Böbrek Metabolizması ve Hipertansiyon

edmund.chen@wecistanche.com

Hipertansiyon, dünya çapında hastalık yükü için önde gelen bir risk faktörüdür. buböbreklerSpesifik metabolizma hızı yüksek olan, arteriyel kan basıncının uzun süreli düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Bu derlemede, ortaya çıkan rolü tartışıyoruz.böbrekHipertansiyon gelişiminde metabolizma.böbrekenerji ve substrat metabolizması birkaç önemli ve bazı durumlarda benzersiz özelliklerle karakterize edilir. Son gelişmeler, değişikliklerinböbrekMetabolizma, genetik anormalliklerden kaynaklanabilir veya başlangıçta, sonuçta düzenleyici yolları etkileyebilecek ve hipertansiyon gelişimine katkıda bulunan olumsuz hücresel ve patofizyolojik sonuçlara yol açabilecek tübüler taşımayı desteklemek için çevresel stres faktörlerine fizyolojik bir yanıt olarak hizmet edebilir. Çeşitli koruyucu ve tedavi edici yaklaşımların mevcudiyetine rağmen, hipertansiyon dünya çapında hastalık yükü için önde gelen bir risk faktörü olmaya devam etmektedir. Hipertansiyon inme, kalp hastalığı, kronik hastalık riskini önemli ölçüde artırır.böbrek hastalığı, ve bilişsel gerileme23. Tedavisi mümkün olmadığı için çoğu hipertansif hastanın sürekli olarak antihipertansif ilaçlar alması gerekir. Milyonlarca hasta, üç veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanmasına rağmen hipertansif kalmaktadır4. Çok sayıda genetik, epigenetik, yaşam tarzı ve çevresel faktör hipertansiyon gelişimine katkıda bulunabilir. Kan basıncı düzenlemesinin altında yatan fizyolojik ve moleküler mekanizmaları anlamak ve bu mekanik anlayışı hipertansif hastaları hassas önleme ve tedavi için alt gruplara kullanmak, tıbbi ve biyomedikal araştırmalarda önemli zorluklardır3.

Anahtar Kelimeler:Böbrek fonksiyonu; böbrek hasarı; böbrek; böbrek hastalığı; böbrek

CISTANCH BÖBREK/BÖBREK HASTALIĞINI İYİLEŞTİRECEK

Kardiyak debi ve toplam periferik vasküler direnç, sistemik kan basıncını belirler. Böbrekler, dirençli arteriyoller, merkezi sinir sistemi ve bağışıklık sistemi dahil olmak üzere birçok organ ve doku, kalp debisini veya vasküler direnci düzenleyerek kan basıncının düzenlenmesine katkıda bulunur. Böbrekler, sıvı ve sodyumun renal tübüler taşınmasını doğrudan değiştirerek veya dolaylı olarak vücut sıvı hacmini ve vasküler direnci düzenleyebilir.böbrekhemodinamik veya endokrin faktörler,5. İnsan kan basıncı anormalliklerinin Mendel formları için tanımlanan nedensel genlerin neredeyse tamamı şunları içerir:Böbrek fonksiyonu78 ve yaygın olarak kullanılan hayvan hipertansiyon modellerinin çoğu mevcutböbrekanormallikler9.Temel yakıt ve temizlik işlevlerine ek olarak, aracı metabolizma, metabolik yolların ve ara ürünlerin gen ekspresyonunu, sinyal iletimini ve hücredeki diğer düzenleyici yolları etkilediği düzenleyici rolüyle giderek daha fazla tanınmaktadır10. Ara metabolizmadaki değişiklikler, kanser ve kalp hastalığı da dahil olmak üzere çeşitli durumların gelişimi ile ilişkilendirilmiştir12. Böbreklerde, ara metabolizma ve mitokondriyal fonksiyon gibi ilgili hücresel fonksiyonlar akut hastalığın gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır.böbrek hasarıve kronik böbrek hastalığı3,I Üretilen enerjinin çoğuböbreklerkan basıncının uzun süreli düzenlenmesi için gerekli olan renal tübüler transportu5 desteklemek için kullanılır. Değişikliklerböbrekenerji ve substrat metabolizması, adenozin trifosfat (ATP) mevcudiyetini ve düzenleyici işlevi olan diğer metabolik ara maddelerin seviyelerini değiştirerek tübüler taşımayı etkileyebilir. Bu nedenle, renal enerji ve substrat metabolizması, kan basıncının düzenlenmesi ve hipertansiyon gelişimi için önemli olabilir. Ayrıca, enerji ve substrat metabolizması, hipertansiyonun önlenmesi veya tedavisi için yeni girişimsel hedefler sağlayabilir. Bu derlemede, böbrek metabolizmasına ve tübüler taşıma ile ilişkisine kısa bir genel bakış sunuyoruz, incelenen insan ve hayvan modellerinde yapılan çalışmaları özetliyoruz.böbrekkan basıncı regülasyonu ve hipertansiyonda enerji ve substrat metabolizması ve bu heyecan verici araştırma alanındaki zorlukları ve fırsatları özetlemek.

böbrek metabolizmasıYapısı ve işleviböbrekleroldukça bölümlere ayrılmıştır. Birincil işlevsel birimböbreklernefrondur. Bir insan böbreğinde ortalama nefron sayısı yaklaşık 1 milyondur. Her nefron, bir proksimal tübüle seri olarak bağlanan bir glomerulus ve bir Bowman kapsülü, bir Henle halkası ve bir distal kıvrımlı tübülden oluşur ve birkaç nefron ortak bir toplama kanalına drene olur. Böbreklerde yakıt olarak çeşitli substratlar kullanılabilir. Renal substrat metabolizması ile ilgili başlıca biyokimyasal yollar Şekil 1A'da özetlenmiştir. Şekil IA'da gösterilen metabolik yolların birçoğu, onaylanmış veya araştırma aşamasındaki ilaçların hedefleridir. Bu ilaçların öne çıkan örnekleri ve hedefledikleri yollar Şekil 1B'de gösterilmektedir. Renal metabolizma, birkaç önemli ve bazı durumlarda benzersiz özelliklerle karakterize edilir. Önceki incelemeler, aşağıdakiler arasındaki karmaşık ilişkiyi kapsamlı bir şekilde tanımlamıştır.böbrekmetabolizma ve tübüler taşıma6-19. Aşağıdaki bölüm, özellikle böbrek metabolizmasının hipertansiyondaki rolünü anlamakla ilgili olan bu alandaki önemli noktaları ve son çalışmaları vurgulamaktadır:

İlk olarak, böbrekler yüksek bir metabolizma hızına sahiptir. İnsandaki metabolizma hızıböbreklerhas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >Böbrekler tarafından tüketilen oksijenin yüzde 80'i, başta tübüler hücrelerin bazolateral membranında yer alan Na artı /K artı -ATPaz olmak üzere aktif taşıma makinelerini desteklemek için kullanılır l5. Na artı /K artı -ATPase, tübülde kalan taşıma aktivitelerinin çoğunu doğrudan veya dolaylı olarak yönlendiren elektrokimyasal gradyanlar üretir. Üçüncüsü, kan akışı ve doku oksijenasyonu arasında önemli ölçüde değişiklik gösterir.böbrekbölgeler. Renal korteks, metabolik ihtiyaçlarını aşan, ancak tüm vücut metabolik atıklarını uzaklaştırmak için gerekli olan glomerüllerdeki toplu filtrasyon için gerekli olan bir kan akışı alır. Renal kortekste oksijenin (PO2) kısmi basıncı ~50 mmHg'dir. Doku PO, renal medullaya doğru giderek azalır, renal iç medullada 10-15 mmHg'ye ulaşır19. Dördüncüsü, enerji için yakıt olarak kullanılan maddeler arasında farklılık olabilir.böbreklerve diğer organlar. Örneğin, domuzlarda arteriyel-venöz kan örneklemesi ve izotop izleme deneyleri, dolaşımdaki sitratın böbreklerde en belirgin şekilde trikarboksilik asit (TCA) döngüsüne ve glutamin ve laktata benzer bir ölçüde katkıda bulunduğunu göstermektedir22.

Nefron segment metabolizması ve fizyolojisiHer nefron segmentinin farklı fizyolojik özellikleri vardır ve substrat kullanımı ve metabolik yol aktiviteleri, nefron segmentleri arasında büyük ölçüde farklılık gösterir ve genellikle oksijen mevcudiyeti ile tutarlıdır (Şekil 1C). PO'nun yüksek olduğu bölgelerde, nefronlar ATP üretmek için öncelikle oksidatif fosforilasyon kullanır, PO'nun düşük olduğu segmentler ise esas olarak glikolize dayanır. Bununla birlikte, nefron segmental metabolizmasına ilişkin mevcut anlayış, temel olarak spesifik substrat kullanımını, ATP üretimini ve sıçanlardan, farelerden ve diğer hayvan modellerinden izole edilen nefron segmentlerinde az sayıda metabolik enzimin bolluğunu veya aktivitelerini ölçen çalışmalara dayanmaktadır{{ 1}},23. Metabolizma oldukça dinamik olduğundan ve hücresel ortama ve anatomik bağlama bağlı olduğundan, bu bulguların in vivo nefron segmental metabolizmasına ekstrapolasyon yaparken dikkatli olunmalıdır.

CISTANCH BÖBREK/BÖBREK FONKSİYONUNU İYİLEŞTİRECEK

Proksimal tübül, filtrelenmiş NaCl ve suyun yüzde-65 ve filtrelenmiş glikoz ve amino asitlerin neredeyse tamamını yeniden emer21. Bu yeniden emilim, parasellüler boşlukta pasif olarak gerçekleşebilir. Tübül segmentinin birim uzunluğu başına Na artı /K artı -ATPase aktivitesi ve proksimal tübüldeki mitokondriyal yoğunluk ve enzim bolluğu, Henle kulpunun kalın çıkan kolundan ve distal kıvrımlı tübülden daha düşük veya buna benzer, ancak diğerlerinden daha yüksektir. nefron segmentleri23. Serbest yağ asitleri, proksimal tübül için önemli bir enerji kaynağı gibi görünmektedir (Şekil 1C). Proksimal tübülün yakıt olarak kullanabileceği diğer maddeler arasında glutamin, laktat ve keton cisimleri bulunur7-19,23. Proksimal tübülün önemli glukoneogenetik yetenekleri vardırl7-19,23. Glukoneogenez, proksimal tübülde ATP için Na artı /K artı -ATPase ile rekabet edebilir.

Henle döngüsünün kalın çıkan kolu, suyu yeniden emmeden filtrelenmiş NaCl'nin yüzde 20-25 kadarını yeniden emer21. Glikoz, laktat, yağ asitleri ve keton cisimleri de katkıda bulunabilse de, kalın çıkan uzuvlarda birincil enerji kaynağı olabilir. Glikolitik yetenekler çıkan kalın uzuvda ve müteakip nefron segmentlerinde mevcuttur ve proksimal tübülde büyük ölçüde yoktur7-1923. Henle kulpunun ince inen ve çıkan uzuvları önemli aktif taşımaya sahip değildir21. Distal kıvrımlı tübül ve toplama kanalı, filtrelenmiş sodyumun yüzde 5-10 kadarını yeniden emer ve sodyum atılımını ve idrar akış hızını2l kontrol edebilen son bölümlerdir. Kortikal toplayıcı kanaldaki substrat kullanımı kalitatif olarak çıkan kalın kola benzerdir17-19,23. Toplayıcı kanal renal iç medulla bölgesine ilerledikçe ana enerji kaynağı olarak glikozun önemi artarken yağ asitlerinin önemi azalır. Kapsamlı transkriptom ve proteom analizleri, böbrek bölgelerinde ve nefron segmentlerinde24-27 metabolik enzimlerin mRNA ve protein bolluğunun global görünümlerini sağlamıştır ve bunlar genellikle enzim aktivitesi, protein bolluğu veya substrat kullanımının önceki hedefli analizlerinin sonuçlarıyla tutarlıdır.

Hipertansiyonda renal metabolizmanın rolüİnsan hipertansiyonunda böbrek metabolizması. Doku oksijenasyon seviyeleri oksijen temini ve tüketimi ile belirlenir ve doku metabolik aktivitelerini yansıtabilir. Oksijen tüketimi, böbreklerde büyük ölçüde tübüler taşıma aktivitesi ile belirlenen aerobik metabolizma tarafından belirlenir. Böbrek doku bölgelerine oksijen verilmesi kan akışı ile belirlenir. İnsanlarda renal bölgesel doku oksijenasyon seviyeleri, kan oksijenasyon seviyesine bağlı manyetik rezonans görüntüleme (BOLD-MRI)28 ile ölçülebilir. 10 normotansif denek ve tedavi edilmemiş sekiz hipertansif hastada yapılan bir BOLD-MRI analizi, düşük tuzlu diyetin, yüksek tuzlu diyetle karşılaştırıldığında her iki grupta da renal medüller doku oksijenasyon seviyelerini arttırdığını göstermiştir2. Normotansif grupta renal medüller oksijenasyon proksimal tübüler sodyum reabsorpsiyonu ile pozitif, distal sodyum reabsorbsiyonu ile negatif korelasyon gösterdi. Hipertansiyonu olan hastaları inceleyen başka bir çalışmada, böbrek medüller doku oksijenasyon seviyeleri, Avrupa kökenli 29 Amerikalı ile karşılaştırıldığında 20 Afrikalı Amerikalıdan oluşan bir grupta önemli ölçüde daha düşüktü30. engelleyen furosemid

çıkan kalın uzuvda sodyum yeniden emilimi, medüller doku oksijenasyonunu iki grupta benzer seviyelere yükseltti, bu da Afrikalı Amerikalılardaki kalın çıkan uzvun daha fazla reabsorbtif aktiviteye sahip olabileceğini ve daha fazla oksipen tüketebileceğini düşündürdü0. Bu önceki çalışmada incelenen bireyler için tuz duyarlılık düzeyi bilinmiyordu, ancak Afrika kökenli Amerikalılarda kan basıncının Avrupa kökenli Amerikalılara kıyasla tuza duyarlı olma olasılığı daha yüksek31.

Hipertansiyonu Durdurmak için Diyet Yaklaşımları (DASH)-Sodyum denemesi, randomize bir yöntemle ~30 günlük 50,100 veya 150 mmol sodyum alımının kan basıncı üzerindeki etkisini inceledi. çapraz çalışma tasarımı-2. Deneme, daha yüksek sodyum alımının kan basıncını önemli ölçüde artırdığını gösterdi. Hedeflenen bir metabolomik analiz, timin ve valinin bir metaboliti olan -aminoizobütirik asidin (BAIBA) idrar seviyeleri ile düşük veya yüksek sodyum alımlarında DASH-Sodyum deneklerinin bir alt grubunda sistolik kan basıncı arasında önemli bir ters korelasyon tanımladı3. BAIBA'nın daha önce Framingham Kalp Çalışması kohortunda kardiyometabolik risk faktörleriyle ters orantılı olduğu rapor edilmişti4. DASH-Sodyum katılımcılarında sistein, sitrülin, homosistein ve lizin ile sistolik kan basıncı ve sistin ile diyastolik kan basıncı için pozitif korelasyonlar belirlendi33. Bir TCA döngüsü ara maddesi olan fumarat dahil olmak üzere çeşitli metabolitlerin idrar seviyelerinin, katılımcıları tuza duyarlı veya tuza duyarsız olarak sınıflandırabildiği görülmüştür33.

Bir metabolitin glomerüler filtrasyonunda veya tübüler yeniden emiliminde ve salgılanmasında bir değişiklik olmadığında, metabolitin üriner ve plazma seviyelerindeki değişikliklerin ayrışması, metabolitin intrarenal sentezinin veya katabolizmasının değiştirildiğini düşündürür. İntrarenal metabolizma dahil olmak üzere bir metabolitin renal kullanımı da metabolitin plazma seviyelerini etkileyebilir. Birkaç çalışma, kan basıncı veya hipertansiyon ile ilişkili veya hipertansiyon olayının öngörücüsü olan serum veya plazma metabolitlerini tanımlamıştır35-37. Bu metabolitler, glisin ve serin gibi amino asitleri, laktat, fosfolipitleri ve yağ asitlerini içerir. Böbreklerin bu metabolitlerin dolaşımdaki seviyelerini belirlemedeki rolü ve bu metabolitlerin böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisi henüz incelenmemiştir.

CISTANCH BÖBREK/BÖBREK YETMEZLİĞİNİ İYİLEŞTİRECEK

Ara metabolizma ve hipertansiyon ile ilişkili genetik faktörler. Ara metabolizmayı veya mitokondriyal fonksiyonu etkileyen çeşitli DNA dizi varyasyonlarının, insanlarda hipertansiyon gelişimine katkıda bulunduğu veya kan basıncı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Mitokondriyal tRNAle antikodonuna hemen 5 üridin yerine sitidin ikame eden bir homoplasmik mutasyon, hipertansiyon da dahil olmak üzere anneden kalıtılan bir dizi hastalığa neden olur38. Mitokondriyal genom tarafından kodlanan elektron taşıma zincirinin çeşitli bileşenleri de dahil olmak üzere proteinlerin translasyonu için mitokondriyal tRNA'lar gereklidir. Mitokondriyal tRNA'lardaki diğer mutasyonların da anneden kalıtılan hipertansiyona neden olduğu ve bu mutasyonların mitokondriyal oksijen kullanımının etkinliğini azalttığı bildirilmektedir39.

Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >Bu lokuslardaki 26,000 tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), 63 gende isimsiz ve potansiyel olarak zarar verici SNP'leri içerir42. Toplamda, 63 genin 12'sinin aracı metabolizma veya mitokondriyal fonksiyonda yer aldığı bilinmektedir (Tablo 1). Kan basıncıyla ilişkili SNP'lerin çoğu, genomun kodlamayan bölgelerindedir ve gen ekspresyonunu etkileyerek kan basıncını etkileyebilir. Bir ekspresyon nicel özellik lokusu (eQTL), varyantın farklı alellerine sahip bireylerin bir veya daha fazla dokuda bir genin farklı ekspresyon seviyelerini gösterdiği bir DNA dizisi varyantıdır42. Birkaç yüz kan basıncıyla ilişkili SNP, kan basıncı düzenlemesinin fizyolojisini etkilediği bilinen 50 gen için Genotip-Doku Ekspresyonu Projesinde indüklenen böbrek bölgesel dokularında veya dokularında eQTL'lerdir. Toplamda, bu 50 genin 23'ünün aracı metabolizma veya mitokondriyal fonksiyonda yer aldığı bilinmektedir (Tablo 2).

Bu mitokondriyal veya nükleer DNA dizisi varyasyonlarının ve ilişkili metabolik enzimlerin kan basıncı üzerindeki etkisine aracılık etmede böbreklerin spesifik rolü henüz araştırılmayı beklemektedir. Hipertansiyon böbrek biyopsisi için bir endikasyon değildir ve hipertansiyon sıklıkla diğer hastalık koşullarıyla birlikte ortaya çıkar, bu da insan hipertansiyonunun gelişiminde renal moleküler veya metabolik değişikliklerin rolünü incelemeyi zorlaştırır. Bununla birlikte, bir gen ekspresyonu mikrodizi analizi, birkaç amino asidin daha düşük idrar atılımı ile ilişkili olan sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında, hipertansif nefrosklerozlu hastalardan alınan böbreklerde amino asit katabolizmasının ve sentezinin ve yağ asidi oksidasyonunun önemli ölçüde aşağı regülasyonunu gösterir43. İnsan deneklerde gerçekleştirilen bu yukarıda bahsedilen analizler, hipertansiyon veya kan basıncı tuzu duyarlılığının, renal bölgesel doku oksijenasyonu ve enerji ve substrat metabolizması, özellikle amino asit metabolizmasındaki değişikliklerle ilişkili olduğunu göstermektedir. Enerji ve substrat metabolizması, nadir ve yaygın genetik varyantların insanlarda kan basıncı üzerindeki etkisine katkıda bulunabilir.

Hayvan hipertansiyon modellerinde böbrek metabolizması.Kan basıncı regülasyonunu herhangi bir in vitro deneysel sistemle yeterince modellemek mümkün olmadığından, hayvan modelleri hipertansiyon araştırmaları için gereklidir44. Renal metabolizma, çeşitli hipertansiyon hayvan modellerinde, özellikle Dahl tuzuna duyarlı (SS) sıçan ve spontan hipertansif sıçan (SHR) üzerinde çalışılmıştır. SS sıçanı, insan tuzuna duyarlı hipertansiyonun en yaygın kullanılan genetik modelidir31. SS sıçanları, yüksek tuzlu bir diyete maruz kaldıktan sonra günler içinde hızlı ve ilerleyici bir kan basıncı artışı sergiler. Renal medulla dahil olmak üzere böbrekler, SS sıçanlarında tuza bağlı hipertansiyon gelişiminde önemli bir rol oynar45,6. SHR'ler yaşla birlikte kan basıncında kademeli ve spontan artışlar sergiler.

Metabolik yollar, hipertansif nefrosklerozlu insan böbrek biyopsilerinden elde edilen bulgulara benzer şekilde, hipertansiyonun hayvan modellerinden alınan böbreklerin global, agnostik analizlerinin öne çıkan bulgularıdır. Renal dış medullanın RNA-seq analizi, yüzde 0.4 tuz içeren bir diyette ve yüzde 4 tuz içeren aynı diyette yedi gün sonra SS sıçanları arasında değiştirilen dokuz yol belirledi. Dokuz yoldan yedisi amino asit metabolizmasına dahildi ve bir diğeri, hücresel metabolizmanın güçlü bir düzenleyicisi olan peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör (PPAR) sinyaliydi. 0Yüzde 4 tuz diyetinde ve 14 gün sonra yüzde 4 tuz diyetinde SS sıçanlarını karşılaştıran renal dış medullanın bir başka RNA-seq analizi, PPAR sinyalini içeren sekiz yol ve amino asit metabolizmasında yer alan beş yol belirledi47 .

Oksijen metabolizması ve mitokondriyal biyoenerji.Hipertansiyonda renal hipoksi oluşabilir ve hipertansif renal hasarın gelişimine katkıda bulunur8. Böbreklerdeki oksijen metabolizmasındaki değişikliklerin hipertansiyon gelişimine katkıda bulunup bulunmadığı daha az açıktır. Renal oksijen metabolizması SHR9,50'de değişmiştir. Prehipertansif SHR51'de renal iç medüller kan akımı azalır. PO2, normotansif Wistar Kyoto (WKY) sıçanlarıyla karşılaştırıldığında, dış kortikal proksimal ve distal kıvrımlı tübüllerde önemli ölçüde daha düşüktür, ancak SHR'nin efferent arteriyollerinde değildir52. SHR'nin böbrekleri, bir birim tübüler sodyum yeniden emilimi için önemli ölçüde daha yüksek oksijen tüketimi ile oksijen kullanım verimliliğinde keskin bir azalma sergiler-2. Nitrik oksit (NO), akonitaz, elektron taşıma zinciri kompleksleri I ve Il ve sitokrom oksidaz53 dahil olmak üzere çeşitli mitokondriyal enzimleri inhibe ederek oksijen tüketimini azaltabilir, Endojen NO üretiminin uyarıcıları, renal kortikal oksijen tüketimini SHR5'te olduğundan daha belirgin bir şekilde WKY'de azaltır. SHR ve WKY arasındaki bu fark, süperoksit süpürücü tempol ile ortadan kaldırılabilir. Bazal oksijen tüketim hızı, ATP sentezine bağlı oksijen tüketim hızı ve maksimum ve yedek solunum, SHR55'ten birincil kültürde renal proksimal tübül hücrelerinde daha yüksektir. Bir piruvat dehidrojenaz kinaz inhibitörü olan dikloroasetat ile tedavi, 3-4 haftalık SHR ve WKY sıçanlarında piruvat dehidrojenaz aktivitesini ve sistolik kan basıncını arttırır55.

SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>Daha sağlıklı mitokondriye işaret edebilen 2μm）, Henle kulpunun medüller kalın çıkan uzuvlarında önemli ölçüde daha küçük bir mitokondri fraksiyonundan sorumludur, ancak tuza duyarsız konsomik SS.13BN sıçanlarına kıyasla SS sıçanlarında proksimal tübüllerde daha büyük bir fraksiyon oluşturur. Sprague-Dawley (SD) rats6l. Bu değişiklikler, önemli hipertansiyon ve aşikar böbrek hasarı gelişmeden önce meydana gelir. Sağlam medüller kalın çıkan uzuv hücrelerinin oksijen tüketim oranı ve renal dış medulladan izole edilen mitokondrinin durum 3 solunumu, SS sıçanlarında, 7 gün boyunca yüzde 8 NaCl diyeti ile beslenen SS 13BN sıçanlarına göre daha düşüktür62. Medüller kalın çıkan uzuvlardan izole edilen mitokondrinin proteomik analizi, iki sıçan suşu arasında diferansiyel olarak eksprese edilen birkaç protein tanımladı2, renal korteks veya medulladan izole edilen mitokondrinin ATP içeriği,

SS ve SS.13BN fareleri arasında 0%0,4 tuz diyeti ile benzerken, mitokondriyal membran potansiyeli ve ATP üretim hızı SSratlarda daha düşüktür63. 7 veya 21 gün boyunca yüzde 4 NaCl diyeti ile tedavi, daha düşük oranlarda sonuçlanmıştır. SS sıçanlarının glomerüllerinde ATP/ADP, GTP/GDP ve NADH/NAD plus, ancak kortikal dokuda değil4. Bu çalışmalar, hipertansiyon modellerinin böbreklerindeki mitokondride yapısal ve fonksiyonel değişikliklerin olabileceğini düşündürmektedir. Renal oksijen metabolizması veya mitokondriyal biyoenerjetikteki değişiklikler, bu makalenin sonraki bölümlerinde tartışıldığı gibi, kan basıncı düzenlemesini etkileyen substrat metabolik aracılarının seviyesinde değişikliklere yol açabilir. Renal oksijen metabolizması ve mitokondriyal biyoenerjetikteki değişiklikler reaktif oksijen türleri (ROS) üretiminde de değişikliklere yol açabilir (Şekil 2). Aşırı ROS, özellikle süperoksit ve hidrojen peroksit, hayvan hipertansiyon modellerinin böbreklerinde bulunur ve NO biyoyararlanımını azaltmak6,65, NADP(H)oksidaz yukarı regüle edilir ve ROS süpürücü enzimler gibi çeşitli mekanizmalar yoluyla hipertansiyon gelişimine katkıda bulunabilir. süperoksit dismutaz ve katalaz, yüksek tuzlu diyette-6 SS sıçanlarının böbreklerinde aşağı regüle edilir. Mitokondride, elektron taşıma zincirinden elektron "sızıntıları", O2'nin bir elektron azalmasına ve süperoksit oluşumuna yol açabilir69-71. Mitokondriyal ROS, hipertansiyon gelişimine katkıda bulunabilir ve mitokondri hedefli antioksidanlar hipertansiyonu azaltabilir72-76. Birleşen proteinler (UCP), ATP üretmeden iç mitokondriyal membrandan proton sızıntısına izin verir ve ATP üretimi için oksijen kullanımını azaltabilir ve artırabilir okşijen tüketimi. Redoks duyarlı şaperon DJ-1 için boş fareler, hipertansiyon ve renal UCP2 ekspresyonunun yukarı regülasyonu sergiler. Bir siRNA'nın renal subkapsüler infüzyonu ile UCP2 yıkımı, bu farelerde hipertansiyonu hafifletir ve serum NO metabolit seviyelerini arttırır77. Hipertansif hayvan modellerinde renal oksijen metabolizması ve mitokondriyal biyoenerjetikteki değişikliklerin mitokondriyal ROS üretimini nasıl değiştirebileceği araştırılmaya devam etmektedir.

TCA döngüsü.Renal korteks ve medullanın proteomik analizi, fumarazı SS ve SS.13BN sıçanları26 arasında ekspresyonda en önemli farklılıkları gösteren proteinlerden biri olarak tanımladı. Fumaraz, TCA döngüsünde fumaratı L-malat'a dönüştürür. Fumarazı kodlayan gen, Fh, SS aleli ile BN aleli arasında bir nükleotid farkı içerir ve bu, SS sıçanlarında amino asit pozisyonu 481'de lizinin ve BN ve SS-13BN sıçanlarında glutamik asidin varlığı ile sonuçlanır78. SS sıçanlarında fumaraz bolluğunda belirgin bir telafi edici artışa rağmen, böbreklerdeki toplam fumaraz aktivitesi SS sıçanlarında SS.13BN sıçanlarına kıyasla önemli ölçüde daha düşüktür78,79. SS sıçanlarında fumarazın transgenik aşırı ekspresyonu, tuz kaynaklı hiper gerilimi azaltır80. Doğrudan renal medüller interstisyuma verilen bir siRNA kullanılarak SD sıçanlarında renal fumarazın yıkılması, tuz kaynaklı hipertansiyonu şiddetlendirir80. SS.13BN sıçanlarında bir fumarat öncüsünün intravenöz infüzyonu, renal medullada SS sıçanlarında görülenle karşılaştırılabilir bir fumarat fazlalığı ile sonuçlanır ve SS.13BN sıçanlarında tuza bağlı hipertansiyonu önemli ölçüde şiddetlendirir78. Renal medüller H2O2, SS sıçanlarında tuza bağlı hipertansiyon gelişimine katkıda bulunur81. Fumarat, in vivo olarak renal medullada ve in vitro olarak kültürlenmiş insan renal epitel hücrelerinde H2O2 seviyelerini arttırır; bunun mekanizması belirsizliğini korumaktadır78,82. NADPH oksidazdan türetilen ROS, fare glomerüllerinde83 fumarazı aşağı regüle edebilir ve fumaratı artırabilir83, potansiyel olarak fumarat ve ROS arasında bir kısır döngü oluşturur.

L-malat, malat dehidrojenaz tarafından oksaloasetata dönüştürülür. Oksaloasetat, TCA döngüsünde sitrat oluşturmak için asetil-CoA ile birleştirilebilir, ancak aspartat transaminaz yoluyla aspartata da dönüştürülebilir. Aspartat, argininosüksinat liyaz tarafından L-arginin ve fumarata dönüştürülen argininosüksinatı oluşturmak için argininosüksinat sentaz tarafından sitrülin ile birleştirilebilir. L-arginin, NO ve sitrülin üretimi için NO sentazının (NOS) substratıdır. Renal NO, vazodilatör etkisi ve ayrıca çeşitli nefron segmentlerinde sodyum yeniden emiliminin doğrudan inhibisyonu yoluyla hipertansiyon gelişimine karşı koruma sağlar84,85. Sistemik olarak veya doğrudan renal interstisyuma verilen L-arginin, SS sıçanlarında hipertansiyonu önemli ölçüde azaltır86,87. Aspartat, sitrülin, L-arginin ve NO seviyeleri, SS.13BN sıçanlarına kıyasla SS sıçanlarının böbreklerinde azalır79. SS sıçanlarında L-malat veya aspartat ile oral takviye, böbreklerde bu metabolitlerin azalmasını tersine çevirir ve tuza bağlı hipertansiyonu azaltır79. Nos3'te eNOS'un haploins yetmezliği ile sonuçlanan bir heterozigot mutasyon, SS sıçanlarında hipertansiyonu ve böbrek hasarını şiddetlendirir. Bu sıçanlarda fumarazın transgenik aşırı ekspresyonu, renal dış medullada NO'yu ve L-arginin/sitrülin oranını arttırır ve Nos3 heterozigot mutasyona atfedilebilecek hipertansiyon ve böbrek hasarını ortadan kaldırır88. Ek olarak, oral malat takviyesi, SS sıçanlarının renal medullasında yüksek tuz kaynaklı H2O2 artışını ve lipid peroksidasyonunu azaltır82. Bu bulgular, SS sıçanlarında fumaraz yetersizliğinin böbreklerde NO'yu azaltarak ve H2O2'yi artırarak tuza duyarlı hipertansiyon gelişimine yatkınlığa katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir (Şekil 2). Tuza duyarsız insanlarda veya hayvanlarda, yüksek tuzlu bir diyet, böbrek metabolizmasında hipertansiyon gelişimini önleyen adaptif tepkiler ortaya çıkarabilir. Fumaraz yetersizliği gibi tuza duyarlı bireylerde önceden var olan kusurlar, yüksek tuz alımına bu tür adaptif tepkileri engelleyebilir ve bu da hipertansiyon gelişimine neden olabilir.

Böbreklerdeki diğer TCA döngüsü bileşenleri de kan basıncının düzenlenmesinde rol oynayabilir. Sıçanlara ve farelere intravenöz süksinat enjeksiyonu, renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonu yoluyla hipertansiyonu indükler ve bu yanıt GPR91-eksik farelerde9 ortadan kalkar. Süksinat reseptörü GPR91'in aktivasyonu, distal kıvrımlı tübüldeki makula densa hücrelerinden renin salınımını tetikleyebilir,91. Dolaşımdaki süksinat, SHR92'de kan basıncının yükselmesi ile ilişkilidir. Plazmada süksinat artışları, ancak SS sıçanlarının renal medullasında değil, SS,13BN sıçanları ile karşılaştırıldığında78,93 Renal medulladaki DNA metilasyonu ve demetilasyonu SS sıçanlarında hipertansiyon gelişiminde rol oynar,95.DNA demetilasyonu on tarafından katalize edilir. - on bir translokaz a-ketoglutarat gerektirir. Dolaşımdaki sitrat böbrekte önemli bir enerji kaynağı olabilir21. Bu ilerlemelere rağmen, böbreklerdeki bu TCA döngüsü ara ürünlerinin hipertansiyon gelişimindeki kesin rolü araştırılmayı beklemektedir. Karbonhidrat metabolizması. Proksimal tübül normalde düşük glikolitik aktiviteye sahiptir2325. Bununla birlikte, SHR'den alınan birincil kültürdeki proksimal tübül hücreleri, WKY sıçanlarından alınan hücrelere göre daha yüksek bir hücre dışı asitleşme oranı gösterdi ve bu, SHRa5'te yüksek gli-kolitik aktivite ve kapasiteyi ortaya koydu. Renal kortikal homojenattaki laktat seviyeleri, SHR'de WKY5'ten biraz daha yüksektir. 3-fosfo-gliserat, 6-fosfoglukonat ve ribüloz-5-fosfat dahil olmak üzere glikoz katabolizmasının glikoliz ve pentoz fosfat yollarındaki çeşitli metabolitler ve enzimler, beslenen SS sıçanlarının böbreklerinde yükselir yüksek tuzlu diyet(Şek.2)2 yüzde 6. Pentoz fosfat yolu, NADP'den NADPH üretir. NADPH/NADP oranı, yüksek tuzlu diyetle beslenen SS sıçanlarında daha yüksektir6. NADPH, süperoksit üreten NADPH oksidazın aktivitesi için sınırlayıcı bir faktördür ve 6-fosfoglukonat dehidrojenaz, NADPH oksidaz kompleksi ile doğrudan etkileşime girebilir97-9.

Metilglioksal(MG), glikolizin bir yan ürünü olarak üretilebilir. MG, proteinlerin lizin, arginin ve cwstein kalıntıları ile geri dönüşümsüz ileri glikasyon son ürünleri oluşturmak üzere reaksiyona girebilirl{{0}}. WKY sıçanlarından daha fazla SHR101.MG, kan basıncını arttırır ve yüzde 1 NaCl diyeti alan SS sıçanlarında böbrek hasarını ve oksidatif stresi şiddetlendirir ve bu etkiler, anjiyotensin II reseptör blokeri kandesartan102 tarafından zayıflatılmıştır. Yüksek plazma insülin seviyeleri renal tübüler sodyum reabsorpsiyonunu uyararak hipertansiyona katkıda bulunabilir103104.SS sıçanları insülin direnci belirtileri gösterir105. Bu insülin direncinin SS sıçanlarında sodyum tutulmasına veya hipertansiyona katkıda bulunup bulunmadığı açık değildir. Açlık plazma glukozu ve plazma insülin seviyeleri, renal insülin reseptörü mRNA seviyeleri ve insülin bağlama parametreleri, düşük veya yüksek tuzlu yemekle beslenen SS ve SR sıçanları arasında benzerdir105,106. Özellikle, SS sıçanlarında insülin direncinin altında yatan mekanizmalar, kanonik insülin sinyalleşmesini içermemektedir.

Amino asit metabolizması. Amino asit seviyelerindeki sistemik değişiklikler hipertansiyon, sıvı ve sodyum homeostazı ile ilişkilidir. Kontrole kıyasla bir grup genç hipertansif erkekte çok sayıda amino asidin daha düşük plazma seviyeleri gözlendi6. Farelerde yüksek tuzlu diyetin tuzlu su içme ile kombine tedavisi, kastaki amino asit katabolizması dahil olmak üzere karaciğer ve iskelet kasındaki enerji ve substrat metabolizmasında geniş değişikliklere neden olur. SS sıçanları, plazma amino asit seviyelerinde ve iskelet kasında önemli değişiklikler sergiler. SS.13BN sıçanlarıyla karşılaştırıldığında amino asit metabolizması veya yüksek tuzlu bir diyete, özellikle glisin, serin ve treonin metabdlizmi ve aln, 3partat ve glutamat metabolizmasına yanıt olarak 9109. Birkaç amino asit ve TCA döngüsü dahil olmak üzere metabolit serum düzeyi intermedites, SHR ve WKY sıçanları arasında farklı olabilecek Shgwy sirdian yriatign paternlerine rapor edilmiştir-10.

Her zaman amino asitlerin renal metabolizmi, Hood preuretory mekanizmalarını etkileyerek hiperktansiyon gelişimine katkıda bulunabilir. böbrekler Ancak böbrek metabolik anormallikleri meydana geldiğinde amino asitlerin böbrekte yakıt olarak kullanılması muhtemeldir. L-argininin antihipertansif etkisi, muhtemelen NO üretimini artırarak, hayvan modelinde iyi bir şekilde kurulmuştur. WKY'Ill-ll3'e kıyasla SHR'de NO üretimi ve endotelyal NOS ekspresyonu azalmıştır. Larginin ve antioksidanlarla perinatal diyet takviyesi SHRl14.L-arginin'de vücut basıncını düşürür, ancak SHR87,15'te hipertansiyonu azaltmayabilir . Renal kevel af Larginin ve NO SS sıçan79'da daha düşüktür. Altı haftalık yüksek tuzlu diyetten sonra SS13N sıçanları ile kamp yapılan SS sıçanlarında renal dış meduldaki NOS aktivitesi daha düşüktür. Nöronal NOS aktiviteleri SS rts'lerinde yüksek-a dicl6'nın kürk wesklerinden sonra SR sıçanlarından daha düşüktür. renal medüller intersiyal infüzyon*6, intravenöz infüzyon17,1,intraperitaneal enjeksiyonlar37 veya oral uygulama37I3i3 yoluyla uygulanan, NO'nun gReratbn'sini arttırır ve SS rt'de hipertansiyonu esas olarak hafifletir.

Renal L-arginin, Larginin'i çevreleyen böbreklerdeki endosenöz sentezden gelebilir. Dolaşımdaki L-arginin esas olarak gıdadaki protein türevi L-arginin ve serbest L-arginin'in fram bağırsak absorpsiyonu ile gelir. Endojen L-arginin esas olarak karaciğer ve böbreklerde üre döngüsü yoluyla sentezlenir. Karaciğerde sentezlenen larginin ulaşmaz yüksek aktivite df hepati arginase2212 nedeniyle sisterik dolaşım etkindir. SS sıçanlarında renal Larginin'in alt kevel, kısmen fumaraz yetersizliğinden ve daha önce belirtildiği gibi sitrülin ve aspartattan L-arginin rejenerasyonunun daha sonra azalmasından kaynaklanabilir. bu yazıda(Fi 2). L-lizin tarafından kompditif olarak engellenebilen L-arginin transpartı, SD sıçanlarında ve kow renal NO bioavai'lerinde anjiyotensin Ⅱ ile indüklenen renal kortikal konstriksiyonda yer alıyor gibi görünmektedir. SHRI24'teki kararlılık Sitrulin ve aspartat, böbrekteki endojen L-arginin sentezinin substratlarıdır. Citrulline, esas olarak bağırsak glutamin yıkımından elde edilen esansiyel olmayan bir amino asittir. Karaciğer sitrülini almaz23-2, ancak böbrekler sitrülin dozunu alıp L-arginin'e çevirebilir. Argininaukdinat sentaz, sitruin-NO gdk.ad cmescn'de hız sınırlayıcı bir enzimdir ve sitrülin tarafından aktivite indüklenebilir-2. Sitrülin, SS ve SHR sıçanlarında böbrek NO kevelini iyileştirir ve hipertansiyonu azaltır71213,Glisin metabolizması, glutatiğin (önemli bir antiksidan olan GSH ve glutatyon disülidin (GSSG) homeostzisini etkileyerek hipertansikn gelişiminde sistein kullanılabilir.) GSH sentezi siten varlığı ve GSH/ GSSG besleme hud inhibisyonu131. Stabil analogu N-asetil Gyteine ​​verilen sistein, insanlarda ve hayvan modellerinde antihipertansif etkilere sahiptir ve oksidatif stresi azaltmak için doğrudan veya GSH'den depolar yoluyla etkilenebilirl32. Renalmeduladaki glisin ve glutamat seviyeleri, aşağıdakilerle karşılaştırılır: SS1sEN ile 2. GSH/GSSG oranı böbrekte, özellikle renal medulda, Ss13EN2 ile karşılaştırıldığında SS rt'nin daha düşüktür. SS rts onahigh-ah de'nin e dizleri(yüzde 9

Böbrekler, taurinin tübüler geri emilimini düzenleyerek, başka bir gyseine bağlı amino asit olan taurinin vücut kabuğunu etkiler3. Taurin, SSrats ve SHR dahil olmak üzere insanlarda ve çeşitli hayvan modellerinde hipertansiye duyarlıdır34-B7.Taurin, böbrekte akatiye stresini azaltır ve kaikreini yükseltir. Doparrin, narepinefrin ve epinefrin dahil olmak üzere kateddaminler, renal hemodinamiklerin, renal tübüler transportun ve kan basıncının düzenlenmesinde önemli bir rol oynarlar. mayınlar, amino asit tirozinin metabolik ürünleridir. Renal proksimal tübüller ve pasif bir şekilde distal nefron, tiroin ürünü 3A-dihidroksifenyalanin'i alıp dopamine çevirebilir13.

Timin veya dallı zincirli amino asit zincirinin katabdi metabolizması tarafından üretilen bir anonprotein amino asit olan BAIBA'nın idrar seviyesi, insanlarda düşük ve hish-gdium intke a5'te sistolik kan basıncı ile daha önce tartışılan sistolik kan basıncı ile doğru orantılıdır. SS sıçan33'te BAIBA'nın belirgin zayıflaması, slt'nin neden olduğu hipertansiyon. Alnin-gyaxit amino-transferaz-2(AGXT2), BAIBA AGXT2'nin metabolizmasında yer alan enzimlerden biridir ve NOS AGXT2 nakavt farelerin endojen bir inhibitörü olan asimetrik dimetilarginini azaltabilir ve artan asimetrik dimetilrjinin ve düşük NO sergiler ve hipertansiyon geliştirebilir35 . SS sıçanının yüksek alkol içeren bir diyetle tedavisi, glamneralf'ta valin ve başka bir dallı.dhain amino asit leuini regüle eder.

Diyet proteininin miktarı ve çeşidi hipertnsiyon gelişimini etkiler47]4Qul. amino asit metabolizması dahil olmak üzere renal metabdizmdeki değişikliklerin, dikta proteininin etkisine ve hipertansiyon gelişimine katkıda bulunup bulunmadığının araştırılması gerekmektedir. Lipid mekboizmi. Obezite, sempatik sinir sistemi ve renin-angjotensin-adosteron sisteminin aktivasyonu yoluyla renal fonsiyonu etkileyerek hipertansiyon gelişimine katkıda bulunabilir. böbrek için en büyük yakıt, böbrek hasarının gelişiminde rol oynamıştır. Bununla birlikte, hipertansiyon gelişiminde lipidin renal biyo-enerjetik metabolizmasının rolü büyük ölçüde belirsizdir. Bkood basıncı, trigliseritlerin ranal doku içeriği ve tübüler hücrelerdeki lipid damlacıkları, Otsuka Long-Evans Tdkushima Fatty sıçanlarında Long-Evans Tokushima Otula rt'den daha fazladır. Bir clcium kanal blokeri olan benidipin ile tedavi, bir anjiyotensin tip 1 reseptörü Hoder, lasartan, dectcaws kan basıncını düşürür, böbreklerde ipid birikimini azaltır ve karnitin palmitoiltranseraz-]43 ekspresyonunu artırır.Alport sendromlu fareler hipotansyan geliştirir ve cholkstrol salgılar. , dinamin-3 ve LDL reseptör yukarı regülasyonu ve renal tübülde defaktif mitokondra4. Oscopontie gne dcktion, Alpart sendromlu farelerde renal dinaminin-3 ve LDL reeptoe ekspresyonunu yatıştırır ve kan basıncını düşürür44.

Yüksek slt, aç Ss sıçanlarında keton cisim -hidroksibuyrat serum seviyesinde bir düşüşe neden oldu. SS sıçanlarında -hidroksibutirat öncülünün beslenme desteği,1.3-bütanedid, tienete rnal inflamasyon ve hipertanso M5, Wodiulucow kotransporter 2'nin (SGLT2inhbaor'ların kısmi kayma inhibitörü olabileceği) öne sürülmüştür. mvkardiyal ve renal yakıt metabolizmasında ft ve glukoz oksidasyonundan keton bolie'ye. Renal hemodinamiler ve tübüler transport üzerindeki etkileri yoluyla kan basıncının düzenlenmesinde önemli roller.'Bu metabolitler, araşidonik asitlerin sitokrom P450 metabolitlerini 20-hidroksieikosatetraenoik asit ve epoksieikosatrienoik asitler, siklooksijenaz metabolitleri pros taglandin E2, prostaglandinan ve tromboksanin içerir. A2 ve lipoksijenaz metabolitleri lökotrienler, hidroksieikosatetraenoik asitler ve lipoksinler. Hipertansiyon gelişiminde bu metabolitlerin e'si başka bir yerde gözden geçirilmiştir147-149.

Özet ve bakış açılarıÖzetle, son çalışmalar hipertansiyon gelişiminde renal enerji ve substrat metabolizmasının rolünü anlamamızda birkaç önemli ilerlemeye yol açmıştır (Şekil 3). Birincisi, insanlarda kan basıncını etkileyen birkaç nadir ve yaygın genetik varyant, bunu enerji veya substrat metabolizmasını etkileyerek yapabilir. İkincisi, hipertansiyon veya kan basıncı tuzu duyarlılığı, hem insanlarda hem de yerleşik hayvan modellerinde böbrek dokusu oksijenasyonu ve substrat metabolizması, özellikle amino asit metabolizmasındaki değişikliklerle ilişkilidir. Üçüncüsü, renal enerji ve substrat metabolizması, bazıları beklenmedik bir dizi mekanizma yoluyla hipertansiyon gelişimini etkileyebilir. Örneğin, TCA döngüsü enzimleri veya aracıları, amino asitlerin, NO veya ROS'un veya yetim reseptörlere bağlanma düzeyini değiştirerek hipertansiyonu etkileyebilir78,7989.Renal enerji ve substrat metabolizması renal hemodinamiğe ve tübüler taşımaya yakından bağlıdır. Renal tübüler transport veya hemodinamideki değişiklikler, renal enerji metabolizmasında değişikliklere yol açan enerji taleplerini veya oksijen arzını değiştirebilir. Bu makalede gözden geçirilen ortaya çıkan kanıtlar, bunun tersinin de olabileceğini düşündürmektedir (Şekil 3). Yani, renal enerjideki ve substrat metabolizmasındaki değişiklikler, renal tübüler transportu ve hemodinamiyi ve dolayısıyla kan basıncının düzenlenmesini ve hipertansiyon gelişimini etkileyebilir. Renal enerji ve substrat metabolizmasındaki bu değişiklikler, genetik kusurlar, böbreklerin yüksek tuz alımı gibi çevresel stres faktörlerine yanıt verme girişimleri veya iç ve dış faktörlerin bir kombinasyonu gibi doğal anormalliklerden kaynaklanabilir. Renal enerji ve substrat metabolizmasındaki değişiklikler enerji talebini karşılayabilir ancak NO seviyeleri ve redoks dengesi gibi düzenleyici mekanizmaları bozarak renal tübüler transport ve hemodinamiğin düzensizliğine ve hipertansiyon gelişimine neden olabilir. Renal enerji ve substrat metabolizmasının, tek başına biyoenerjetik bağımlı olmayan mekanizmalar yoluyla kan basıncını etkileyebileceği merak uyandıran bir olasılıktır.

Şekil 3'te gösterilen düzenleyici modelin kapsamlı bir şekilde araştırılması, fizyologların, biyokimyacıların, genetikçilerin ve hesaplamalı biyologların ortak çabalarını ve moleküler sistem tıbbı yaklaşımını gerektirir94,150,151. İleride hayvan ve insanlarda böbrek ve nefron segmentlerindeki in vivo metabolik profillerin ve dinamiklerin daha iyi anlaşılması ve bunlardan etkilenerek hipertansiyon gelişimine yol açan genetik ve çevresel faktörlerin araştırılması birincil öneme sahip olacaktır. metabolik süreçler, bu tür metabolik anormalliklerden kaynaklanan herhangi bir pro-hipertansif düzenleyici işlev bozukluklarının belirlenmesine yardımcı olabilir. Sonuç olarak, bu metabolik anormallikleri hedeflemenin, hipertansif hastaların belirli alt grupları için avantajlı bir terapötik yaklaşımı temsil edip etmeyeceğini incelemek önemli olacaktır. Son çalışmalar bu sorulara ışık tutmaya başladı, ancak böbrek enerjisinin ve substrat metabolizmasının hiper-tansiyon gelişimindeki rolünün araştırılması büyük ölçüde açık bir alan olmaya devam ediyor. Birkaç heyecan verici araştırma alanı, hipertansiyonda renalenerji ve substrat metabolizmasının rolünü araştırmak için ek fırsatlar sağlar(Şekil 3).Obezite, diyabet ve diğer sistemik metabolik bozukluklar, hipertansiyon ile yakından ilişkilidir. SGLT2 inhibitörleri gibi diyabet için yeni tedavilerin önemli kan basıncını düşürücü etkileri vardır52. Bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerin de kan basıncını etkilediği gösterilmiştir53. Sistemik metabolik bozuklukları veya değişmiş bağırsak mikrobiyotası olan hastalardaki geniş metabolik bozuklukların renal enerji ve substrat metabolizmasını nasıl kapsadığını ve renal metabolik tutulumun bu hastalarda hipertansiyonun gelişmesinde ve ilerlemesinde bir rol oynayıp oynamadığını anlamak ilginç olacaktır. hastalar.