin ileri yaşlarda daha hızlı düştüğünü ve ön bölgelerin ileri yaşlarda orta yaşa göre daha yavaş düştüğünü bulduk. Bu yaşa bağlı model, yaşa bağlı atrofinin lineer ölçümünden farklıydı ve bir miyelin ölçümüyle önemli ölçüde ilişkiliydi. Yaş aralıkları eşleştirildiğinde atrofi, klinik öncesi bir Alzheimer hastalığı kohortundan saptanabilir şekilde farklı değildi.

Anahtar Kelimeler: Normal Yaşlanma, Volumetrik, PreklinikAlzheimerhastalık, Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI)

Anti Alzheimer Hastalığı için Cistanche hakkında daha fazla bilgi almak için buraya tıklayın

1. Giriş

Yaşlı yetişkinler, toplumumuzun giderek daha büyük bir bölümünü oluşturuyor ve beyin yaşlanması üzerine araştırmaları halk sağlığı için önemli hale getiriyor. Yaşlanma ile ilişkili serebral atrofi, bilinen nörodejeneratif hastalıklardan bağımsız olarak bilişsel gerileme ile ilişkisi nedeniyle özellikle bir endişe kaynağıdır (Armstrong ve diğerleri, 2020; Fletcher, Gavett, ve diğerleri, 2018). Önceki çalışmalar, yaşla birlikte ortaya çıkan bu atrofide bölgesel değişkenlik ve doğrusal olmayan değişiklikler göstermiştir. Genel olarak, bu çalışmalar frontal ve temporal bölgelerde en güçlü atrofiyi ve temporal bölgelerde hızlanmış atrofi paternini gösterir (Irwin ve ark., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Bu doğrusal olmayan bölgesel paternlerin kısmen, azalmış gri madde yoğunluğunun ortaya çıkmasına neden olan serebral miyelinasyondaki orta yaş artışlarından kaynaklanabileceği varsayılmıştır (Irwin ve diğerleri, 2018). Bununla birlikte miyelin, intrakortikal devre karmaşıklığı ve aerobik glikoliz seviyeleri gibi beynin diğer bölgesel özellikleri için bir vekil olarak da hareket ediyor olabilir (Glasser ve diğerleri, 2014).

Yaşa bağlı atrofi ölçümleri, yaşlanma araştırmalarının doğasında bulunan çok sayıda kafa karıştırıcı faktör nedeniyle karmaşıktır. Ana faktörlerden biri, beyaz cevher hiperintensiteleri (Coutu ve diğerleri, 2017; Habes ve diğerleri, 2021), yüksek tansiyon (Armstrong, An ve diğerleri, 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) ile ilişkili atrofi ile kardiyovasküler hastalıktır. ve diyabet (Hamed, 2017; Suzuki ve ark., 2019). Bazı araştırmalar, belirli bölgelerde erkeklerde daha fazla atrofi ile yaşa bağlı atrofide cinsiyet veya cinsiyet farklılıkları olduğunu göstermektedir (Armstrong, Huang ve diğerleri, 2019; Chételat ve diğerleri, 2010; Jack ve diğerleri, 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang ve diğerleri, 2019). Ek olarak, sporadik Alzheimer hastalığı (AD) için en büyük genetik risk faktörü olan apolipoprotein E ε4 (APOE4), bozulmamış kişilerde bile daha yüksek atrofi oranları ile ilişkilendirilmiştir (Armstrong, An ve diğerleri, 2019; Erten-Lyons ve diğerleri). diğerleri, 2013; Irwin ve diğerleri, 2018; Kelly ve diğerleri, 2018; Mishra ve diğerleri, 2018; Raz ve diğerleri, 2010; Smith ve diğerleri, 2012). Önceki bir çalışma, APOE4'ün bu etkisinin, hastalığın preklinik aşamasının göstergesi olan artan amiloid seviyeleri ile bağlantılı olduğunu göstermiştir.Alzheimerhastalık(Mishra ve diğerleri, 2018).

Klinik öncesi AD, bilişsel semptomların yokluğu ve AD'nin ayırt edici özelliklerinden biri olan amiloid-peptidin parankimal birikimlerinin varlığı ile karakterize edilir. Atrofi ile ilişkisine rağmen (Becker ve diğerleri, 2011; Chételat ve diğerleri, 2012; Dickerson ve diğerleri, 2009; Fagan ve diğerleri, 2009; Fjell ve diğerleri, 2010; Fletcher ve diğerleri, 2016; Fletcher, Filshtein ve diğerleri, 2018; Oh ve diğerleri, 2014; Pettigrew ve diğerleri, 2017; Schott ve diğerleri, 2010; Storandt ve diğerleri, 2009; Xie ve diğerleri, 2020), klinik öncesi AD sadece tespit edilebilir amiloid ölçümlerini kullanarak bireysel olarak. Bu nedenle, yaşlanan popülasyonlarla ilgili çalışmalarda sıklıkla fark edilmez ve kirletici sonuçlar doğurabilir. Örneğin, klinik öncesi AD'li katılımcıları taramanın, nöropsikolojik testlerde (Hassenstab ve diğerleri, 2016) ve dinlenme durumundaki fonksiyonel bağlantı önlemlerinde (Brier ve diğerleri, 2014) değişkenliği ve yaşa bağlı düşüşü azalttığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, bu karışıklığın atrofi ölçümlerine uzanıp uzanmadığı belirsizdir.

Önceki çalışmalar, tespit edilmemişAlzheimerpatoloji (Armstrong, Huang, ve diğerleri, 2019; Fjell, McEvoy, ve diğerleri, 2013; Fjell, Westlye, ve diğerleri, 2014; Fjell, McEvoy, ve diğerleri, 2014; Knopman ve diğerleri, 2013), Bilişsel bozulmanın gelişmediğinden emin olmak için ya amiloid patoloji ölçüsünü ya da uzunlamasına izlemeyi kullanarak. Bununla birlikte, bu çalışmalarda numune boyutları küçüktü ve tarama, uzunlamasına izleme veya amiloid ölçümlerini ayrı ayrı kullandı. Bu çalışmada boylamsal olarak bilişsel olarak normal katılımcıları kullanıyoruz.Alzheimerhastalıkklinik öncesi için geniş bir kohortu taramamıza izin veren çalışmalarAlzheimerhastalıkaynı bireylerde hem amiloid PET hem de uzunlamasına biliş takibinin kullanılması. Bu taranan kohortu kullanarak, beyinde klinik öncesi dönemden bağımsız olarak meydana gelen yaşa bağlı hacimsel değişiklikleri ölçüyoruz.Alzheimerhastalık.

2. Yöntemler

2.1. Katılımcılar

Normal Yaşlanma Kohortundaki n=383 katılımcı, 2 açık kaynak veritabanından geldi: Açık Erişim Görüntüleme Çalışmaları Serisi (OASIS) (LaMontagne ve diğerleri, 2019) ve Dominantly Inherited Alzheimer Ağı (DIAN). Preklinik AD Kohortundaki n=115 katılımcının tamamı OASIS'tendi. Bu retrospektif çalışmadaki tüm prosedürler HIPAA uyumluydu ve Washington Üniversitesi Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından onaylandı; tüm katılımcılar için bilgilendirilmiş onam alındı.

Hem Normal Yaşlanma hem de Klinik ÖncesiAlzheimerhastalıkKohortlar, yalnızca klinik değerlendirmelerinde "Bilişsel olarak normal" veya "Demans yok" olarak değerlendirilen ve Manyetik Rezonans Görüntüleme'den sonraki 1 yıl içinde global Klinik Demans Derecelendirmesi (CDROM) (Morris, 1993) 0 olan katılımcıları içeriyordu. (MRG). Daha önce açıklanan Normal Yaşlanma Kohortu (Koenig ve diğerleri, 2020), yalnızca MRG'den sonra en az 3 yıl boyunca CDR 0 kalan katılımcıları içeriyordu. 45 yaş üstü katılımcılar, yalnızca MRG'lerinden sonraki 1 yıl içinde ek olarak negatif bir amiloid PET taraması (bölüm 2.4'te tanımlanmıştır) varsa dahil edildi. Uzunlamasına CDR ve negatif amiloid PET taraması, Normal Yaşlanma Kohortundaki katılımcıların Alzheimer hastalığının klinik öncesi aşamasında olma olasılığını sınırladı. Klinik Öncesi AD Kohortu, Normal Yaşlanma Kohortundan, pozitif bir amiloid PET taraması gerektirmesi ve boylamsal CDR değerlendirmesi gerektirmemesi bakımından farklıdır.

Normal Yaşlanma Kohortu, nadir mutasyonların neden olduğu otozomal dominant Alzheimer hastalığı üzerine bir çalışma olan DIAN'dan katılımcıları içerirken, yalnızca mutasyon olmayan taşıyıcılar (kontrol grubu) dahil edildi. DIAN, OASIS veri tabanındaki çalışmalara benzerliği ve DIAN'ın 45-60 yaş aralığında amiloid PET verilerine sahip olması nedeniyle kullanılmıştır. Örtüşen yaş aralığındaki (yaş 42-59) OASIS katılımcıları ile karşılaştırıldığında, çoklu karşılaştırmalardan sonra hacimsel verilerde hiçbir farklılık yoktu (bölüm 2.6 ve Ek Tablo S1). Hem OASIS hem de DIAN, kendi bildirdiği ırk ve cinsiyeti içerir. Kullanılan anketin terminolojisine uyması için cinsiyet değil cinsiyet terimini kullanıyoruz, ancak katılımcılara seçenekler olarak yalnızca "Erkek" ve "Kadın" sunuldu ve cinsiyet ayrı olarak değerlendirilmedi.

2.2. Klinik değerlendirme

Amiloid durumuna karşı kör olan deneyimli klinisyenler, her katılımcıyı klinik bir demans tanısı olasılığı açısından değerlendirdi ve bu çalışmaya yalnızca bilişsel olarak normal kabul edilenler dahil edildi. Daha önce özetlenen değerlendirmeleri (Morris ve diğerleri, 2006), katılımcı ve bilgili bir yardımcı kaynakla yapılan yarı yapılandırılmış bir görüşmeden elde edilen sonuçları, kapsamlı bir nörolojik muayeneyi ve kognitif fonksiyonun yatak başında ölçümlerini (Mini-Zihinsel Durum Muayenesi dahil) entegre etti. (MMSE) (Folstein ve diğerleri, 1975) diğerleri arasında).

2.3. MR görüntüleme

OASIS için MR görüntüleme parametreleri, dahil edilen çalışmaların çeşitliliği nedeniyle yaklaşık değerlerdir. OASIS içinde tarayıcı gücü öncelikle 3T (n=19 1.5T idi), DIAN ise 3T idi. OASIS T1- ağırlıklı görüntüler (MPRAGE) öncelikle 2 set parametreye sahipti. İlk kullanılan TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, 8 derecelik bir çevirme açısı ve 1 × 1 × 1 uzamsal çözünürlük. ikinci kullanılan TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, 9 derecelik bir çevirme açısı ve 1 × 1 × 1 veya 1 × 1 × 1,2 mm3. DIAN T1 taramaları TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, 9 derecelik bir çevirme açısı ve 1 × 1 × uzamsal çözünürlüğe sahipti. 1,2 mm3.

Hacimsel T{{0}}ağırlıklı görüntülere FreeSurfer ile bölgesel doku segmentasyonu uygulandı (1.5T taramalar için sürüm 5.0 veya 5.1 ve 3T taramalar için sürüm 5.3) (Fischl, 2012). Bölgesel hacimler (kortikal ve subkortikal), kafa içi hacim kullanılarak bir regresyon yaklaşımıyla kafa boyutuna göre ayarlandı (Buckner ve ark., 2004). Sol ve sağ hemisferik veriler, hacimlerin toplanması ve kortikal kalınlıkların ortalaması alınarak birleştirildi.

2.4. PET görüntüleme

[11C]-Pittsburgh B bileşiği Hintli katılımcılar için amiloid izleyici olarak 15 mCi'lik bir dozajla kullanıldı ve veriler enjeksiyondan 40-70dakika sonra toplandı. OASIS içinde, 287 katılımcı, [11C]-Pittsburgh B bileşiği kullanılarak, ∼13 mCi dozda ve enjeksiyondan 30-60 dakika sonra toplanan verilerle görüntülendi. Kalan 75 katılımcı Florbetapir ([18F]-AV45) kullanılarak 10 mCi dozunda görüntülendi ve veriler enjeksiyondan 50-70 dakika sonra toplandı.

PET görüntüleri, FreeSurfer'den türetilmiş bölgeler (Su, 2014/2021) ve bir serebellar korteks referans bölgesi kullanılarak şirket içi bir boru hattı ile işlendi. Sinyal yayılımı, kısmi hacim düzeltmesiyle, özellikle de tarayıcı nokta yayılma işlevine ve bölgeler arasındaki bağıl mesafeye dayalı bölgesel yayılma işlevi (geometrik transfer matrisi) tekniğiyle ele alındı ​​(Su ve diğerleri, 2013, 2015). Bölgesel Yayılma Fonksiyonu uygulanmış ortalama kortikal Standart Alım Değeri Oranı (SUVR rsf), precuneus, prefrontal korteks, girus rektus ve lateral temporal bölgelerden ortalama SUVR rsf olarak tanımlandı (Su ve ark., 2019).

Negatif bir amiloid PET taraması, ortalama kortikal SUVR rsf'ye sahip olarak tanımlandı.<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w miyelin haritaları

Bu çalışma, Human Connectome Projesi'nden (Glasser ve diğerleri, 2014, 2016a,b) 1071 sağlıklı genç yetişkinden (yaş 22- 37, ortalama 29) oluşan bir kohortta T1w/T2w görüntü yoğunluklarının oranının uzamsal bir haritasını kullanır. ; Glasser ve Van Essen, 2011). Orijinal haritanın, karşılaştırmaya izin vermek için FreeSurfer tarafından kullanılan Desikan-Killiany atlasının her bölgesi içinde ortalaması alındı. Önceki çalışmalar, lipidler, serbest ve miyeline bağlı su ve demir içeriğindeki farklılıklardan dolayı bu oranın serebral kortikal miyelin içeriği ile ilişkili olduğunu göstermiştir (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. İstatistik

İlk önce cinsiyet, MMSE, APOE4, ırk ve eğitimin her bölgesel hacmin lineer modellerini (kafa içi hacim için normalizasyondan sonra) ve normal Yaşlanma Kohortundaki her kortikal kalınlığı etkileyip etkilemediğini inceledik. Her faktör ve bölgesel hacim veya kalınlık eşleştirmesi için bir BonferroniHolm ile ayrı bir doğrusal model çalıştırıldı, düzeltilmiş p < 0.05="" önemli="" kabul="" edildi.="" önem="" eşiğini="" aşamalı="" olarak="" uyarlayan="" bonferroni-holm,="" beş="" faktörün="" her="" biri="" için="" ayrı="" ayrı="" ve="" incelenen="" 101="" beyin="" bölgesi="" boyunca="" yapıldı.="" bu="" çalışmadaki="" ırk,="" kendi="" kendine="" rapor="" edildi="" ve="" kafkasyalı="" olmayan="" katılımcıların="" nispeten="" küçük="" bir="" yüzdesi="" nedeniyle="" kafkasyalılar="" ve="" kafkasyalı="" olmayanlar="" için="" ikilileştirildi.="" bu="" faktörlerin="" herhangi="" biri="" için="" birkaç="" önemli="" korelasyon="" gözlemlendiğinden,="" bu="" değişkenleri="" kalan="" analizlere="" dahil="">

Daha sonra her bölgesel hacmi ve kalınlığı yaşa göre modelledik. Bölgeler arasında yaşa bağlı atrofinin gücünü ve yönünü karşılaştırmak için elde edilen standartlaştırılmış katsayıları (ağırlıkları) kullandık. Daha sonra normal yaşlanma eğrilerinin tahmini türevini kullanarak yaşla birlikte meydana gelen doğrusal olmayan değişiklikleri ele aldık. Normal yaşlanma eğrileri, her FreeSurfer bölgesi için Normal Yaşlanma Kohortunun verilerinin yerel ağırlıklı dağılım grafiği daha yumuşak bir regresyonla yumuşatılmasıyla belirlendi, bu da yaşa bağlı atrofinin doğrusal olmayan bir tahminiyle sonuçlandı. Her yaşta tahmini türev ile yaşı ilişkilendirerek, yaşam süresi boyunca yaşa bağlı atrofi modelini tahmin ediyoruz. Bu normal yaşlanma eğrilerinin örneklerini ve bunların tahmini türevlerini Şekil 1'de gösteriyoruz. Bunlar kesitsel veriler olduğundan, tahmini türev, tek bir katılımcının zaman içindeki yörüngesi değil, bölgenin yaşa göre düzeltilmiş ortalamasındaki değişikliktir. Önceki analizde olduğu gibi, Bonferroni-Holm kullanarak 101 bölge genelinde çoklu karşılaştırmalar için her bir p-değeri setini tekrar düzelttik.

Şekil 1. Normal Yaşlanma Kohortundaki Örnek Bölgeler. Şekil 2, yaşa bağlı atrofiyi değerlendirmek için kullanılan lineer modellerden standartlaştırılmış ağırlıkların bölgesel haritalarını gösterir. Şekil 2A, katılımcıların yaşları ile bölgesel hacim/kalınlığın doğrudan karşılaştırmasından alınan genel yaş etkisini göstermektedir (Şekil 1A-D'deki mavi çizgi). Daha koyu mor, yaşla birlikte daha fazla atrofiyi gösterirken sarı, atrofi eksikliğini gösterir. Şekil 2B, yaş türevinin yaşla ilişkisinden alınan yaşla atrofi modelini gösterir (Şekil 1E-F'deki mavi çizgi). Şekil 2B'deki mavi, yaş arttıkça atrofi oranı daha az olan bölgeleri gösterirken kırmızı, atrofisi ileri yaşlarda hızlanan bölgeleri gösterir. Renk şemalarını korumak için lateral ventriküller ters çevrilmiş bir işaretle gösterilir.

Ortaya çıkan dört kortikal haritanın her biri için 34 beta değeri (yaşa veya yaş türevine göre tahmin edildiği gibi kortikal hacimlerin veya kalınlıkların lineer modellerinden) yukarıda açıklanan miyelin haritasıyla ilişkilendirildi. Bu bir uzaysal korelasyon olduğu için Spearman's rank korelasyonu kullanıldı. Tutarlılığı korumak için, bu p değerleri, Bonferroni-Holm kullanılarak 4 eşleştirme boyunca çoklu karşılaştırmalar için de düzeltildi.

Son olarak, amiloidin bölgesel hacimler ve kalınlıklar üzerindeki etkisini değerlendirmek için doğrusal modeller kullandık. Preklinik AD Kohortu (amiloid pozitif) ve normal Yaşlanma Kohortunda 60 yaşın üzerindeki katılımcılar birleştirildi ve yaş, amiloid pozitifliği ve etkileşimleri kullanılarak her bölge için doğrusal bir model çalıştırıldı. Bu işlem, amiloid pozitifliğinin sürekli bir amiloid ölçümü (Centiloid) ile değiştirilmesiyle de tekrarlandı. Her bir p değeri seti, Bonferroni-Holm kullanılarak 101 bölge genelinde çoklu karşılaştırmalar için düzeltildi.

3. Sonuçlar

3.1. demografi

Hem kohortlar hem de 60 yaşın üzerindeki Normal Yaşlanma Kohortunun alt kümesi için demografik bilgiler Tablo 1'de listelenmiştir. Beklendiği gibi, Normal Yaşlanma Kohortu, Preklinik AD Kohortundan daha düşük APOE4 allel sıklığına ve daha düşük amiloid seviyelerine sahipti. Normal Yaşlanma Kohortundaki hiçbir bölge, APOE4 durumu, MMSE veya eğitim yılı ile önemli ilişkiler göstermedi ve birkaç bölge, çoklu karşılaştırmalar için düzeltme yapıldıktan sonra cinsiyet veya ırk ile önemli ilişkiler gösterdi (Ek Tablo S1). Bu nedenle, sonraki analizler bu faktörleri ayarlamadı.

Kafa içi hacimde ( {{0}}.601, düzeltilmiş p < 0.001),="" fusiform="" hacimde="" (="0.200," düzeltilmiş="" düzeltilmiş="" p="" {="" {6}}.008),="" ön="" kutup="" hacmi="" (="0.182,p=0.03)," yan="" oksipital="" hacim="" (="0.178," p="0.04" ),="" amigdala="" hacmi="" (="0.230," düzeltilmiş="" p="">< 0.001)="" ve="" lateralventrikül="" hacmi="" (="-0.197," p="0.01)." irka="" göre="" önemli="" farklılıklar="" cuneus="" hacminde="" (="0.186," p="0.03)," alttemporal="" hacimde="" (="0.182," p="0.04)," lateral="" oksipital="" hacimdeydi.="" (="0.198," p="0.01)," orta="" zamansal="" hacim="" (="0.220," p="0.001)" ve="" optik="" kiazma="" hacmi="" (="" {{40}="" }.195,="" s="0.01)." bu="" modellerde,="" pozitif="" ağırlık,="" sırasıyla="" erkeklerde="" veya="" kafkasyalılarda="" daha="" büyük="" hacimleri="" veya="" kalınlıkları="">

3.2. Yaşa bağlı atrofinin gücünde bölgesel farklılıklar

Hemen hemen tüm bölgeler, Normal Yaşlanma Kohortunda atrofi ve yaş arasında önemli bir ilişki göstermiştir (Ek Tablo S2). Tek anlamlı olmayan bölgesel ölçümler kaudal anterior singulat kalınlığı, entorinal hacim, temporal kutup hacmi, korpus kallozum arka hacmi, kafa içi hacim, toplam subkortikal gri madde hacmi ve beşinci ventrikül (cavum septum pallidum) hacmiydi. Kalan bölgelerin hacimsel ölçümleri yaşla önemli ölçüde ilişkiliyken, bu ilişkinin gücü değişiyordu. En güçlü yaş etkileri temporal lob ve subkortikal bölgelerde görüldü (Şekil 2A). Şekil 2A'da gösterilmeyen bölgelerden ve kompozitlerden, toplam korteks hacmi ve toplam gri madde hacmi gibi özet ölçümler de en güçlü yaş etkilerinden bazılarını göstermiştir (Ek Tablo S2).

Şekil 2. Yaşa Bağlı Atrofinin Bölgesel Haritaları. Şekil 2, yaşa bağlı atrofiyi değerlendirmek için kullanılan lineer modellerden standartlaştırılmış ağırlıkların bölgesel haritalarını gösterir. Şekil 2A, katılımcıların yaşları ile bölgesel hacim ve/veya kalınlıklarının doğrudan karşılaştırmasından alınan genel yaş etkisini göstermektedir (Şekil 1A-D'deki mavi çizgi). Daha koyu mor, yaşla birlikte daha fazla atrofiyi gösterirken sarı, atrofi eksikliğini gösterir. Şekil 2B, yaş türevinin yaşla ilişkisinden alınan yaşla atrofi modelini gösterir (Şekil 1E-F'deki mavi çizgi). Şekil 2B'deki mavi, yaş arttıkça atrofi oranı daha az olan bölgeleri gösterirken kırmızı, atrofisi ileri yaşlarda hızlanan bölgeleri gösterir. Renk şemalarını korumak için lateral ventriküller ters çevrilmiş bir işaretle gösterilir. (Bu şekil açıklamasında renk referanslarının yorumlanması için okuyucu bu makalenin Web versiyonuna yönlendirilir.)

3.3. Yaşa bağlı atrofinin doğrusal olmayan modellerinde bölgesel varyasyon

Önceki bölümde, yaş ve bölgesel hacimsel değerler arasındaki ilişkinin gücünü karşılaştırmak için doğrusal modellerden standartlaştırılmış ağırlıklar kullanılmıştır. Seçili bölgeler doğrusal bir şekilde azaldı. Birçok bölge, atrofinin daha ileri yaşlarda hızlandığı veya yavaşladığı görülen lineer olmayan modeller gösterdi. Normal yaşlanma eğrileri oluşturmak için verilerimizi yumuşatarak ve ardından her yaşta bu eğrinin türevini tahmin ederek her bölgenin doğrusal olmayan modelini değerlendirdik. Şekil 1, bu normal yaşlanma eğrilerinin örneklerini ve karşılık gelen tahmini türevleri gösterir.

Hemen hemen tüm bölgelerin yaş türevi, yaşla önemli bir ilişki göstermiştir (Ek Tablo S2). Yaşla anlamlı olmayan korelasyonlar gösteren bölgeler, superior temporal sulkus kalınlığı, fusiform kalınlık ve pars opercularis hacminin bankalarıydı. Bu durumda önemsizlik, hiçbir ilişkinin olmadığını gösterir, yani atrofi oranı yaş aralığı boyunca lineer olarak değişmedi, bu da yaşla lineer düşüş veya atrofi olmadığını düşündürür. Yaş ile yine ağırlıklar kullanılarak temsil edilen yaş türevi arasındaki ilişkinin gücü, Şekil 2B'de uzamsal olarak gösterilmektedir ve Şekil 2A'daki yaş-ilişkilendirme modelinden farklı görünmektedir. Yaşla ilgili en fazla atrofi gösteren bölgelerden, temporal korteks yaşla birlikte genel bir lineer düşüş gösterirken, subkortikal bölgelerdeki atrofinin yaşla birlikte hızlandığı görülüyor. Buna karşılık, frontal bölgelerin orta yaşta ileri yaşlara kıyasla daha yüksek atrofi oranları gösterdiği görülmektedir. Şekil 2B'de gösterilmeyen bölgelerden korpus kallozum, genç yaşlarda stabil, yaşlılıkta hızla atrofiye uğrayan bir bölge olarak göze çarpıyordu.

3.4. T1w/T2w miyelin içeriği ile yaşa bağlı atrofinin eğimi arasındaki ilişki

Şekil 2'de gözlemlediğimiz uzamsal modellerin miyelin seviyeleriyle ilgili olup olmadığını ölçmek için, Şekil 2'deki 34 kortikal beta ağırlığının her bir setini ortalama bir T1w/T2w miyelin haritasıyla ilişkilendirdik. Bu miyelin haritası, sağlıklı genç yetişkinlerden (yaş 22- 37, ortalama 29) oluşan ayrı bir kohortta oluşturuldu ve Şekil 3'te gösterildi ve gösterilmektedir. miyelinin bölgesel haritası (rho=-0.060, kortikal hacimler için p=0.74 düzeltildi; rho=-0.348, p=0 düzeltildi. 09 kortikal kalınlıklar için). Bununla birlikte, tahmini türev s'nin bölgesel modeli, miyelinin bölgesel haritasıyla önemli ölçüde ilişkiliydi (rho=-0.640, hacim için düzeltilmiş p < 0.001;="" rho="-0.546," düzeltilmiş="" p="" {{23)="" }}.003="" kalınlık="" için).="" korelasyonun="" yönlülüğü,="" daha="" yüksek="" miyelin="" içeriğine="" sahip="" bölgelerin,="" yaşamın="" ilerleyen="" dönemlerinde="" hızlanan="" atrofi="" ile="" şekil="" 1c'de="" gösterilen="" modeli="" takip="" etme="" olasılığının="" daha="" yüksek="" olduğu="" şekildedir.="" tersine,="" alt="" miyelin="" bölgelerinin="" şekil="" 1d'deki="" paterni="" gösterme="" olasılığı="" daha="" yüksekti:="" orta="" yaşta="" en="" büyük="" atrofi="" ve="" daha="" ileri="" yaşlarda="" sivrilen="" atrofi.="" bu="" sonuç,="" iki="" modelin="" farklılığını="" vurgularken,="" orta="" düzeyde="" korelasyon,="" diğer="" faktörlerin="" de="" rol="" oynadığını="">

3.5. Preklinik AD'de atrofi ve normal yaşlanma

Amiloidin etkisi, Normal Yaşlanma Kohortunda (amiloid negatif) ve Klinik Öncesi AD Kohortunda (amiloid pozitif) 60 yaşın üzerindekiler kullanılarak değerlendirildi. Lineer modeller, bölgesel hacimleri veya kalınlıkları tahmin etmek için yaş, amiloid ve age∗amiloid'i kullandı. Yaş hesaba katıldıktan ve çoklu karşılaştırmalar için düzeltme yapıldıktan sonra amiloid veya amiloidajın önemli bir etkisi bulunmadı (Şekil 4'teki örneklerle birlikte Ek Tablo S3).

Şekil 4. Normal Yaşlanma Kohortu ve Preklinik AD Kohortu için Örnek Bölgeler. Şekil 4, Normal Yaşlanma Kohortu (Amiloid Negatif, siyah) ve Klinik Öncesi Kohort'un (Amiloid Pozitif, kırmızı) örtüşmesini gösterir ve amiloid ve age∗amiloid için anlamlı olmayan bulgularımızı gösterir. (Bu şekil açıklamasında renk referanslarının yorumlanması için okuyucu bu makalenin Web versiyonuna yönlendirilir.)

4. Tartışma

Bu yazıda, yaşa bağlı atrofinin etki büyüklüğü için farklı uzamsal paternler ve yaşam boyunca gözlemlenen lineer olmayan patern ile yaşa bağlı atrofide bölgesel varyasyonu rapor ediyoruz. Temporal bölgeler yaşla en büyük ilişkiyi gösterirken, frontal ve singulat alanlar yaşla birlikte atrofi yavaşlaması gösterdi (yani orta yaştaki atrofi, geç yaşa göre daha yüksek). Geç yaşamda bu azalan atrofi oranı, yaşamın ileri dönemlerinde hızlanan atrofi gösteren çoğu bölgeyle tezat oluşturuyor. Bu doğrusal olmama modeli, T1w/T2w yoğunluk oranı ile belirlenen miyelin seviyeleri ile uzamsal olarak ilişkiliydi. Bu oran, sağlıklı yetişkinlerden oluşan ayrı bir kohortta belirlendiği için, bu gözlemlenen modelin beynin temel bir organizasyonel özelliğinin nihai sonucu olduğunu göstermektedir. Miyelin ile yaşla doğrudan ilişki arasındaki korelasyonun olmaması, gözlemlenen iki modelin benzersiz olduğunu daha da desteklemektedir. Miyelin yönü ve yaş türevli korelasyon, orta yaşta karakteristik olarak daha yüksek miyelin içeriğine sahip olan bölgelerin daha sonraki yaşamda hızlandırılmış atrofiye karşı daha savunmasız olduğunu göstermektedir. Nedensellik net olmasa da, bu kısmen miyelinli hücrelerin oksidatif strese karşı daha savunmasız olmasından kaynaklanıyor olabilir (Nasrabady ve diğerleri, 2018). Normal Yaşlanma Kohortumuz ve Preklinik AD Kohortumuz arasında hiçbir fark tespit edilmedi, ancak daha büyük bir örnek ince farklılıklar ortaya çıkarabilir.

Bu çalışmanın sınırlamaları, kesitsel tasarımı, katılımcılarımızdaki çeşitlilik eksikliği ve bu analizlerde yapısal beyin ölçümleri üzerindeki vasküler etkileri kontrol edemememizi içerir. Yaşlandırma hacimsellerindeki grup ortalamalarının, kesitsel ve uzunlamasına tasarımlar arasında orantılı olduğu gösterilmiştir (Fjell, Westlye ve diğerleri, 2013; Fotenos ve diğerleri, 2005). Ancak, katılımcı başına yalnızca tek bir zaman noktasına bakarak, bireylerde yaşlanmanın olası alt türlerini değerlendiremedik. Yaşlanma ve Alzheimer hastalığı üzerine yapılan çeşitli çalışmalardan derlenen Normal Yaşlanma Kohortumuz, ağırlıklı olarak yüksek eğitimli ve Kafkas kökenlidir. Daha temsili bir kohort, sosyal eşitsizliklerin kronik sağlık koşulları ve sağlığın diğer sosyal belirleyicileri ile ilişkisi nedeniyle yaşa bağlı daha büyük atrofi gösterebilir. Bu nedenle, çalışmamız sosyal deneyimlerimizde ortalama bir bireyin 'normal yaşlanmasından' ziyade 'sağlıklı yaşlanma' ölçüsüne daha yakın olabilir.

Kohortumuz daha geniş popülasyonu temsil etmese de, bazı ölçülmemiş faktörlerin yaşlanma ölçümlerimizi karıştırma olasılığını azaltır. Vasküler hastalık, bu çalışmada temsil edilen popülasyonda yaygın olan ve muhtemelen sonuçlarımızı etkileyen, ölçülmeyen bir faktördür. Hipertansif olmayan bireylerde bile kan basıncındaki farklılıklar, hacimsel farklılıklarla koreledir (Lockhart & De Carli, 2014). Ek olarak, bölgesel hacim ölçümleri, daha az yaygın ve tespit edilmesi daha zor olan diğer AD dışı nörodejeneratif patolojik süreçlerden etkilenebilir (örn. 6}} ensefalopati nöropatolojik değişiklik, yaşlanmaya bağlı tau astrogliopatisi, frontotemporal lober dejenerasyon, Lewy cisimciği hastalığı). Tespit edilen patolojimiz amiloid için, Preklinik AD katılımcılarımızı boylamsal olarak takip etmediğimiz için sınırlıyız. Yakın gelecekte bu katılımcıların hepsinin olmasa da bazılarının AD geliştirmesini beklerdik ve bu iki alt grubun muhtemelen farklı atrofi oranları ve paternleri olacaktır. Son bir sınırlama, bu çalışmada kullanılan FreeSurfer bölgelerinin, önemli yapısal ve işlevsel heterojenlik içeren giral ve sulkal işaretlere dayalı olarak tanımlanan nispeten kaba bölgeler olmasıdır. Bu, çoklu modalitelere (Glasser, Coalson ve diğerleri, 2016) veya daha homojen fonksiyonel bölgelere (Gordon ve diğerleri, 2016) dayanan kortikal alanlara kıyasla bölgesel etkilerin nörobiyolojik yorumlanabilirliğini sınırlar.

Bu sınırlamalara rağmen, sonuçlarımız yaşa bağlı atrofinin bölgesel olarak heterojen bir süreç olduğunu ve atrofinin şiddeti ve atrofinin yaşam süresi paterninin bölgeler arasında bağımsız olarak değiştiğini göstermektedir. Ayrıca bilişsel semptomların yokluğunda yaşa bağlı atrofinin amiloid pozitifliği ile anlamlı bir şekilde ilişkili olmadığını gösterdik. Bu, yaşlı erişkinlerdeki hacimsel çalışmaların, klinik öncesi AD taraması için amiloid PET taramalarını içermesine veya katılımcılarını demans için boylamasına izlemesine gerek olmadığını, bunun yerine başlangıçta kullandığımız aynı titiz demans taramasını kullanıyorlarsa (kapsamlı bir öyküyü güvenilir bir teminat kaynağı ve nörolojik muayene). Daha önceki benzer çalışmalar daha küçük örneklem boyutlarına sahipti ve hem boylamsal biliş hem de amiloid düzeylerini tarayamadı, bu da olumsuz bulgularımıza yeni bir ağırlık verdi. Gelecekteki çalışmalar, miyelin seviyeleri ile yaşam boyu atrofi paterni arasında gördüğümüz ilişkiyi ve ayrıca AD dışı nörodejeneratif patolojilerin potansiyel etkisini daha fazla araştırmalıdır.

5. Sonuçlar

Yaşla birlikte ortaya çıkan atrofi miktarı ve yaşam süresi boyunca azalma paterni, yalnızca ikinci patern bölgesel miyelinasyonla ilişkili olmak üzere iki benzersiz uzamsal model sergiler. Genel olarak, bu modeller temporal lob ve subkortikal bölgelerdeki en büyük atrofiyi, temporal lob bölgelerinde lineer düşüş, subkortikal bölgelerde hızlanan düşüş ve frontal bölgelerde yavaşlayan düşüşlerle gösterdi. Amiloid PET ve uzunlamasına CDR ölçümlerine rağmen, yaşlanan kohortumuz ve klinik öncesi Alzheimer hastalığı kohortumuz atrofide ölçülebilir farklılıklar göstermedi.

Açıklama bildirimi

Yazarlar, gönderilen yazıda yer alan verilerin daha önce yayınlanmadığını, başka bir yerde sunulmadığını ve Neurobiology of Aging'de incelenirken başka bir yere sunulmayacağını beyan eder.

Gönderen: 'klinik öncesi Alzheimer hastalığı taramasından sonra bölgesel yaşa bağlı atrofi'Lauren N. Koenig, ve diğerleri

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser ve diğerleri. / Yaşlanmanın Nörobiyolojisi 109 (2022) 43–51