Akciğer Kanserinde RNA Bağlayıcı Protein İnsan Antijen R(HuR) Rolüne İlişkin Araştırma İlerlemesi

İletişim: Audrey Hu (Whatsapp:008613880143964) E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Akciğer kanseri, kansere bağlı ölümlerin başlıca nedeni olup, morbidite ve mortalitesi ön planda olup hastaların sağ kalım sürelerini ve yaşam kalitelerini ciddi şekilde etkilemektedir. Yeni tümör hücresi hedefleri geliştirmek ve akciğer kanseri hastalarının yararlanıcı popülasyonunu genişletmek, son yıllarda sıcak ve zor bir araştırma konusu haline geldi. RNA bağlayıcı protein insan antijeni R (HuR), akciğer kanserinin oluşumunda ve gelişmesinde önemli bir rol oynar. Akciğer kanseri hücrelerinde spesifik mRNA'ya bağlanarak akciğer kanseri hücrelerinde çeşitli genlerin, proteinlerin ve moleküllerin transkripsiyonunu, translasyonunu ve sentezini etkileyebilir. Bu adım, akciğer kanseri hücrelerinin ve akciğer kanserinin moleküler teşhisi, tedavisi ve prognozunda büyük önem taşıyan diğer biyolojik fonksiyonların çoğalmasını, farklılaşmasını ve apoptozunu teşvik edebilir. Bu makale, ilgili yerli ve yabancı literatüre dayanarak, HuR'nin biyolojik özelliklerinin araştırılmasındaki ilerlemeyi ve akciğer kanserinde ilgili düzenleyici faktörlerle etkileşimini gözden geçirecektir.

cistanche

Akciğer kanseri, 2018'de dünya çapında yaklaşık 2,1 milyon yeni vaka ve 1,8 milyon ölümle dünya çapında kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir ve tüm kanser insidansı ve ölümlerinin sırasıyla yüzde 11,6 ve yüzde 18,4'ünü oluşturmaktadır [1]. Ülkemde akciğer kanserinden ölüm oranı kötü huylu tümörler arasında ilk sırada yer alıyor ve 5-yıllık sağkalım oranı sadece yüzde 19,7 [2]. Son yıllarda, hedefe yönelik ve immünoterapi gibi yeni ortaya çıkan antikanser stratejilerinin sürekli gelişimi sayesinde, akciğer kanseri ölüm oranı biraz azalmış, bu da tedavi yöntemlerindeki büyük gelişmeyi yansıtmaktadır [1]. Giderek daha fazla çalışma, akciğer kanserinin gen mutasyonu tarafından yönlendirilen bir hastalık olduğunu doğruladı ve temel ve klinik araştırmaların sürekli derinleşmesiyle birlikte tedavisi, geçmişteki ampirik tıp ve kanıta dayalı tıptan günümüzün bireyselleştirilmiş tıbbına yavaş yavaş gelişti. Hassas terapi dönemi. Akciğer kanserine yol açan onkojenik sürücü genleri ve terapötik hedefleri doğru bir şekilde bulmak, kesin akciğer kanseri tedavisinin temelidir ve aynı zamanda akciğer kanseri hastaları için kişiselleştirilmiş ve kesin tedavinin nihai olarak gerçekleştirilmesinin temel taşıdır. Sadece bireyselleştirilmiş tedavi, hastaların yaşam süresini uzatabilir ve hastaların yaşamlarını daha da iyileştirebilir. kalite. RNA bağlayıcı protein insan antijeni R (HuR), çeşitli dokularda ve hücrelerde eksprese edilir ve işlevleri kapsamlı ve derinlemesine incelenmiştir. Çeşitli tümörlerin oluşumu ve gelişimi ile yakından ilişkilidir ve akciğer kanserindeki rolü birçok bilim insanının dikkatini çekmiştir. Bu makale temel olarak HuR'nin biyolojik özelliklerini ve akciğer kanserinde ilgili düzenleyici faktörlerin etkileşiminin araştırma ilerlemesini gözden geçirmektedir.

HuR'nin biyolojik işlevi

Embriyonik öldürücü anormal görme geni 1 (ELAVL1) olarak da bilinen RNA bağlayıcı protein HuR, hücrelerde yer alan çeşitli biyolojik aktiviteleri düzenler. HuR, embriyonik ölümcül anormal görme ailesinin bir üyesidir. Ayrıca HuB, HuC ve HuD dahil olmak üzere bu aileye aittir. Bu üç protein esas olarak nöral dokularda eksprese edilir. HuR, diğer doku hücrelerinde de yaygın olarak ifade edilir. . Çalışmalar, HuR'nin sinire özgü proteinler HuB ve HuD ile rekabet ederek insan nöroblastomunu ve telomeraz aktivitesini inhibe edebileceğini bildirmiştir [3,4]. HuR, meme kanseri [5,6], kolon kanseri [7], prostat kanseri [8] ve akciğer kanseri [9,10] dahil olmak üzere diğer tümörlerin oluşumu ve gelişimi ile yakından ilişkilidir. HuR, çekirdek ve sitoplazma arasında serbestçe dolaşabilen bir nükleositoplazmik mekik proteinidir. Esas olarak HuR yapısındaki HuR protein nükleositoplazmik mekik dizisinin HR bölgesinden kaynaklanmaktadır ve bu, HuR mekik nükleositoplazmasında önemli bir rol oynamaktadır. HuR ayrıca biyolojik fonksiyonunun bir başka önemli parçası olan bir mRNA bağlanma bölgesine de sahiptir. Çekirdekten sitoplazmaya mekik işlemi sırasında, mRNA bağlanma bölgesi aracılığıyla spesifik bir mRNA 3′-UTR'ye bağlanarak mRNA'nın korunmasını sağlar. kararlılık ve çeviri. Mevcut çalışmalar, HuR'nin mekik mekanizmasının temel olarak üç sinyal yolu aracılığıyla çalıştığını doğrulamıştır: p38-MAPK[11], PKC[12] ve 5'-AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK)[13,14].

HuR işlevi öncelikle hücre altı lokalizasyonunu ve hedef RNA'ları bağlama yeteneğini değiştiren translasyon sonrası modifikasyonlar tarafından düzenlenir. Bu tür modifikasyonlar fosforilasyon, metilasyon, ubiquitination, NED asetilasyonu ve proteolitik bölünmeyi içerir [15]. Farklı RNA'ların etkileşiminde, HuR temel olarak gelişimsel miRNA'ların (miR-126), hücresel homeostazın (miR-126, miR-92a) ve patolojik anjiyogenezin (miR{ {5}}b, miR-132) [16] . HuR'nin spesifik mRNA'ları tanıdığı ve bunlara bağlandığı, mRNA'ların stabilitesini koruduğu ve eksozomal RNA'ların paketlenmesine ve taşınmasına katıldığı literatürde de doğrulanmıştır. HuR, AGO2 ve miRNA bağlanmasının ters etkileşimi, miRNA'nın hücre dışı veziküllerden ubiquitination yoluyla ihracatını teşvik eder [17]. HuR'nin tümör hücrelerinde ve normal doku hücrelerinde hücre içi dağılımında farklılıklar vardır. Esas olarak normal doku hücrelerinde çekirdekte dağılır ve tümör hücrelerinde sitoplazmada yüksek seviyelerde eksprese edilir. HuR, tümör hücrelerinin hedef mRNA'sına bağlanır, tümör hücrelerinin oluşumunu ve gelişimini destekler ve tümör proliferasyonu, metastaz ve anjiyogenez gibi biyolojik davranışları geliştirir. ilerleme ve uzak metastaz. Hücre büyümesi, iltihaplanma vb. için merkezi bir düzenleyici olarak HuR, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), siklooksijenaz 2 (COX-2), tümör nekroz faktörü ( TNF), Matriks metalloproteinaz (MMP) ve Salyangoz, vb., tümörün hayatta kalmasını ve metastazı teşvik etmek için çeşitli proteinlerin ekspresyonunu yukarı düzenler ve (veya) aşağı düzenler.

cistanche ve HuR'ın faydası: kanser karşıtı

Akciğer kanserinde HuR'nin rolü ve mekanizması

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHDAK) dokularında, HuR, ARE bağlayıcı proteinin (TTP) ekspresyonu ile ters orantılıydı. Akciğer kanseri hastalarından alınan parafin ve donmuş doku örnekleriyle karşılaştırıldığında, miR-133b seviyesi normal akciğer dokusunda aşağı regüle edildi ve hem HuR hem de TTP ekspresyonu ile ilişkiliydi, bu da KHDAK hastalarının prognozunu etkileyebilir [18] . Bazı bilim adamları, NSCLC örneklerinin yüzde 40,9'unun (54/132), artan lenfatik damar yoğunluğu veya mikro damar yoğunluğu ile ilişkili sitoplazmik HuR ekspresyonuna sahip olduğunu doğrulamıştır. Sitoplazmik HuR ekspresyonu, nükssüz sağkalımı ve genel sağkalımı önemli ölçüde etkiledi. Çok değişkenli analiz çalışmaları, HuR'nin yüksek sitoplazmik ekspresyonunun, akciğer kanseri hastalarının sağkalımını etkileyen bağımsız bir prognostik faktör olduğunu göstermiştir [19]. Vigouroux araştırma ekibi, normal akciğer dokusu ile karşılaştırıldığında, akciğer kanseri dokusunda daha yüksek sitoplazmik HuR boyaması bulunduğuna dikkat çekti (P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">

Akciğer kanseri oluşumu ve gelişimi sırasında, HuR, akciğer kanseri hücrelerinin büyümesi, metastazı ve anjiyogenezi ile yakından ilişkili olan tümör mikroçevresindeki çeşitli moleküller üzerinde düzenleyici işlevlere sahiptir. Salyangoz, epitelyal-mezenkimal geçişin (EMT) indüksiyonunu düzenleyebilir ve ana mekanizması, HuR'nin Salyangoz mRNA'sının 3′-UTR bölgesini tanıması ve bağlaması, Salyangoz transkripsiyonunun seviyesini stabilize etmesi ve arttırması ve Salyangoz sentezini teşvik etmesidir. , böylece tümörlerde Salyangoz hücrelerde yüksek oranda eksprese edilir ve Salyangozun yüksek ekspresyon seviyesi, Smad1-Akt-GSK3 sinyal yolu yoluyla akciğer kanseri EMT'sini teşvik edebilir, akciğer kanseri doku hücrelerinin göç ve istila kabiliyetini büyük ölçüde artırır ve akciğer kanserinin uzak metastaz oranını iyileştirebilir [21]. HuR ayrıca akciğer kanseri hücrelerinde COX-2 ile yakından ilişkilidir. HuR, COX-2 üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir. Birbirinin karşılık gelen bölgelerine bağlanarak, mRNA'yı hasar ve bozulmaya karşı stabilize eder, transkripsiyon seviyesini arttırır ve büyümesine fayda sağlamak için tümörler üzerinde birlikte hareket eder. HuR sadece COX-2 üzerinde bir etkiye sahip değildir, aynı zamanda VEGF üzerinde de aynı etkiye sahiptir. VEGF mRNA 3'-UTR ile birleşerek VEGF ekspresyonunu destekler, böylece anjiyogenezi destekler [22]. Ayrıca uzun kodlamayan RNA CASC9'un HuR'a bağlanarak CDC6 ekspresyonunu desteklediği ve böylece NSCLC'nin ilerlemesini desteklediği bildirilmiştir [9]. Crabp2, HuR ve integrin 1-FAK-ERK [23]'ün sinyal iletim yolu yoluyla akciğer kanseri hücre metastazını destekler. Uzun kodlamayan RNA FENDRR, RNA bağlayıcı protein HuR ile rekabetçi bağlanma yoluyla çoklu ilaç direnci geni 1'in (MDR1) ekspresyonunu azaltır, böylece NSCLC hücrelerinin kök hücre özelliklerini zayıflatır [10]. HuR, miR-873/CDK3 ve miR-125a-3p/CDK3 [24] arasındaki ekseni düzenleyerek akciğer kanseri hücrelerinin kök hücre özelliklerini korur. Akciğer kanseri hedef epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) aktivasyonundan sonra, UDP-glukoz 6-dehidrojenaz (UGDH), insan akciğer kanseri hücrelerinde tirozin 473'te fosforile edilir. Fosforillenmiş UGDH, HuR ile etkileşime girer ve UDP-glukozu UDP-glukuronik aside dönüştürür, HuR'nin Salyangoz mRNA ile ilişkisinin UDP-glukoz aracılı inhibisyonunu hafifletir, böylece Salyangoz mRNA stabilitesini arttırır. Salyangozun artan üretimi, akciğer kanseri hücrelerinin metastazını destekleyen EMT'yi başlatır [25]. HuR'nin yalnızca akciğer kanseri hücrelerinin EMT'sine katılmakla ve akciğer kanseri hücrelerinin metastazını desteklemekle kalmayıp, akciğer kanseri hücrelerinin enerji metabolizmasının yeniden düzenlenmesine de katılarak, akciğer kanseri hücrelerinin çoğalmasını ve hayatta kalmasını etkin bir şekilde desteklediği görülebilir.

Akciğer Kanserinde HuR'nin Terapötik Beklentileri

Tümör hücrelerinin çeşitli terapötik ilaçlara ve moleküler hedeflere direnci, mevcut kanser araştırmalarının karşı karşıya olduğu önemli bir problemdir. Azalan HuR ekspresyonu, Bim protein sentezini ve fonksiyonel ekspresyonu inhibe edebilir. Bim ekspresyon seviyesi, akciğer kanseri hastalarında EGFR-TKI tedavisinin etkinliği ile ilişkilidir ve EGFR mutant akciğer kanseri hastalarının tirozin kinaz inhibitörlerine karşı direncine yol açar. Bu nedenle, HuR'nin aşırı ekspresyonu, NSCLC hücrelerinin gefitinibe duyarlılığını eski haline getirebilir [26]. Bazı araştırmalar, tümör baskılayıcı gen Scribble'ın aşağı regülasyonunun, EMT sürecinde önemli bir transkripsiyon faktörü olan Salyangoz birikimi yoluyla ilaç direncini arttırdığını bulmuştur. Karalama fonksiyonunun kaybı, çekirdekten sitoplazmaya yer değiştirmesini teşvik ederek HuR fonksiyonunu aktive eder. HuR, Salyangoz kodlayan mRNA'nın AU açısından zengin öğelerini tanıyabilir ve böylece Salyangoz çevirisini düzenleyebilir. Ayrıca, Karalama ile indüklenen HuR translokasyon kaybı, p38 MAPK yolunu aktive ederek Salyangoz birikimine aracılık eder [27]. Bu nedenle HuR, Scribble ve Snail'i düzenleyerek tümör hücresi ilaç direncinde rol oynar.

HuR'a karşı küçük moleküllü inhibitör CMLD-2 seçici olarak akciğer kanseri hücrelerini hedef alır, mitokondriyal bozulma, kaspaz-9 ve kaspaz-3 aktivasyonu ve poli(ADP-riboz) polimerazın (PARP) bölünmesine neden olur ) kanser hücrelerinde . Kanser hücrelerini hedef alan CMLD-2 mekanizmasının daha fazla araştırılması ve etkinliğinin arttırılması, klinik uygulamada uygulanması beklenen HuR hedefli küçük molekül tedavisinin geliştirilmesi için teorik bir temel sağlayacaktır [28]. Araştırmacılar, akciğer kanseri hücrelerinde kemoterapötik ilaçların (sisplatin) ve HuR mRNA'nın küçük enterferans yapan RNA'sını (siRNA) ve folik asit Nanopartikül işlevselleştirmesini birleştirmek için poliamid amid (PAMAM) kullanan çok işlevli bir nanoparçacık ilaç dağıtım sistemi geliştirir ve uygular. - folat reseptörlerini aşırı eksprese eden akciğer kanseri hücreleri için bağlama tedavisi rejimi. Akciğer kanseri tedavisi için siRNA ve antitümör ilaç kombinasyonunun nanopartikül dağıtımı, antitümör ilaçların normal akciğer epitel hücreleri üzerindeki olumsuz etkilerini önemli ölçüde azaltabilir [29,30]. Muralidharan et al. [31] akciğer kanseri tedavisinde transferrin reseptörlerini hedefleyen lipozom nanoparçacıkları HuR siRNA'nın etkinliğini araştırmak için akciğer kanserinin immün yetmezlikli bir fare modelini kullandılar. Sonuçlar, siRNA'nın spesifik olarak siRNA HuR'yi akciğer kanseri hücrelerine iletebildiğini gösterdi, farelerde akciğer kanseri nodülleri önemli ölçüde azaldı ve HuR, Ki-67 ve CD31'in ekspresyon seviyeleri önemli ölçüde azaldı, bu da siRNA HuR ve hedeflenen dağıtım sistemi, akciğer kanseri tedavisi için çok umut verici bir yöntemdir.

Akciğer kanseri tedavisi: Cistanche vehuR

özetle

Akciğer kanseri en sık görülen malign tümörlerden biridir. Hem küçük hücreli akciğer kanseri hem de NSCLC, tümör gelişimi ile ilgili birçok faktör tarafından düzenlenir ve bu faktörler, akciğer kanserinin oluşumunu ve gelişimini desteklemek için birbirini tamamlar ve tümör dokuları üzerinde birlikte hareket eder. Bir transbağlantı proteini olarak HuR, akciğer kanseri hücrelerinin kolonizasyonu ve büyümesi için faydalı olan hedef proteinlerin veya hedef genlerin transkripsiyonel ekspresyonunu arttırmak için akciğer kanserinde çeşitli düzenleyici faktörlerle etkileşime girer. HuR'nin derinlemesine çalışmasına dayanarak, akciğer kanseri oluşumu ve gelişiminde HuR ile yakından ilişkili genleri ve proteinleri bulmak için, HuR'yi akciğer kanserini tedavi etmek için bir hedef olarak kullanın, ilgili etkiyi yukarı veya aşağı regüle edin faktörler, akciğer kanserinin proliferasyonunu ve metastazını bloke eder ve akciğer kanserinin proliferasyonunu ve metastazını azaltır. Akciğer kanseri hastalarına yeni müjde getirin.

Not: Cistanche, kanser ve tümörleri tedavi etmek için kullanılan geleneksel bir şifalı bitkidir. Cistanche, hücrelerin çoğalmasını önleyebilen ve hücre apoptozunu azaltabilen ekinakozit ve akteositin ana etkili bileşenlerini içerir. cistanche'nin bu feniletanoid glikoziti, anti-inflamatuar fonksiyona sahiptir ve tümör/kanser hücrelerini etkili bir şekilde öldürebilir.

Referanslar:

1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE, et al. Kanser istatistikleri, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS, et al. 2003-15 sırasında Çin'de kanser sağkalımının değiştirilmesi: 17 nüfusa dayalı kanser sicilinin[J] havuzlanmış analizi. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30127-X.

3. ChengX, GuX, XiaT, et al. HuB ve HuD, HuR'yi TERC[J]'den ayırarak telomeraz aktivitesini bastırır. Nucleic Acids Res, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/nar/gkab062.

4. TangH, WangH, ChengXL, et al. Yazar düzeltmesi: HuR, TERC metilasyonu[J] yoluyla telomeraz aktivitesini düzenler. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10.1038/s41467-018-05213-5.