Nötr CB1 Reseptör Antagonistleri AM6545 ve AM4113'ün Metabolik Sendrom Üzerinde Reno-Koruyucu Etkileri

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

BÖLÜM Ⅱ: Metabolik Sendromun Sıçan Modelinde CB1 Reseptör Nötr Antagonistleri AM6545 ve AM4113'ün Reno-Koruyucu Etkilerinin Altında TGF 1-Aracılı Enflamasyon ve Fibrozis Etkileşimi Yatar

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & et al.

Soyut

Nefropatide kannabinoid reseptörlerinin rolü daha fazla dikkat çekiyor. Bu çalışma, iki nötr CB1 reseptör antagonistinin etkilerini araştırdı,AM6545veAM4113ile ilişkili nefropati üzerinemetaboliksendrom(MetS). MetS(Metaboliksendrom) 12 hafta boyunca yüksek fruktozlu yüksek tuzlu beslenme ile sıçanlarda indüklendi.AM6545, periferik sessiz antagonist veAM4113, santral nötr antagonisti son 4 hafta içinde uygulandı. Çalışmanın sonunda biyokimyasal analizler için kan ve idrar örnekleri alınırken, böbrekler histopatolojik inceleme ve transforming büyüme faktörü-beta 1(TGF 1) ölçümü için eksize edildi. MetS(Metabolik sendrom) artmış proteinüri ve albümin atılım hızı ile gösterildiği gibi bozulmuş böbrek fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir. Her iki bileşik de, kreatinin klirensi ve kan basıncı üzerinde hiçbir etkisi olmamakla birlikte, yüksek proteinüri ve albümin atılım hızını eşit olarak inhibe etti. Ek olarak,AM6545veAM4113farklı böbrek yapılarında gözlenen şişme ve inflamatuar hücre infiltrasyonunu hafifletti. Dahası,AM6545veAM4113Met sıçanlarının böbrek yapısında gözlenen histopatolojik değişiklikleri hafifletti. MetS(Metaboliksendrom) idrar ürik asitte on kat artışla ilişkilendirilirken, her iki bileşik de bu artışı bloke etti. Üstelik,AM6545veAM4113MetS'de görülen kollajen birikimini ve TGF1'in yüksek ekspresyonunu tamamen önledi(Metaboliksendrom) hayvanlar. Sonuç olarak,AM6545veAM4113, periferik etki yoluyla TGF'nin aracılık ettiği renal inflamasyon ve fibrozise müdahale ederek reno-koruyucu etkilere sahiptir.

Anahtar Kelimeler:metaboliksendrom; kannabinoidler;AM6545; AM4113; böbrek; sıçanlar

cistanche faydaları: böbrek hastalıklarının tedavisi

BÖLÜM İÇİN TIKLAYIN Ⅰ

3. Tartışma

Nefropati gelişimi MetS'nin ciddi bir komplikasyonudur(Metaboliksendrom) şu anda dünya çapında artmaktadır.AM6545veAM4113MetS'de hiper-aktive olduğu gösterilen CB1 reseptörü için her ikisi de nötr antagonistlerdir(Metaboliksendrom) [27]. Bu çalışmada bu ilaçların MetS üzerine etkisini inceledik(Metaboliksendrom)-indüklenmiş nefropati. MetS'de böbrek hastalığı gelişme riskinin artması(Metaboliksendrom) iyi belgelenmiştir [6-8]. Yakın zamanda, Wistar sıçanlarında sekiz haftalık yüksek fruktoz ve yüksek tuz yüklemesinin bir MetS durumunu indüklemek için yeterli olduğunu gösterdik(Metaboliksendromu) obezite, hiperinsülinemi, hiperürisemi ve dislipidemi ile kendini gösterir [28]. Ayrıca, bu hayvanlara ön muamelenin her iki yöntemle de yapıldığını gösterdik.AM6545veyaAM4113gelişmişliğin azalmasına neden oldumetaboliksendrom. Bu, insülin direncinin inhibisyonu, vücut ağırlığının azalması, anti-dislipidemik, anti-hiperürisemik ve ayrıca anti-inflamatuar etkiler ile gösterilmiştir. Oral glukoz yüklemesini takiben oral glukoz tolerans testi eğrisinin altındaki alanın, oral glukoz yüklemesinde daha yüksek olduğunu gösterdik.metaboliksendromKontrollere göre grup. Kan şekeri seviyeleri üzerindeki etkiler, her ikisinden sonra iyileştirildi.AM6545veyaAM4113idare [28]. Ayrıca, grubumuz üyeleri tarafından yapılan çalışmalar, her ikisinin deAM6545veAM4113kemirgenlerde gıda alımını azaltır ve bu nedenle obezite tedavisinde faydalı olabilir [22,29].

MetS'in yüksek fruktozlu yüksek tuzlu modeli(Metaboliksendrom) böbreklerde morfolojik değişiklikleri indüklediği ve böbrek hasarı belirteçlerinde belirgin yükselmeye neden olduğu gösterilmiştir [10]. Mevcut çalışmada MetS(Metaboliksendrom) sıçanlarda, böbreklerdeki yüksek anandamid ve 2-AG miktarları ile gösterildiği gibi artmış bir endokannabinoid tonusu vardı. Bu nedenle, CB1 antagonistlerini kullanmanınAM6545veAM4113gelişmiş tonu rahatlatabilir ve böbrek fonksiyonel parametrelerini iyileştirebilir. Rağmenmetaboliksendromsıçanların kan basınçları, kontrol sıçanlarına kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti, hiçbiri uygulanmadı.AM6545ne deAM4113mevcut modelde kan basıncı üzerinde başka bir etkisi olmamıştır. Bu, grubumuzun üyeleri tarafından yakın zamanda yayınlanan ve şunu bildiren bir çalışma ile tutarlıdır:AM6545streptozotosin ile indüklenen diyabetik farelere uygulandığında kan basıncında herhangi bir değişikliğe neden olmadı [30]. Bazı çalışmalar, CB1 reseptörlerini bloke etmenin hipertansif, insüline dirençli ve obez sıçanlarda sistemik olarak kan basıncını iyileştirdiğini bildirmiştir [31,32]. Ancak, etkileriAM6545veAM4113kan basıncı ve kardiyovasküler sistem üzerine daha fazla araştırma yapılması gereken bir alandır. Çalışmamızın bulguları ve Barutta ve ark. (2018)önermekAM6545veAM4113etkilerini kan basıncından bağımsız olarak böbrek üzerinde üretiyor olabilirler [18].

cistanche tubolosa özü: böbrek fonksiyonunu iyileştirir

Bu çalışmada böbrek morfolojisinin değerlendirilmesi, tedavi edilmeyen MetS(Metaboliksendrom) sıçanlar renal kortekste glomerüler, tübüler ve stromal yaralanmalar sergiledi. Buna göre, Alderson ve ark. (2004), çalışmamızda bulunan genişlemiş glomerülleri yapısal ve fonksiyonel adaptasyonlara bağlamışlardır. Bu sonuçta nefronlarda hiperfiltrasyona yol açar ve yaygın olarak fokal segmental glomerülosklerozda rapor edilir [33]. Ek olarak, atrofi ve genişlemiş kapsüler boşluk gösteren birkaç glomerül vardı. Bu, bu glomerulusu küçülmüş ve sklerotik olarak sınıflandıran diğer çalışmalarla uyumludur [34].

Bu çalışma ayrıca PCT, özellikle tübüler hücreler üzerindeki etkisini de inceledi. Burası, fruktoz taşıyıcılarının (GLUT-2 ve GLUT-5) ve ayrıca keto kinaz enziminin eksprese edildiği yerin bulunduğu yerdir. Ketokinaz, fruktoz metabolizmasında önemli bir enzim olarak rapor edilmiştir [35]. Tübüllerin genişlemesi ve sitoplazmik vakuolasyon, kronik tübülointerstisyel nefropatinin kist oluşumuna ve korteks tübüllerinin genişlemesine yol açtığını bulan önceki bulgularla tutarlıydı [34]. Belki de bu çalışmada bildirilen hücrelerin infiltrasyonu, böbreğin kendini savunduğu ve nekrotik dokuları hızla uzaklaştırdığı bir mekanizmayı temsil ediyor. Ek olarak, kan kılcal damarlarının geçirgenliğini artıran tıkanıklık nedeniyle dolaşımda bir durma vardır ve bu da kırmızı kan hücresi ekstravazasyonuna neden olur. Ayrıca, fruktozun sıçan böbrek dokularında iltihaplanmaya neden olduğu ve ayrıca endotelde iltihabı uyardığı bilinmektedir[36].

Mevcut çalışmada, MetS'de aşırı miktarda kollajen lifleri vardı(Metaboliksendrom) sıçanlar. Bu, protein üresi olan hastalarda kollajen lif birikiminin mevcut olduğunu öne süren diğer bulgularla uyumludur. Ayrıca bunun klasik olarak glomerülosklerozlu hastalarda görüldüğünü ve glomerüler dejenerasyona yol açabileceğini bildirmişlerdir. Ayrıca, sklerotik lezyonlarda kollajen birikimi ve mezangial matriks birikimi ile çok az glomerüler kapiller bulunduğu bildirilmiştir [37]. CB1 reseptör aktivasyonunun daha önce renal fibrogenezi etkilediği gösterilmişti [38]. Bu anlayışla tutarlı olarak, MetS(Metaboliksendrom) mevcut çalışmadaki sıçanlar, kontrol sıçanlarına göre renal stromada doku fibrozu sergilemiştir (Şekil 4). Bu, TGF 1 seviyelerindeki önemli yükselme ile daha da açıklanmıştır(Şekil 5). TGF 1, böbrek fibrozunun patolojik sürecinde yer alan inflamatuar ve profibrojenik bir sitokindir [39,40]. Daha da önemlisi, MetS tedavisi(Metaboliksendrom) ile sıçanlarAM6545veAM4113önemli ölçüde azalmış renal TGF 1 seviyeleri, CB1'in TGF 1 sinyallemesinin olası bir aşağı akış aracısı olabileceğini gösterir. Toplu olarak, TGF 1'deki azalma, yukarıda tartışılan fibrotik tepkileri ve morfolojik böbrek değişikliklerini tersine çeviren azaltılmış enflamatuar tepkiler ile bağlantılıdır.AM6545Ama değilAM4113. Bu şunu önerirAM4113olduğundan biraz farklı davranıyor olabilirAM6545.

cistanche phelypaes: iltihap önleyici

Bir diğer önemli bulgu ise MetS(Metaboliksendrom) ile sıçanlarAM6545veAM4113Renal fibrozdaki azalma yoluyla böbrek fonksiyonunu önemli ölçüde iyileştirdi. Bu, idrar ürik asit atılımında, albümin atılım hızında ve idrar protein atılımında önemli bir azalmayı içeriyordu. Bu bulgular, rimonabant ile CB1 blokajının obez fa/fa Zucker sıçanlarında renal fonksiyonel parametreleri önemli ölçüde iyileştirdiğini gösteren önceki çalışmalarla uyumludur [14]. Kısaca Janiak ve ark. (2007), uzun süreli rimonabant uygulamasının kreatinin klirensini önemli ölçüde iyileştirdiğini, proteinüri gelişimini yavaşlattığını ve glomerüler ve tübüler lezyonların şiddetini azalttığını göstermiştir. Bu çalışmada, bildiriyoruz kiAM6545veAM4113kreatinin klirensi üzerinde hiçbir etkisi olmamakla birlikte yüksek proteinüri ve albümin atılım hızını inhibe etmiştir.

Alternatif olarak, terapötik etkileriAM6545veAM4113böbrek fonksiyonundaki antagonistler, altı çizili MetS'nin düzeltilmesinden de kaynaklanabilir.Metaboliksendrom) düzensizlik. Çeşitli raporlar, yüksek trigliseritler ve yüksek serum kolesterol düzeyleri dahil olmak üzere dislipideminin böbrek hastalığına katkıda bulunabileceğini göstermiştir [41,42]. Önceki çalışmamızda, her iki antagonist ile CB1 blokajı, aynı MetS'de artan adiponektin seviyeleri ile birlikte serum kolesterolü ve trigliseritler, serum insülini, vücut ağırlığı, serum ürik asit ve karaciğer TNF'sinde belirgin bir düşüş üretti(Metaboliksendrom) sıçan modeli [28]. Bu nedenle, bu yararlı etkiler dolaylı olarak böbrek fonksiyonunu koruyor olabilir. Gelecekte, bu CB1 antagonistlerinin MetS ile ilgisi olmayan böbrek hastalığında terapötik olarak yararlı olup olmayacağını incelemek ilginç olacaktır.Metaboliksendrom).

çöl cistanche faydaları: böbrek fonksiyonunu iyileştirir

4. Sonuçlar

Özetle, CB1 reseptörü nötr antagonistleri,AM6545veAM4113, kreatinin klirensini veya kan basıncını etkilemeden yüksek proteinüri ve albümin atılım hızını inhibe etti. CB1 reseptörünün her iki ilaçla bloke edilmesinin, böbrek dokusunda yüksek fruktozlu yüksek tuzla beslenmenin neden olduğu histopatolojik değişiklikleri tersine çevirdiğini gösterdik. Ayrıca, her iki ilaç da renal proinflamatuar sitokin TGF 1'de önemli bir azalma üretti. Toplu olarak, bu sonuçlar şunu göstermektedir:AM6545veAM4113bu MetS'de böbrek koruyucu etkileri vardır(Metaboliksendrom) hayvan modeli, çeşitli böbrek hastalıklarında gelecekteki potansiyel terapötik müdahaleler için umut veriyor.

cistanche tozu

Referanslar

1. Rochlani: Y; Potineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLMetaboliksendrom: Doğal bileşiklerle patofizyoloji, yönetim ve modülasyon. Ther. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]

2. Grundy, SMMetaboliksendromGüncelleme. Trendler Kardiyovasküler Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG Küresel SalgınMetaboliksendrom. Kör. Hipertens. 2018,20,12. [Çapraz Referans]

4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S. Patofizyolojisimetaboliksendrom. Cin. Dermatol. 2018, 36,14-20 [CrossRef]

5. Kelishadi, R.; Mansuryan, M; Heidari-Beni, M.Fruktoz tüketimi ve bileşenlerinin derneğimetaboliksendrominsan çalışmalarında: Sistematik bir inceleme ve meta-analiz. Beslenme 2014, 30, 503-510.[CrossRef]

6.Locatelli,F;Pozzoni,P.;Del Vecchio,L. Böbrek belirtilerimetaboliksendrom. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [Çapraz Referans]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, CVEBir soya izoflavonu olan genisteinin, tüm vücut insülin duyarlılığı ve yüksek fruktozlu bir diyetin neden olduğu böbrek hasarı üzerindeki etkisi. Ren. Fail.2008, 30, 645-654. [Çapraz Referans]

8. Raikou, VD; Gavril, S.Metaboliksendromve Kronik Böbrek Hastalığı. Hastalıklar 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, GVMetabolik sendrom ve kronik böbrek hastalığı: Mevcut durum ve gelecekteki yönler. World J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [Çapraz Referans]

10. Bratoeva, K.; Stoyanov, GS; Merdzhanova, A.; Radanova, M. Fruktoza Bağlı Böbrek Yetmezliğinin BelirtileriMetaboliksendrom. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Alswat, KA; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, WA; Alzaidi, AA YaygınlığıMetaboliksendromHemodiyalizde Son Dönem Böbrek Hastaları Arasında. J. Clin. Med. Araş. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]

12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, kannabinoid reseptör 1 antagonistleri (2015-2018) üzerine RA patent güncellemesi.Expert Opin.Ther.Patents 2019, 29,261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.;Elachouri, G.;Gallas, JF; Janiak, P.; Marini, P.; Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, M.; Crucioli, N.; Pfersdorff,C.; Roque, C.; et al. Rimonabant, obezite ile ilişkili hepatik steatoz ve özelliklerini azaltır.metaboliksendromobez Zucker fa/fa farelerinde. Hepatoloji 2007, 46, 122-129. [Çapraz Referans]

14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, İ.; Dediko,.; Maffrand, J.P; Le Fur, G.; et al. Kannabinoid CB1 reseptörlerinin blokajı böbrek fonksiyonunu iyileştirir,metabolikprofili ve obez Zucker sıçanlarının artan hayatta kalma oranı. Böbrek Uluslararası.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]

15. Russell, JC; Kelly, SE; Diana, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; Asma, DF; Proctor, SDRimonabant aracılı bağırsak lipid metabolizmasındaki değişiklikler ve prediyabetik [CR: LA-cp sıçan modelinde renal vasküler disfonksiyonu iyileştirdimetaboliksendrom. Ben. J. Physiol. Gastrointest Karaciğer Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [Çapraz Referans]

16. Matsuda, Los Angeles; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Genç, AC; Bonner, TI. Bir kannabinoid reseptörünün yapısı ve klonlanmış cDNA'nın fonksiyonel ifadesi. Doğa 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Besleme Davranışının Merkezi Düzenlemesinde Kannabinoid Reseptör Sinyali: Bir Mini İnceleme. Ön. Neurosci.2017,11, 293. [CrossRef]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G.Akut ve kronik böbrek hastalıklarında kannabinoid sinyallemenin rolü. Böbrek Uluslararası 2018, 94, 252-258. [Çapraz Referans]

19. Chua, JT;Argueta, DA;DiPatrizio, NV;Kovesdy, CP;Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H.Endokannabinoid Sistem ve Böbrekler: Renal Fizyolojiden Yaralanma ve Hastalığa. Esrar Kannabinoid Res.2019,4, 10-20. [Çapraz Referans]

20. Koura, Y.;Ichihara, A.; Tada,Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Takım, CJ; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamide, sıçan b'de efferent arteriyollerin baskın vazodilatasyonu yoluyla glomerüler filtrasyon hızını azaltır. Reçel. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [Çapraz Referans]

21. Gadde, KM; Allison, DB Cannabinoid-1 reseptör antagonisti, rimonabant, obezite ve ilgili risklerin yönetimi için. Dolaşım 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, NL; Vemuri, VK; Chambers, AP;Limebeer, CL;Bedard, H;Wood,JT;Lutz,B.; Zimmer, A.; Parker, Los Angeles; Makrivannis, A.; et al. Yeni bir periferik olarak kısıtlanmış kannabinoid reseptör antagonisti,AM6545, gıda alımını ve vücut ağırlığını azaltır, ancak kemirgenlerde halsizliğe neden olmaz. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [Çapraz Referans]

23. Cluny, NL; Odalar, AP; Vemuri, VK; Ahşap, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA Nötr kanabinoid CB(1) reseptör antagonistiAM4113sıçan Pharmacol'da enerji alımındaki değişiklikler yoluyla vücut ağırlığını düzenler. Biyokimya. Davranış.2011, 97,537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkay, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SV; Pickel, J.; et al. Periferik CB1 kanabinoid reseptör blokajı kardiyometabolik geliştirir Fare obezite modellerinde risk. I. Klinik. Araştırın. 2010, 120,2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, AB; Pryslawsky, Y.; Trigo, JM; Poulin, N.; Şarküteri, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolet, SR; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; et al. CB1 Nötr AntagonistAM4113Ters Agonist Rimonabant'ın Nikotin Bağımlılığı ve Kilo Kaybı için Terapötik Etkinliğini Daha İyi Psikiyatrik Tolerabilite ile Korur. Int. I. Nöropsikofarmakol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]