Böbrek Hastalığında Enerji Metabolizmasının Yeniden Programlanması

Soyut

Böbrek tübülleri, çözünen maddelerin taşınmasını ve diğer hücresel fonksiyonları desteklemek için yüksek metabolik aktiviteye sahiptir. Enerji üretimiböbrekÖzellikle proksimal tübüllerde mitokondriyal oksidatif fosforilasyona büyük oranda bağımlıdır. Enerji üretimi ve hücresel metabolizma yollarında önemli değişiklikler erken ve erken dönemde tespit edilmiştir.böbrek hastalığının geç evreleri. Bu derleme, akut ve kronik hastalıkların patofizyolojisinde enerji metabolizmasının merkezi rolüne ilişkin güncel literatürün kısa ve öz bir özetini sunmaktadır.kronik böbrek hastalığı.

CISTANCHE'İ ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYINKRONİK BÖBREK HASTALIĞI TEDAVİSİ

giriiş

Böbrek enerji metabolizması son yıllarda yeniden ilgi görmeye başlamıştır. Böbrek hastalığının patofizyolojisindeki önemli rolünün klinik öncesi ve klinik literatürde altı çizilmiştir. Özellikle akut ve kronik böbrek hastalığında proksimal tübüler metabolizmanın önceliği giderek daha fazla ortaya konulmaktadır. İyi bilindiği gibi, proksimal tübüller nefronun metabolik olarak en aktif bölümleri arasındadır ve çeşitli iyonların yüksek oranlarda tübüler taşınmasını desteklemek için ATP üretimi için mitokondriyal oksidatif fosforilasyonu kullanır. Proksimal tübüllerde ATP üretimi için tercih edilen substratlar arasında mitokondri içindeki trikarboksilik asit (TCA) döngüsü için metabolitler üreten yağ asitleri, amino asitler ve laktat bulunur.

Fizyolojik koşullar altında böbrekler büyük miktarlarda glikozu (180 g/gün) filtreler. Bunların neredeyse tamamı, apikal taraftaki sodyum-glikoz ortak taşıyıcıları yoluyla proksimal tübül tarafından yeniden emilir ve bazolateral membran üzerindeki kolaylaştırıcı glukoz taşıyıcıları aracılığıyla dolaşıma salınır. Tübüler glikoz konsantrasyonu, proksimal tübüler hücrelerden peritübüler kılcal damarlara kolaylaştırıcı taşınmaya izin vermek için herhangi bir zamanda plazma konsantrasyonunu aşar. Proksimal tübüller ayrıca glukoneogenez yoluyla glikoz üretir ve endojen glikozun yaklaşık %60'ı postprandiyal dönemde salınır. Bu nedenle, proksimal tübüller yüksek glukoz akışına (∼20 mmol/L/dak) maruz kalır, ancak fizyolojik koşullar altında glikozu metabolik bir yakıt olarak katabolize etme kapasitesi sınırlıdır [1]. Proksimal tübüllerin üç segmenti arasında S3 segmenti en yüksek glikolitik kapasiteye sahiptir. Diğer nefron bölümleri glikozu substrat olarak kullanabilir ve glikoliz sürecindeki katabolizması sitozolde piruvat üretir. Piruvat, ortamdaki oksijenin mevcudiyetine bağlı olarak farklı kaderlere sahip olabilir. Normoksik koşullar altında asetil CoA'ya dönüştürülebilir ve TCA döngüsü için mitokondriye taşınabilir veya hipoksik koşullarda laktata dönüştürülebilir.

Böbrek Hastalığında Böbrek Enerji Metabolizması ve Metabolik Yeniden Programlama

Son yıllarda değişen metabolizmada birçeşitli böbrek hastalıkları. Spesifik olarak, yağ asidi oksidasyonu, glikoliz ve oksidatif metabolizma, böbrek hastalığının patogenezi ve patofizyolojisinde önemli ölçüde ilgi görmüştür. Diyabetik farelerin korteksinde glikoliz, yağ asidi oksidasyonu ve TCA döngüsünün yukarı regülasyonu ile artan metabolik akış rapor edilmiştir [2]. Buna deliller eşlik ettimitokondriyal fonksiyon bozukluğu. Tip 2 diyabetli hastaların böbrek biyopsi örneklerinde transkriptomik analizlerde de benzer bulgular gözlendi [2]. Ayrıca, diyabetli hastaların idrarında artan glikolitik ve TCA metabolitleri bulunmuştur ve aslında hastalığın ilerlemesini öngörmektedir [2].

Düzensiz metabolizma ile ilgili geniş bir literatür bulunmaktadır.polikistik böbrek hastalığı(PKD) [3]. Hayvan modellerinde ve PKD'li hastaların böbrek dokusunda glikolitik genlerin yukarı doğru düzenlendiği gözlemlenmiştir [4]. Glikolizin 2-deoksiglikoz ile inhibisyonu, hayvan modellerinde ve insan PKD hücrelerinde sistogenezi azaltmıştır [4, 5]. Aerobik glikolize yönelik metabolik yeniden programlamanın yanı sıra, PKD'de lipid metabolizmasında değişiklikler de rapor edilmiştir. Transkriptomik ve metabolomik analizler, PKD modellerinde yağ asidi oksidasyonunun azaldığını ortaya çıkarmıştır [3]. Yağ asidi oksidasyonunu düzenleyen bir peroksizom proliferatörü ile aktifleştirilen reseptör alfa (PPAR) agonisti olan fenofibrat ile tedavi, PKD'de sistogenezi azaltır [6]. HALT-PKD çalışmasındaki hastalardan alınan serumun hedefe yönelik metabolomik analizlerinde, yağ asidi metabolizmasında değişiklikler gözlemlenmiştir [3].

İlerlemiş fibrozis modellerinde, azalmış enzimler ve yağ asidi metabolizmasının düzenleyicileri tanımlanmıştır [7]. Hastaların böbrek biyopsi örneklerinde, yağ asidi metabolizmasında rol oynayan genlerin ve bunların transkripsiyonel düzenleyicilerinin ekspresyonu KBH'de daha düşüktü [7]. İlginç bir şekilde glikoliz düzenleyicileri de daha düşüktü.KBH böbrek örnekleri, böbrek metabolizmasının genel olarak aşağı regüle edildiğini düşündürmektedir. Yağ asidi oksidasyonundaki azalmanın, genetik ve farmakolojik yaklaşımlar kullanılarak böbrek fibrozisinin patogenezinde nedensel bir rol oynadığı gösterilmiştir [7]. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, anahtar yağ asidi oksidasyon enzimi olan karnitin palmitoil-transferaz 1A'nın (CPT1A) böbrek tübüllerinde koşullu ve uyarılabilir aşırı ekspresyonu, böbrek fonksiyonunda iyileşme ve fibrozis belirteçlerinde azalma olan fibrozis modellerinde koruyucu olmuştur [8]. Ayrıca mitokondriyal biyogenez, mitokondriyal biyoenerjetik ve ATP seviyelerinin göstergesi olan mitokondriyal DNA kopya sayısını da arttırdı.

Düzensiz metabolizma aynı zamanda AKI'nin çeşitli formlarında da suçlanmıştır [9]. Yakın zamanda gözden geçirildiği gibi, iskemik, nefrotoksik ve sepsis ile ilişkili AKI'de yağ asidi oksidasyon enzimlerinin aşağı regülasyonu tutarlı bir şekilde gösterilmiştir [10]. Hem iskemik hem de sisplatin kaynaklı ABH'de mitokondri ve peroksizomlarda yağ asidi oksidasyonunun bozulduğu gösterilmiştir [11, 12]. Buna, mitokondriyal membran potansiyelini depolarize eden ve oksidatif fosforilasyonu ayıran tübüllerde serbest yağ asitlerinin birikmesi eşlik eder [12]. Farmakolojik olarak (fenofibrat) ve genetik olarak (proksimal tübül spesifik) yağ asidi oksidasyonunu aktive eden PPAR gibi transkripsiyon faktörlerinin yukarı regülasyonu AKI'ye karşı koruyucudur [11]. Sepsis ile ilişkili AKI'nin çekal ligasyonu ve delme (CLP) modelinde, CPT 1 ve 2 ve asil-CoA oksidaz 2 dahil olmak üzere hız sınırlayıcı yağ asidi oksidasyon enzimlerinin ekspresyonunda azalma gözlemledik [13].

Glikoz metabolizmasına ilişkin literatür oldukça değişkendir. İskemiden sonraki ilk 24 saat içinde farklı glikolitik enzimlerin erken yukarı regülasyonu bazı çalışmalarda görülürken diğerlerinde görülmemektedir [10]. S3 segmenti, proksimal tübülün S1 ve S2 segmentlerinden daha yüksek glikolitik kapasiteye sahiptir ancak aynı zamanda iskemiden sonra en fazla hasarı gösteren segmenttir. İskemik koşullar altında S3 segmentinin glikolitik kapasitesi inhibe edilir ve bu da tübüler hücre ölümüyle sonuçlanır. İskemiden sonra değişen glikoz, laktat ve piruvat seviyeleri rapor edilmiştir [14], ancak hem glikoz kullanımı (glikoliz) hem de glikoz üretimi (glukoneogenez) böbrekte meydana geldiğinden ve AKI'da etkilenebileceğinden bunların farklı yorumları olabilir. Aslında, iskemiden 24 saat sonra glukoneogenez enzimlerinin ekspresyonunun azaldığı rapor edilmiştir ve bozulmuş glukoneogenez, azalmış glukoz üretimi ve laktatın glukoza dönüşümü ile gösterilmiştir [15]. Bazı glukoneojenezlerin ekspresyonunda azalma ve bazı glikoliz genlerinin ekspresyonunda artış, RNA dizilimi ile 24 saatte de gözlenmiştir [15].

Sepsis-AKI modellerinde, artan fosfoenol piruvat, piruvat ve laktat düzeyleriyle birlikte artan heksokinaz aktivitesi gösterilmiştir [10]. CLP'den 24 saat sonra hız sınırlayıcı glikolitik enzimlerin ekspresyonunda bir artış ve mitokondriyal TCA döngüsü için piruvatın asetil-CoA'ya dönüşümünü kolaylaştıran piruvat dehidrojenaz ekspresyonunda azalma gözlemledik [13]. Ancak proksimal tübüllerde fonksiyonel glikoliz değerlendirildiğinde bazal ve kompansatuvar glikolizin yanı sıra glikolitik kapasite ve rezerv dahil tüm parametreler CLP'de daha düşüktü. Bu, bir enerji üretimi kaynağı olarak aşırı tüketilmesinden veya glikoz mevcudiyetinin bozulmasından dolayı glikolizin tükendiğini gösterebilir.glikolizDevam etmek için. Bu nedenle, enzimlerin ifadesinin ötesinde ayrıntılı fonksiyonel değerlendirme, ABH'deki metabolik değişikliklere ilişkin önemli bilgiler sağlayabilir.

Son çalışmalar çoğunlukla iskemi-reperfüzyon hayvan modellerini kullanarak AKI'den KBH'ye geçişte metabolik yeniden programlamanın rolünü incelemiştir. İskemiden 2 hafta sonra, birkaç tübül iyileşmiş gibi görünse de, atrofik morfolojiye sahip ve çevreleyen fibrozisli ayrık tübüller de glikolitik enzimlerin en yüksek ekspresyonunu gösterdi [14]. Bu, tübüler hücrelerin artan glikolitik kapasitesinin, iyileşme eksikliği veya uyumsuz onarım fenotipi ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Son zamanlarda, aristoloşik asit uygulamasından sonra CKD'ye geçiş ile birlikte uzunlamasına bir AKI modelinde, glikoliz, TCA döngüsü ve yağ asidi oksidasyon yollarında yer alan ve erken aşamalardan geç aşamalara kadar devam eden çeşitli genlerin aşağı regülasyonu vardı [16]. İlginç bir şekilde, yağ asidi biyosentetik yollarının yukarı regüle edilmesi ve hiperlipidemi ile ilişkilendirilmesi, renal metabolik yeniden programlamanın KBH'da görülen lipid anormalliklerine yol açabileceğini düşündürmektedir.

Özet ve Perspektif

Böbrek hastalığının çeşitli etiyolojilerinde enerji metabolizmasının rolü giderek daha fazla tanınmaktadır. Son literatür, enerji metabolizmasının düzensizliği ve yeniden programlanmasına ilişkin önemli bilgiler sağlarken, AKI ve KBH'nin önemi, zamansal etkileri ve uyumsal ve uyumsuz etkilerine ilişkin birçok cevaplanmamış soru kalmaktadır. Glikolizin, hücresel onarım ve proliferasyon için önemli olan biyokütle sentezini mümkün kıldığından, glikolitik fenotipin, tübüler hasardan sonra adaptif bir mekanizma olarak indüklendiği ileri sürülebilir. Bu, yaralanma sonrası erken aşamada onarımı ve iyileşmeyi desteklemek için faydalı olabilir. Bununla birlikte, bu fenotipin kalıcılığının artan fibrozis ile ilişkili olduğu görülmektedir. Yaralanma, onarım ve iyileşme sırasında metabolik yeniden programlamanın uyarlanabilir veya uyumsuz etkisi üzerine ek araştırmalar yapılması garanti edilmektedir ve böbrek hastalığında enerji metabolizması düzensizliğini hedef alan potansiyel terapötiklerin geliştirilmesini artıracaktır.

Referanslar

1 Alsahli M, Gerich JE. Normal fizyolojik koşullarda ve diyabette renal glukoz metabolizması. Diyabet Res Kliniği Uygulaması. 2017;133: 1–9.

2 Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, ve diğerleri. Dokuya özgü metabolik yeniden programlama, diyabetik komplikasyonlarda besin akışını yönlendirir. JCI İçgörüsü. 2016; 1(15): e86976.

3 Nowak KL, Hopp K. Otozomal dominantta metabolik yeniden programlamapolikistik böbrek hastalığı: kanıt ve tedavi potansiyeli. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(4):577–84.

4 Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, Ulisse V, Quilici G, Pema M, ve diğerleri. Polikistik böbrek hastalığında kusurlu glukoz metabolizması yeni bir tedavi stratejisi belirler. Nat Med. 2013;19(4):488–93.