Renal Hücreli Karsinom ve Böbrek Transplantasyonu: Bir Anlatı İncelemesi Ⅱ

Patogenez

Hem şeffaf hücreli RCC hem de papiller RCC proksimal tübülden kaynaklanır. Şeffaf hücreli RCC için, 1993 yılında von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı geninin (VHL) keşfi, bunun patogenezi konusundaki anlayışımızı geliştirdi ve VEGF reseptör inhibitörlerinin ve diğer TKI'lerin gelişiminin habercisi oldu. Gen ürünü olan VHL proteini, hipoksi ile indüklenen faktörleri inhibe eder; bu faktörlere karşı çıkılmadığı takdirde, VEGF dahil büyüme faktörlerini ve dolayısıyla epitelyal hücre proliferasyonunu yapısal olarak uyaracaktır. Zamanla ek genetik değişiklikler meydana gelir ve prognozu kötüleştirebilir. İlginç bir şekilde, bu genlerin birçoğu, VHL geninin bulunduğu 3. kromozomun kısa kolunda yer almaktadır. Dolayısıyla clear-celRCC, moleküler biyoloji, prezentasyon ve prognoz açısından heterojen bir hastalıktır.54 Diğer genetik anormallikler. Papiller RCC tip 1 ve 2'nin gelişiminin temelinde bu değişiklikler yatmaktadır ve sırasıyla MET- ve NRF2-ARE yollarında sık sık değişiklikler meydana gelmektedir. Şeffaf hücreli RCC'ye gelince, çoğu papiller RHK sporadiktir ancak farklı ailesel sendromlarda ortaya çıkabilir. Kromofob RCC, sıklıkla mutasyona uğrayan tümörler olan onkositoma, pressör protein 53 (TP53) ve mTOR yolunun tutulumu ile ayırt edilmelidir.16 Diğer RCC türleri arasında agresif toplayıcı kanal karsinomu ve renal medüller karsinom bulunur; ikincisi orak hücre özelliği de dahil olmak üzere orak hücre hastalığıyla ilişkilidir. Anjiyomiyolipom ve böbrek tümörlerinin yaklaşık %15'inin iyi huylu olması dikkat çekicidir.renal onkositoma. Mevcut EAU kılavuzlarında daha fazla detaylandırılarak.

YENİ BİTKİSEL FORMÜLASYONMETASTATİK

Teşhis

Genel popülasyonda, RCC'lerin yarısından fazlası, diğer hastalıklara veya spesifik olmayan semptomlara yönelik radyolojik görüntüleme ile tesadüfen erken tespit edilir.3 Semptomlar geç ortaya çıkma eğiliminde olduğundan, hastaların yaklaşık %25'i, tümör komşu yapılara veya yapılara yayıldığında ilerlemiş hastalıkla başvurur. yayıldı. Semptomatik hastaların yaklaşık üçte birinde, bazen paraneoplastik semptomlar gözlenebilir; bu semptomlar bazençeşitli vazoaktif peptidlerveya paratiroid hormonuyla ilişkili protein, eritropoietin, gonadotropinler, insan koryonik somatomammotropini, adrenokortikotropik hormon benzeri madde, renin, glukagon veya insülin gibi hormonlar. Semptomlar ve bulgular kilo kaybı, gece terlemesi, yorgunluk, ödem, karaciğer fonksiyon bozukluğu, ağrı, öksürük, anemi, eritrositoz, hiperkalsemi ve diğer metabolik bozuklukları içerebilir. Bu çeşitli sunum tarihsel olarak RCC'yi dahiliyeci tümörü olarak adlandırmıştır; ancak günümüzde radyolog tümörü olarak yeniden adlandırılmıştır.55

İntravenöz kontrast öncesi ve sonrası radyoloji (bilgisayarlı tomografi [BT] veya manyetik rezonans görüntüleme), maligniteyi bir kez iyi huylu kistoma veya yağsız anjiyomiyolipomdan ayırmasına rağmen, katı bir tümörün varlığını gösteren (benign kiste karşı) renal kitlelerdeki artışı göstermek için kullanılır. biyopsi gerektirebilir.3 Benzer şekilde, kontrastlı BT, Boşnak sınıflandırmasına56 göre böbrek kistlerinin karakterizasyonunda temel oluşturmuştur; kalınlaşmış duvarların veya septaların artması maligniteyi işaret etmektedir. Kist sınıflandırmasında manyetik rezonans görüntüleme veya kontrastlı ultrason daha üstün olabilir. Maligniteden ileri derecede şüpheleniliyorsa ameliyattan önce biyopsi yapılmasına gerek yoktur (radikal veyakısmi nefrektomi), ancak evreleme için göğüs, karın ve pelvik BT gereklidir. EAU ve ESMO kılavuzlarına göre, iskelet metastazlarının semptomatik olduğu ve kemik veya beyin görüntülemesinin yalnızca klinik endikasyonlarda gerekli olduğu konusunda fikir birliği vardır.3,16 Florodeoksiglikoz pozitron emisyon tomografisinin duyarlılığına ilişkin sınırlı kanıt, kullanımına karşı çıkan kılavuzları geride bırakmaktadır. Metastatik hastalığı olan kötü prognozlu hastalarda nefrektomi olmadan sistemik tedavi endike olabilir57; bu gibi durumlarda, histopatolojik tanıyı sağlamak için bir metastazın biyopsisi, primer böbrek tümörünün biyopsisinden daha kolay olabilir. Biyopsi için diğer olası endikasyonlar arasında ablatif tedavi ile tedavi edilecek veya aktif gözetim altında takip edilecek küçük kitleler yer alır. Perkütan biyopsi için, tümörün biyopsi kanalına yayılmasını önlemek,3 en az 2 biyopsi çekirdeğini hedeflemek ve merkezi nekrotik alanlardan kaçınmak için koaksiyel bir kanül önerilir. Tümör ekimi son derece nadir (%0.01%)58 olarak kabul edilmiştir, ancak 218 kısmi nefrektomide 7 tümör ekimi vakasına ilişkin yakın tarihli bir rapor, farkındalığın arttırılmasının gerekli olabileceğini göstermektedir.59 Kistik lezyonların biyopsisi için daha düşük doğruluk rapor edilmiştir. ve katı doku alanları (Bosniak IV kistleri) olmadığı sürece önerilmez. Negatif tahmin değeri yalnızca %6360 olduğundan biyopsilerde dikkatli olunmalıdır; ayrıca onkositoma (benign) ve kromofob RHK çekirdek biyopside benzer görünebilir.61

ŞEKİL 2. RHK Epidemiyolojisiböbrek nakli alıcıları. A, Renal kist öyküsüne göre RCC'ye kadar geçen süre. Hurst ve ark.36'dan izin alınarak uyarlanmıştır. B, sonrasında yerel veya bölgesel/uzak RHK riskiböbrek nakli. Dikey eksen tehlikeyi "1000 kişi-y başına" birimleriyle gösterir. Karami ve ark.31'dan izin alınarak uyarlanmıştır. C, Allogreftte RHK tanısı konulduktan sonra tümörün boyutuna göre hayatta kalma. Tillou ve arkadaşlarının37 izniyle uyarlanmıştır. RCC, renal hücreli karsinom.

Genel Popülasyonda RHK Tedavisi

RCC için tedavi seçenekleri arasında cerrahi, ablasyon, TKI'ler ve immünoterapi yer alır; yüksek cerrahi risk altındaki hastalarda yavaş büyüyen küçük lezyonlar için aktif izlem seçeneği de mevcuttur.3 Nefron koruyucu (yani parsiyel nefrektomi) ve minimal düzeyde cerrahi ile cerrahi daha az sakatlayıcı hale geldi. invaziv (yani laparoskopi veya robot yardımlı) yaklaşımlar. Termal ablatif tedaviler (kriyoterapi, mikrodalga veya radyofrekans ablasyonu) umut verici sonuçlar göstermektedir62 ve metastatik RHK için prognoz, tirozin kinazları hedef alan daha yeni onkolojik tedaviler ve immün kontrol noktası inhibitör kombinasyonları ile immünoterapi ile iyileşmiştir. mTOR inhibisyonu daha az etkilidir ancak yine de üçüncü veya dördüncü basamak ilaç seçeneği olarak kullanılabilir. Standart kemoterapi etkisizdir. EAU kılavuzlarının3 2020 revizyonunda güncellenmiş ve ayrıntılı bir tedavi algoritması sunulmaktadır ve aşağıda özetlenecektir. Şu anda, çoğu araştırma kanıtı şeffaf hücreli RCC'nin tedavisine yöneliktir.

Lokalize hastalıkta (evre I–III), cerrahi rezeksiyon çoğunlukla küratiftir, ancak evrelere bağlı olarak %3-%30 oranında nüks görülür 1-3 Kısmi nefrektomi böbrek fonksiyonunu korur ve evre T1 tümörler için tercih edilir. bazı T2 tümörleri için düşünülebilir. Bölgesel lenf nodu rezeksiyonunun prognozu iyileştirip iyileştirmediği belirsizdir. Şu anda, klinik olarak şüphelenilen metastatik düğümlerin (görüntülemede veya intraoperatif değerlendirmede) ve primer tümörün büyük çapı da dahil olmak üzere olumsuz klinik özellikleri olan hastalar için rezeksiyonu için zayıf bir öneri vardır. Küçük tümörler için<4cm (stage T1a) in patients at increased operative risk, thermal ablation or active surveillance can be considered. The risk of local recurrence and metastasis associated with these approaches is very low in absolute numbers (1%–2%). Several trials demonstrate that adjuvant therapy with TKI did not improve overall survival, and none carries European Medicines Agency approval for this indication, whereas sunitinib carries FDA approval as adjuvant therapy based on improved disease-free survival. However, disease-free survival is poorly correlated to overall survival in RCC. Trials are ongoing with adjuvant everolimus (NCT01120249) and with different immune checkpoint inhibitors (Nivolumab plus ipilimumab, NCT03138512; Nivolumab, NCT03055013; Pembrolizumab, NCT03142334; Atezolizumab, NCT03024996). Recent data indicate that active surveillance may also be a viable option for small tumors. Note that active surveillance is different from watchful waiting, that is, the former includes planned follow-up to detect progression. In particular, tumors <2cm have littlemetastatik potansiyel. 

Rezeke edilebilir ve az (3'ten az veya eşit) metastazı olan ilerlemiş/metastatik RHK için radikal nefrektomi ve metastazektomi düşünülmelidir. Oligometastatik hastalık için radikal tedavi planlanıyorsa sitoredüktif nefrektomi önerilir.3 Oligometastazlar cerrahi, stereotaktik radyoterapi ve diğer ablatif tekniklerle tedavi edilebilir. Rezeke edilemeyen diğer metastatik RCC'ler tıbbi olarak tedavi edilir. İkinci durumda, ön depo duktif nefrektomi (yani nefrektomi ve tümörün mümkün olduğu kadar büyük kısmının çıkarılması için ameliyat) yapılması, kötü prognozlu hastalarda tek başına TKI ile karşılaştırıldığında sonuçları iyileştirmedi ve şu anda EAU kılavuzları tarafından önerilmemektedir. Onkolojik tedaviye yanıtın belgelenmesinden sonra sitoredüktif nefrektominin düşünülmesi konusunda zayıf bir öneri olmasına rağmen. İmmünoterapi çağında sitoredüktif nefrektomiye yönelik çalışmalar devam etmektedir (NORDIC-SUN, NCT03977571, CYTOSHRINK ve NCT04090710).

Yakın zamana kadar metastatik RCC'nin ilk basamak tedavisi TKI ile monoterapiden oluşuyordu. İmmün kontrol noktası inhibitör kombinasyonlarındaki ilerlemeler prognozu iyileştirdi ve önerileri değiştirdi. Nakil yapılmayan popülasyondaki son çalışmalar Tablo 2'de sunulmaktadır. Onkolojik sonuçlar ve genel sağkalım iyileşmiş olsa da, tam yanıtlar hala nadirdir (çift kontrol noktası blokajıyla ~%10) ve çoğu hasta için ilaç tedavisi palyatif olmaya devam etmektedir. Böylece asemptomatik hastalar ldüşük hacimli metastatik hastalıkTehdit olmayan sonlanma yerlerinde, aktif tedaviye başlamadan önce başlangıçta ilerleyici hastalık açısından takip edilebilir. Metastatik hastalığın risk sınıflandırması, birinci basamak TKI anne apisi döneminde geliştirilen modellere dayanmaktadır, ancak aynı zamanda immün kontrol noktası inhibitörlerini içeren son çalışmalarda da doğrulanmıştır. Uluslararası Metastatik Renal Hücreli Karsinom Veri Tabanı Konsorsiyumu risk modeli, aşağıdaki 6 riski kullanarak hastaları olumlu/düşük risk (risk faktörü yok), orta risk (1-2 risk faktörü) veya zayıf/yüksek risk (3-6 risk faktörü) olarak sınıflandırır faktörler: Karnofsky performans durumu<80%, time from diagnosis to treatment <12 mo, hemoglobin less than the lower reference limit, corrected serum calcium >2,4 mmol/L (10,0 mg/dL), mutlak nötrofil sayısı üst referans sınırından büyük, trombositler üst referans sınırından büyük. Birinci basamak TKI monoterapisi döneminde bu risk grupları için ortalama sağkalım 43, 23 ve 8 aydır.

Metastatik RCC için şu anda önerilen birinci basamak tedavi, orta veya zayıf risk grubundaki hastalarda 2 immün kontrol noktası inhibitörünün (nivolumab artı ipilimumab) bir kombinasyonunu veya orta veya zayıf risk grubundaki hastalarda bir kontrol noktası inhibitörü ve bir TKI kombinasyonunu (aksitinib artı pm pembrolizumab) içerir. tüm risk grupları. Sunitinib ile karşılaştırıldığında, her iki rejim de progresyonsuz sağkalımı, objektif yanıt oranını ve genel sağkalımı iyileştirdi, ancak ilki (nivolumab artı ipilimumab) için bu durum Uluslararası Metastatik Renal Hücreli Karsinom Veri Tabanı Konsorsiyumu düşük riskli hastaları kapsamadı. PD-L1 durumuna bakılmaksızın faydalı tedavi etkileri görüldü ve PD-L1 durumu şu anda hasta seçiminde kullanılmamaktadır. 2 rejim doğrudan başa baş karşılaştırılmamıştır. İmmün kontrol noktası inhibitörlerini alamayan veya tolere edemeyen hastalar için TKI önerilir.

İkinci basamak tedavide daha az kanıt vardır ve birinci basamak tedavide kullanılmayan TKİ'leri içerebilir. Üçüncü veya dördüncü basamaktan önce mTOR inhibitörü önerilmez. İmmünoterapinin, beyin metastazı olan ilerlemiş kanserde bile güncel epidemolojik kanıtlarla da desteklendiği dikkate değerdir.65 Çalışmaların çoğu şeffaf hücreli RCC'ye odaklanmıştır. Şeffaf hücreli olmayan RCC, TKI ve mTOR inhibitörlerine şeffaf hücreli RCC'den daha az yanıt veriyor gibi görünmektedir ve hastalar mümkünse klinik çalışmalara yönlendirilmelidir. Son immünoterapi kombinasyon rejimleri RHK histolojisinden bağımsız olarak onaylara sahiptir. Çalışmalara dahil edilmeyen hastalar için şeffaf hücreli olmayan RHK, şeffaf hücreli RHK'ye benzer şekilde tedavi edilebilir.66

Böbrek Nakline Özel Konular

Donör Böbreğinde RHK

Donörden bulaşan RCC'nin görülme sıklığı bilinmemektedir. Küçük tümörlerin ex vivo eksizyonundan sonra böbrek nakli 1982'den bu yana rapor edilmektedir.67 2017 Haziran'a kadar yayınlanmış vakaların sistematik bir incelemesi, bu tür 109 nakil tespit etti.68 Eksize edilen tümörlerin çoğu RHK idi (%81) ), ortalama tümör boyutu 2 cm idi (0,5-6,0 cm aralığı; ağırlıklı olarak<4 cm), and nucleolar/Fuhrman grade I–II in 93%, all had clear margins. The mean follow-up was 39.9 mo, there was only 1 local tumor relapse (after 9 y), and other outcomes were inconsistently reported. From studies with available data, 5-y patient and graft survival were 92% and 95.6%, respectively. Limitations included a relatively short follow-up and risk of publication bias. The authors suggested preoperative percutaneousous biopsy to exclude grade 4 RCC and frozen section to ensure complete resection. Most transplant programs restrict these "restored" kidneys to patients >60 yaşında veya diyalize erişim sorunu olan ve alıcının onayına ihtiyaç duyanlar.68

Restore edilmiş böbreklerle ilgili vaka serileri çoğunlukla yaşayan veya ölen donörlerde tesadüfen keşfedilen tümörleri tanımlamaktadır, ancak bazı nakil programlarında bilinen bir RHK için nefrektomi yapılan hastaların böbrekleri de kullanılmaktadır. İkincisine Avustralya nakil merkezleri öncülük etmiştir ve yakın tarihli bir rapor, bu tür 107 nakil arasında, ortalama 7 yıllık takip sonrasında yalnızca 2 nüks (%1,87) görüldüğünü özetlemektedir; bu da düşük onkolojik düzey için güçlü bir argüman oluşturmaktadır. risk.69 Bununla birlikte, küçük RHK'li hastaların çoğunda sadece kısmi nefrektomi yeterli olur ve bu da bağışı dışlar.70 Cerrahi teknik ve izlemenin ayrıntıları başka bir yerde gözden geçirilmiştir.71

Donör böbreğinin transplantasyon için restorasyonundan önce kabul edilebilir tümör boyutu konusunda bir fikir birliği yoktur, ancak birçok incelemede bahsedilmektedir.<4 cm,68,70 some <3 cm.29 The Council of Europe stratify risk according to size and grade of the RCC, that is, <1, 1–4, and 4–7 cm as minimal, low, and intermediate risk, respectively, conditional on nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 Higher nucleolar/Fuhrman grades (III/IV) are considered high risk for transmission. Similar risk categories are reported from the US-based Disease Transmission Advisory Committee of the Organ Procurement and Transplantation Network– United Network for Organ Sharing,73 though the low-risk category was restricted from 1 to 2.5 cm. Use of the contralateral kidney and other organs is considered minimal risk with RCC ≤ 4 cm and nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 A previous RCC in the donor history is regarded as similar to the above categories within the first 5 y after treatment.72

Böbreğin yanlışlıkla naklitespit edilemeyen RHK nadir bir olaydır ve sistematik bir incelemeye göre Aralık 2012'ye kadar yalnızca 20 hastada rapor edilmiştir.74 Her ne kadar prognoz diğer kanser türlerinin bulaşmasından sonra olduğundan daha iyi huylu olsa da, alıcıların %70'inden fazlası en az bir süre hayatta kalmıştır. Transplantasyondan 24 ay sonra, zararlı bulaşmalara ilişkin raporlar da mevcuttur.72 Yayın yanlılığı muhtemeldir. Dünya Sağlık Örgütü ve İtalya Ulusal Organ Nakli Merkezi, vakaların bir sürveyans veritabanı olan NOTIFY kütüphanesine rapor edilmesini teşvik etmektedir (www.notifylibrary.org).

Böbrek Nakli Adayında RHK

Transplantasyon öncesi alıcı değerlendirmesi, 2 ana nedenden dolayı kanseri dışlamayı amaçlamaktadır: (1) immünosupresyon ile herhangi bir kanserin prognozunun kötüleşmesini önlemek ve (2) donör organları kıt bir kaynak olduğundan yaşam beklentisi kısa olan hastalarda transplantasyondan kaçınmak.29 Erken nüksetme riskinin artmasını önlemek için, tedavi edici kanser tedavisinin tamamlanması ile transplantasyon (veya askere alınma) arasında genellikle bir gözlem süresi gereklidir. Daha önce genel kılavuzların tavsiyeleri 2 ile 5 yıl arasında değişen gözlem süresine göre değişiyordu, ancak küçük veya tesadüfen keşfedilen RHK için gözlem süresi gerekmiyordu.75 Böbrek Nakli Adaylarının Değerlendirilmesi ve Yönetimine ilişkin 2020 KDIGO Klinik Uygulama Kılavuzu aşağıdakileri sağlar: "RCC riski yüksek olan adayları (örneğin, 3 yıldan fazla veya eşit diyaliz, ailede böbrek kanseri öyküsü, kazanılmış kistik hastalık veya analjezik nefron atisi) ultrasonografi ile taramak" yönünde derecelendirilmemiş bir öneri.76 Uzun süreli sigara içimi de risk faktörü olarak belirtiliyor. Ayrıca kılavuz, 1 cm'den küçük veya eşit böbrek tümörlerinin transplantasyon için dışlanmadığını, küratif olarak tedavi edilen < 3 cm'lik RCC'nin gözlem süresi gerektirmediğini ve "erken" veya "büyük ve invazif" böbrek kanseri için 2 ve 5 saatlik gözlem süreleri gerektiğini belirtmektedir. sırasıyla önerilmektedir. Onkologların, transplant nefrologlarının, hastaların ve onların bakıcılarının, kanserin remisyondaki hastalara transplantasyon yapılması kararına dahil olmaları tavsiye edilmektedir.76

Yukarıda bahsedilen uzun gözlem sürelerine son zamanlarda itiraz edilmiştir. Grubumuz, Norveç'teki ulusal nakil programında kanser nüksü ölümlerini analiz etti; bu programda, nakilden (veya kayıttan) önce yalnızca 1-yıllık kansersiz gözlem dönemi gereklidir. Gözlem dönemleri ile tüm nedenlere veya kansere özgü mortalite arasında bir ilişki bulamadık.77 Nakil öncesi RCC bulunan 100 KTR'den 13'ü, nakil sonrası tekrarlayan RCC'den öldü; ancak bu 13 hastanın hiçbirinde kısa devre olmadı (<2 y) observation period, and 7 of 13 had an observation period of >5 yıl. Benzer bulgular, Amerika Birleşik Devletleri'nde son dönem böbreğin ilişkili bir nedeni olan böbrek kanseri olan 501 hastanın analizinde de kaydedildi.78 Gözlem süresi kansere özgü mortalite ile ilişkili değildi ve genel sağkalım daha iyiydi daha uzun gözlem sürelerinden daha kısa (0-2 yıl). Ek olarak, daha önce RCC'si olan 143 KTR üzerinde yapılan bir Fransız çalışması, yine gözlem periyodu ile herhangi bir ilişkisi olmaksızın, nakilden ortalama 3 yıl sonra 13'ünde nüks buldu.79 Toplu olarak, bu yayınlar, uzun gözlem periyotlarının öngörülmesinin fayda eksikliğini buluyor; ve sonuçta diyalizde geçirilen uzun sürenin genel prognozu kötüleştirebileceği.