Multipl Skleroz ve Nörodejenerasyonda Retina ve Beyin Mikrogliası Bölüm 2

3.3. Multipl Sklerozun Oküler Belirtileri

Post-mortem ve retinal görüntüleme çalışmaları, demiyelinizasyon ve atrofi nedeniyle optik sinir hasarı ve RGC'lerin ve mikrogliaların bulunabileceği GCL, IPL ve RSLT incelmesi (Şekil 2) gibi MS ile ilişkili patolojileri ortaya çıkarmıştır [79,80]. Retinal incelmenin, mikroglia aracılı immün yanıtları takiben optik sinir ve RGC dejenerasyonunun aşağı yönlü bir etkisi olduğu teorisi ortaya atılmıştır [79,81].

Modern toplumda optik sinir hasarı yaygın ve endişe verici bir sorundur. Optik sinir, gözleri beyne bağlayan sinirdir ve hasar görmesi durumunda görme kaybı ve hafıza kaybı gibi çeşitli zorluk ve zorluklarla karşı karşıya kalabiliriz.

Ancak zorluklar karşısında cesaretimizi kaybetmemeliyiz. Optik sinir hasarı hafızayı doğrudan etkilemedi. Bellek beynin bir işlevidir ve optik sinir yalnızca sinyalleri iletmek için kullanılan bir kanaldır. Beynimizi aktif olarak sağlıklı tutarsak, iyi hafızayı koruyabiliriz.

Beyin sağlığını geliştirmenin birçok yolu vardır. Örneğin egzersiz yaparak beyne giden kan dolaşımını artırabilir, böylece beynin sağlığını iyileştirebiliriz. Ayrıca doğru beslenmeyi sürdürebilir ve sosyal aktiviteleri artırabiliriz, bu yöntemler beynin sağlıklı durumunu etkili bir şekilde koruyabilir.

Ayrıca görme siniri hasarı karşısında bazı olumlu baş etme yöntemlerine de başvurabiliriz. Örneğin, görüşümüzü geri kazanmamıza yardımcı olacak uygun tedavileri bulabiliriz. Hafızamızı ve beynimizi sağlıklı tutmak için bazı yeni hobiler ve aktiviteler de geliştirebiliriz.

Özetle, optik sinir hasarı birçok zorluğu beraberinde getirse de inancımızı kaybetmemeliyiz. Sağlıklı bir beyni aktif olarak koruyarak, iyi bir hafızayı koruyabilir ve hayatın zorluklarıyla daha iyi başa çıkabiliriz. Bu da hafızamızı geliştirmemiz gerektiğini gösteriyor. Cistanche hafızamızı geliştirebilir, çünkü Cistanche aynı zamanda hafıza ve öğrenme için çok önemli olan asetilkolin düzeyini ve büyüme faktörlerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Ayrıca et, kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını da destekleyebilir. Beynin yeterli beslenme ve enerji almasını sağlayarak beynin canlılığını ve dayanıklılığını artırabilir.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

İlginç bir şekilde, bu işaretler pMS'nin %20'sinden fazlasında semptomatik olarak mevcuttur ve pMS'nin %68'inden fazlasında asemptomatik olarak mevcuttur; bu da bu tür retinal patolojilere sahip olduğu tahmin edilen pMS'lerin neredeyse %90'ını şaşırtıcı bir şekilde oluşturur. Tipik semptomatik özellikler fotopsi, monoküler görme keskinliği kaybı ve hafif göz ağrısıyla birlikte renkli görmeden oluşurken, bazı atipik özellikler ise fotofobi, binoküler uzamış görme kaybı ve şiddetli veya ağrının olmamasından oluşur [62,67,82]. Bu semptomlar birkaç saatten birkaç güne kadar gelişebilir, ilk belirtilerden yaklaşık 2-3 hafta sonra zirveye ulaşır ve ardından iyileşme olur [83].

Klinisyenler, MS ile ilişkili tanıları doğrulamak için manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi nörogörüntüleme tekniklerini kullanmaya teşvik edilmiştir [63,79]. Bu tür nörogörüntüleme yöntemleri, görsel yol da dahil olmak üzere tüm CNS'yi görüntülemek için kullanılabilir.

Örneğin, ON-hastanın MRI'sında ventriküler beyin genişlemesi ve optik sinirde atipik kalınlaşma görüldü; bunlar beyin atrofisi ve optik sinir demiyelinizasyonunun göstergesiydi [84]. Her ikisi de görsel sistemi inceleyen optik koherens tomografi (OCT) ve hareket algısı değerlendirmeleri de MRI'lara yardımcı olarak kullanılabilir [85]. Nörogörüntüleme tekniklerinin çoğunluğu karmaşık, tekrarlanabilirliği düşük, rahatsız edici ve son derece maliyetli olabilir (örn. MRI) [63,79,80]. Buna karşılık, OCT retinal görüntüleme, farklı retina katmanlarının ayrıntılı analizi ile yüksek çözünürlüklü görüntüler sağlamak için invaziv olmayan, daha basit ve daha ucuz bir teknik sunar [63,79,80,83].

Tipik olarak MS'in erken evrelerinde görülen dinamik inflamasyonu tanımlamak için gelişmiş MRI teknikleri kullanılabilirken, standart MRI parametreleri, geri dönüşü olmayan nörodejenerasyonun ve dolayısıyla retina kalınlığında önemli azalmaların göstergesi olan OCT kanıtlarıyla ilişkilendirilebilir [79]. Her iki yöntemin de eksikliklerine rağmen, her biri MS patogenezinin farklı yönleriyle ilgili benzersiz bilgiler sağlar. Bu, MS ile ilişkili atipik patolojilerin derinlemesine izlenmesine olanak tanıyarak ve MS gidişatı tahminlerinde bulunarak hayati bilgi çıkarımını en üst düzeye çıkarmak için hem MRI hem de OCT'nin birlikte kullanılması gerektiğini vurgulamaktadır.

3.4. Mikroglia ve Multipl Skleroz

Diğer nörodejeneratif bozukluklar gibi mikroglial aktivasyondaki değişiklikler de hem MS modellerinde hem de pMS'de gözlemlenmiştir. Deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE), bilimsel araştırmalarda MS ve ON'u modellemek için sıklıkla kullanılır [48]. Tüm deneysel hastalık modelleri tam olarak temsil edici olmasa da, çalışmalar insan ve hayvan araştırmaları arasında benzerlikler göstermiştir. Örneğin, sağlıklı farelerle karşılaştırıldığında, EAE ile indüklenen farelerin, optik sinir ve omurilikte daha fazla "dallanmayan" amipoid mikrogliaya sahip olduğu bulundu [86]. Horstmann ve ark. MOG35-55 (EAE'yi indükleyen ensefalitojenik peptit) enjeksiyonu ile MS modelli farelerde retina mikrogliasının, PBS enjekte edilen sağlıklı farelere kıyasla önemli ölçüde daha fazla olduğu bulunmuştur [87]. Aynı araştırma ayrıca, immünizasyondan 60 gün sonra, MS ile indüklenen farelerin, kontrol farelerine kıyasla anlamlı olmayan ancak biraz daha fazla amipoid mikrogliaya ancak önemli ölçüde daha fazla dallanmış mikrogliaya sahip olduğunu buldu [87]. Başka bir araştırmada da farelerde EAE'yi indüklemek için MOG35-55 kullanıldı [88]. '

Bağışıklamanın ilk haftasında retina mikroglia yoğunluğu önemli ölçüde artmıştı [88]. Bu araştırmada, amipli mikroglia'nın MOG35-55-bağışıklamasından sonraki 7 ve 28. günlerde daha bol olduğu da bulundu; ancak istatistiksel analizler yapılmadı. Mikroglial morfotiplerin bu varyasyonları, retinal mikroglia'nın dinamik davranabileceğini, EAE'nin ilerlemesi boyunca "aktive edilmiş" ve "devre dışı bırakılmış" hale gelebileceğini göstermektedir. Bu, MS'te görülen demiyelinizasyon ve remiyelinizasyon dalgalanmaları sırasında meydana gelebilecek mikroglial aktivasyondaki değişikliklerle ilişkili olabilir. Ek olarak, katmana özgü mikroglial morfotipleri [86] bulmak için EAE ile indüklenen ve sağlıklı fareler üzerinde daha karmaşık retina katmanına özgü analizler yapıldı.

Hem EAE hem de sağlıklı fareler, IPL ve OPL'de dallanmış mikroglialardan oluşurken, amipoid mikroglia, EAE ile indüklenen farelerin yalnızca GCL katmanında bulundu [86]. Bu, MS'in GCL ve IPL incelme belirtileriyle ilginç bir şekilde ilişkilidir, ancak bu incelme patolojisinin doğrudan mikroglial aktivasyonla bağlantılı olup olmadığı henüz araştırılmamıştır. Sonuçta bu, retina mikrogliasının zamana özgü ve katmana özgü bir şekilde tepki verebileceğini ve aktive olabileceğini düşündürmektedir [32,86].

Sağlıklı beyinlerle karşılaştırıldığında MS beyinlerinin hem normal görünen beyaz maddesinde hem de aktif lezyon alanlarında P2RY12 (homeostatik mikroglia belirteci) ekspresyonunun önemli ölçüde azaldığı ve CD68 ekspresyonunun önemli ölçüde arttığı insan çalışmalarında da benzer sonuçlar görülebilir [89 ] Bu belirteçler spesifik işlevler ve mikroglia morfotipleriyle ilişkilendirildiğinden Zrzavy ve ark. MS beyinlerinde daha az gözetleyici dallanmış mikrogliaya sahipken daha fazla fagositik amipoid bulunduğunu ileri sürmektedir [32,36,89].

Miyelin fagositozu MS'in ek bir patolojik özelliğidir [51]. Hendrickx ve ark. akış sitometrisi yoluyla mikroglia ile miyelinin fagositik yeteneklerini araştırdığında, ölüm sonrası beyinlerin normal görünen beyaz maddesinden türetilen mikroglia'nın, sağlıklı donörlere kıyasla MS donörlerinde daha fazla miyelin yuttuğu görülmüştür [51]. Ayrıca miyelin artıklarının işlenmesi, mikrogliaların diğer "distrofik" morfolojileri almasıyla ilişkilendirilmiştir [51,90]. Cuprizone (CPZ), MS ve demiyelinizan hastalıkları modellemek için intravenöz ve oral olarak uygulanabilen toksik ve sistemik bir bakır şelatörüdür [90,91].

Cantoni ve diğerleri. sağlıklı veya CPZ uygulananlarda demiyelinizasyon ve mikroglia özelliklerini araştırmıştır [90]. Histolojik gözlemler, sağlıklı hayvanların miyelin bütünlüğünden etkilenmediğini, mikrogliaların çoğunun dallanmış göründüğünü ortaya çıkardı. Bunun tersine, CPZ uygulanan hayvanlarda hipokampal ve korpus kallozum (CC) nöron demiyelinizasyonu sergilendi ve bu, CPZ'ye daha uzun süre maruz kalmayla daha "derin" bir şekilde ortaya çıktı [90]. İlginç bir şekilde amipoid mikroglia, 4 haftalık CPZ uygulamasına kadar bol miktarda mevcuttu, ancak bu 6 veya 12 haftaya yükseldikçe daha fazla dallanmış mikroglia gözlendi [90]. Bu durum, mikroglial aktivasyonun, demiyelinizasyon veya MS gibi demiyelinizan hastalıkların erken evrelerinde daha aktif rol oynadığını düşündürmektedir. Bu, hastalığın erken evrelerindeki genç MS hastalarının mikroglial aktivasyonu azaltabilen Rituximab gibi terapötik müdahalelere daha duyarlı olduğunu gösteren klinik kanıtlarla da desteklenmektedir [92,93]. Tersine, MS'in ve sağlıklı gönüllülerin normal görünen beyaz (NAWM) ve gri maddesinden (NAGM) alınan mikrogliadaki transkripsiyonel araştırmalar bazı ilginç farklılıklar göstermiştir [94].

İlk olarak, P2RY12 gibi gözetim mikroglia belirteçlerinin ifadesinin NAGM ve NAWM'de benzer olduğu bulunmuştur [94]. İkinci olarak, NAGM ile karşılaştırıldığında NAWM, MS patolojisinde immünomodülatör yanıtlarda yer alan NF-κB yolağında yer alan genlerin seviyelerinin daha yüksek olduğunu göstermiştir [94]. CPZ MS modellerinden elde edilen bulguların aksine [90], van der Poel ve ark. [94] mikroglia'nın gözetleyici özelliklerinin MS'in başlangıç ​​aşamalarında etkilenmeden kalabileceğini, insan kaynaklı mikroglia'nın transkripsiyonel profilinin ise bölgeye özgü olduğunu ileri sürmektedir. İnsan çalışmalarından elde edilen kanıtlar değerli bir translasyonel karşılaştırma sağlasa da, bugüne kadar MS hastalarında retina mikrogliasının morfolojik özelliklerini araştıran hiçbir rapor bulunmamaktadır.

3.5. İmmünolojik Belirteçler

Retinal mikrogliaların MS'in nadir görülen bir belirtisi olan üveitte de şaşırtıcı olmayan bir şekilde rol oynaması şaşırtıcı değildir. Deneysel otoimmün üveit (EAU), interfotoreseptör retinoid bağlayıcı proteinin (IRBP) immünizasyonuyla indüklenebilen, yaygın olarak kullanılan bir üveit modelidir [95]. EAU ile indüklenen farelerin tam monte edilmiş retinaları, IRBP bağışıklamadan sonraki 7 gün içinde dallanmış durumdan ameboid morfolojiye kadar morfolojik aktivasyona uğrayan P2RY12 pozitif mikroglia ile bulundu; bu, retina mikrogliasının EAU patolojisine erken dahil olduğunu gösterir [95]. İlginç bir şekilde, IRBP ile bağışıklanmış hastalarda mikroglia'nın antagonist PLX5622 ile ablasyonunun EAU'yu baskıladığı bulundu. Bu, tedavi edilmemiş hayvanlara kıyasla infiltre edici inflamatuar hücrelerde, fotoreseptör kıvrımlarının eksikliğinde ve retinal granülomlarda bir azalma ile gözlemlendi [95]. Ek olarak, CD11b, CD4/CD8, MHCII ve P2RY12 ile etiketlenmiş, T hücreleri ve mikroglia dahil renovasküler lökositlerin görüntülerinden üç boyutlu görüntüler oluşturuldu [95]. Tüm belirteçlerin ifadesi, kan damarlarının bir belirteci olan lektin ile aynı lokalizasyonda bulunabilir. Bu sonuçlar birlikte, mikroglia aktivasyonunun, lökositlerin kan-retina bariyeri arasında taşınmasını başlatmadaki aktif rolünü vurgulamaktadır [95]. Morfolojik değişimin EAU patogeneziyle doğrudan bir ilişkisinin olup olmadığı araştırılmamıştır.

3.6. Hücre Dışı Veziküller: Multipl Skleroz Üzerindeki Etkiler

MS/EAE beyin patolojisinde mikroglia türevi mikropartikül (M-MV) EV'leri gözlemlemek için EAE modeli ve MS hastaları paralel olarak araştırılmıştır [96]. İlk olarak, M-MV'lerin, CD86 (T hücresi reseptör ligandı), iNO'lar ve IL1ß gibi inflamatuar belirteçlerin veziküler bileşenlerin köken mikroglialden aktarılması yoluyla yukarı regüle edilmesiyle kanıtlandığı gibi nöroinflamatuar olduğu bulundu. alıcıya hücre [96]. Ek olarak, korpus kallozuma M-MV enjekte edilen EAE fareleri, kontrol EAE farelerinde (tuzlu su, lipozomlar veya mezenkimal kök hücreler enjekte edilmiş) gözlemlenemeyen birçok amipoid mikrogliaya sahipti. Asit sfingomiyelinaz nakavtı (ASKO) olan ve olmayan fareler EAE ile indüklenmiştir [96]. ASKO-EAE fareleri, CSF'de M-MV'lerde ve omurilikte CD45düşük CD11b+ mikroglia ve inflamatuar T hücrelerinde önemli ölçüde azalma gösterirken, hiçbir ASKO-EAE faresinde EAE patolojileri gelişmemiştir [96]. İnsanlarda, sağlıklı katılımcıların BOS'larında M-MV'lere sahip olduğu ve MS'te artan konsantrasyonlara sahip olduğu bulundu: RRMS ile karşılaştırıldığında BDT'de önemli ölçüde daha yüksek. Bu sonuçlar, M-MV'lerin MS hastalarında ve EAE modellerinde farklı şekilde mevcut olduğunu, bunun mikroglial aktivasyona ve morfotip değişikliklerine neden olabileceğini ve bu yanıtların M-MV dökülmesinin önlenmesiyle azaltılabileceğini göstermektedir [96]. Bu aynı zamanda hastalığı ve tedavi stratejilerini izlemek için M-MV'leri hedefleme potansiyelini de ortaya koymaktadır. Retinadaki rolleri henüz belirlenmemiştir, ancak retinal mikroglia morfolojisini etkiledikleri tespit edilirse, bunun gözün bir izleme ve tedavi etkinliği aracı olarak kullanılması açısından önemli sonuçları olabilir.

3.7. Genetik Faktörler: Multipl Sklerozda Retinal Mikroglia Üzerine Etkiler

MOG35-55-indüklü MS EAE modeli, 8-haftalık C57BL/6 fareleri ve sağlıklı kontroller arasındaki retina mikrogliasının genetik ve morfolojik farklılıklarını tanımlamak için kullanıldı [97]. Retina kesitlerinin Iba-1 boyanması, sağlıklı kontrollerde çoğunlukla dallanmış mikrogliaları ortaya çıkarırken, erken EAE farelerinde (MOG{{11}'den 16 gün sonra) daha yüksek iNOS ekspresyonuna sahip daha yuvarlak ve amip benzeri mikroglialar mevcuttu. indüksiyon — 16DPI) [97]. Bu iNOS ifadesi 41 DPI kadar azaldı, ancak yine de sağlıklı kontrollerdekinden daha yüksek. Ek olarak, EAE'de C1q ve TNF-alfa ekspresyonunda artış vardı [97]. Bu, morfolojik değişikliklerle yansıtılan retina mikrogliasındaki erken transkripsiyonel değişikliklerin, optik nöropatilerin patolojik özellikleri olabileceğini düşündürebilir.

Ayrıca Bell ve ark. tek bir intravitreal LPS enjeksiyonu ile endotoksin kaynaklı üveit (EIU) ile indüklenen Cx3cr1CreER: R26-tdTomato C57BL/6 farelerinin retinal mikroglia transkripsiyonel profilini araştırdı [98]. İzole edilmiş retinal mikroglia, toplam 1069 diferansiyel olarak eksprese edilen genin (DEG'ler) keşfedilmesi için akış sitometrisi, Floresansla Aktive Edilen Hücre Sıralaması (FACS), mRNA dizilimi ve kantitatif PCR ile analiz edildi [98]. EIU'dan 4 saat sonra 613 DEG bulundu, 18 saatte 537 DEG bulundu ve 2 haftada hiçbiri bulunamadı [98]. Başlangıçta, Fas ve CD44 gibi aktivasyon belirteçleri EIU'nun indüklediği örneklerde yukarı doğru düzenlenirken P2rY12 ve Mertk gibi homeostatik belirteçler aşağı doğru düzenlenirken sağlıklı kontroller benzer bir profil göstermedi, örneğin [98] boyunca yüksek P2RY12 seviyeleri. Ek olarak, saf tdTomato+ mikroglial hücrelerinin konfokal mikroskobu dallanmış, EIU hücreleri ise 4. saatte dallanmış durumdan 18. saatte amoeboid hale gelen ve enjeksiyondan 2 hafta sonra dallanıp budaklanan duruma geri dönen morfolojik değişikliklere uğramıştır [98]. Bu sonuçlar birlikte, üveitin, retinal mikroglia morfoloji değişiklikleri tarafından yansıtılabilecek bazı başlangıç ​​transkripsiyon değişiklikleriyle karakterize edilebileceğini göstermektedir [98]. Hasta hücrelerinde de benzer araştırmalar yapılması, bu bulguların klinik olarak aktarılabilirliğini belirlemek açısından yararlı olabilir.

4. Diğer Nörodejeneratif Hastalıklar

4.1. Alzheimer hastalığı

AD demansın en yaygın nedenidir. Hücre dışı amiloid-beta (Aß) plaklarının ve hiperfosforile tau proteinlerinden oluşan hücre içi nörofibriler yumakların birikmesi sonucu nöronların ilerleyici kaybı ile karakterizedir [99-101]. İlk bilişsel semptomlar ortaya çıkmaya başladığında, kabaca 20 yıllık geri dönüşü olmayan nörodejenerasyon zaten gerçekleşmiş olacaktı [100]. Kesin patogenezi hala bilinmemekle birlikte, beyindeki ve retinadaki mikroglial aktivasyon AD patolojisi ile ilişkilendirilmiştir [4,13,21,99-103]. Bu, AD patogenezinin daha erken saptanmasına yönelik karşılanmamış ihtiyacın altını çiziyor ve mikroglia karakterizasyonunun bu ikileme potansiyel bir cevap olabileceğini vurguluyor.

Beyin AD araştırmaları, aynı yaştaki kontrollerle karşılaştırıldığında korteks ve hipokampusta mikrogliaların daha aktif olduğunu göstermiştir [99,103]. Özellikle Cao ve ark. 12 aylık AD modelli farelerin bu alanlarında, diğer yaşlara ve aynı yaştaki veya daha yaşlı sağlıklı kontrollere kıyasla anlamlı derecede daha yüksek derecede mikroglial aktivasyon buldular [99]. Ek olarak, 4-aylık 5x ailesel AD modelli fareler, Aß plaklarının kortekste aktifleştirilmiş mikroglia ile çevrelendiğini gösterdi [103]. Bu aktive edilmiş mikrogliaların aynı zamanda Aß agregatları ile birlikte lokalize olduğu ve Aß biriktiğinde mikroglial hücre ölümü gözlemlendiği bulunmuştur [103]. Benzer şekilde Aß plaklarının, büyük hücre gövdesine ve daha az ve daha kalın dallanmalara sahip retinal mikroglia ile çevrelenmiş olduğu bulundu; bu, AD modelli retinada aktif mikroglia gözlemlerinin görülebileceğini düşündürmektedir [100-102].

Bazı kaynaklar, postnatal 5 haftalık kadar genç 3x transgenik AD farelerinde aktifleştirilmiş retinal mikroglia bulmuştur; bu, AD patolojisinde başlangıçta bir mikroglial yanıt olduğunu düşündürmektedir [102]. Bu, AD'ye karşı bazı mikroglial yanıtların beyinden önce retinada meydana gelebileceğini göstermektedir. Bu bulgulara rağmen, aktifleştirilmiş mikroglia'nın belirsiz tanımına dikkat etmek önemlidir. Örneğin, bazı literatürde dinlenmeyen tüm mikroglialar "aktive edilmiş mikroglia" olarak anılır ve bazıları bu terimi mikroglia'nın "aktivasyonu" ile birbirinin yerine kullanabilirken, daha yeni literatür bu terimi aktifleştirilmiş mikroglia'nın benzersiz morfolojik tanımıyla ilgili olarak kullanabilir.

Rod mikrogliasının AD patolojisinde bölgeye özgü bir tutulumu olabilir [4,21]. Örneğin, Alzheimer hastalarının otopsilerindeki üç beyin bölgesi incelendiğinde, rod mikrogliasının yalnızca parietal kortekste görüldüğü, hipokampus veya temporal kortekste görülmediği görülmüştür [4]. Ek olarak, travmatik beyin hasarı olan hastaların hipokampal ve kortikal beyin bölgelerinde çubuk mikroglia ile ilgili anlamlı bir gözlem görülmemiştir [4]. Bununla birlikte, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında AD hastalarının hipokampusunda değil, pariyetal kortekste çubuk mikrogliasının anlamlı derecede bol olduğu bulunmuştur [4]. Rod mikrogliaları aynı zamanda mutasyona uğramış C9orf72 hastalarında da gözlemlenmiştir, ancak yaşları eşleştirilmiş kontrollerde bunlar mevcut değildir; buna ek olarak Down Sendromu AD'li hastaların gri maddesinde çubuk mikrogliasının yüksek yoğunluğu, sadece Down Sendromu AD'li olanlarla karşılaştırıldığında daha ciddi patolojik belirtilerle ilişkilendirilmiştir. AD [21].

Son zamanlarda Grimaldi ve ark. otopsi AD hastasının retinalarındaki retina patolojisini araştırdı [15]. Bu örneklerde ayrıca Aβ plakları ve fosforile tau yumakları vardı; AD ile ilişkili nörodejenerasyonun bir belirteci olan kaspaz 3'ün artan ekspresyonu ile kanıtlanan retinal-nöronal dejenerasyon belirtileri vardı [15]. Ek olarak, incelenen AD'li retina dilimleri, sağlıklı numunelerle karşılaştırıldığında anlamlı düzeyde daha yüksek bir iba-1 pozitif mikroglial hücre yoğunluğuna sahipti; bu aynı zamanda DAM işaretçisi IL-1ß'nin daha yüksek seviyelerini de ifade ediyordu [15]. TREM2 aynı zamanda DAM ile ilişkili bir işaretleyicidir, ancak bu, iba-1-pozitif AD mikrogliasında yukarı regüle edilmemiştir [15]. Buna rağmen AD retinaları, sağlıklı kontrollere kıyasla daha yüksek seviyelerde TREM2 mRNA ifade etmiştir [15]. AD retinal mikrogliasındaki bu beklenmeyen eğilim, aşağı regüle edilmiş TREM2'yi eksprese eden Aß birikintilerine sahip ölüm sonrası retina numunelerinin tarihsel kanıtlarından kaynaklanıyor olabilir [15]. Diğer retinal DAM belirteçlerini morfolojik parametrelere paralel olarak gözlemleyen araştırmalar, AD retinal patolojilerinin aydınlatılmasında yararlı bilgiler sağlayabilir.

4.2. Parkinson hastalığı

Parkinson hastalığı (PD), dünya çapında 10 milyondan fazla insanı etkileyen ikinci en yaygın nörodejeneratif hastalık türüdür [104,105]. Patolojik özelliği, nöronal hücre gövdeleri ve aksonlar içinde biriken alfa-sinükleinden (-syn) oluşan Lewy cisimciği (LB) agregatlarından oluşur [104,105]. Bunu, önemli niagra (SN) pars kompakta gibi CNS bölgelerindeki dopaminerjik nöronların kademeli nörodejenerasyonu takip eder [6,106,107]. Titreme, sertlik, akinezi ve postüral stabilite gibi ilk klinik semptomlar ortaya çıkmaya başladığında, dopaminerjik nöronların %50-80'i zaten kaybolmuştur [107,108]. Alzheimer'a çok benzer şekilde, Parkinson hastalığı araştırması, mikroglial aktivasyonun bir sonucu olarak ortaya çıkan nöroinflamasyon da dahil olmak üzere birçok potansiyel patogenez mekanizmasını ortaya çıkarmıştır [6,105,109]. Son çalışmalar ayrıca Parkinson hastalarının %80'e kadarının, hastalık ilerlemeleri boyunca en az bir kez bazı görme bozuklukları yaşayabileceğini ortaya koymuştur [105]. Ek olarak, bazı çalışmalar bu retinal değişikliklerin beyindeki değişikliklerden önce meydana geldiğini bildirmiştir [110]. Bu faktörler göz önüne alındığında, retinal mikroglia özelliklerinin araştırılması, PH'nin erken biyobelirteçlerinin belirlenmesinde ideal bir başlangıç ​​noktası olarak hizmet edebilir.

Bir çalışma, üç katılımcı grubunda SN ve hipokampal mikroglia özelliklerini araştırdı: PD hastaları, eşleştirilmiş sağlıklı katılımcılar ve prodromal PD (p-PD) katılımcıları, yaş eşleştirmeli analizler yapıldı (yaş aralığı 56 ile 96 arasında) [111 ] Sağlıklı kontrollerin her iki beyin bölgesinde neredeyse hiç -syn ve LB bulunmazken, p-PD hasta örneklerinde bazıları vardı ve PD'de anlamlı derecede daha fazlaydı [111]. Ek olarak, sağlıklı kontroller, p-PD ve PD gruplarına kıyasla önemli ölçüde daha fazla dallanmış mikrogliaya sahipti, p-PD, sağlıklı katılımcılarla karşılaştırıldığında anlamlı derecede daha fazla amipoid mikrogliaya sahipti ve PD hastalarında da p-PD'den önemli ölçüde daha fazla mikroglia vardı [111]. "Hazırlanmış" veya aktifleştirilmiş mikroglia, diğer katılımcı gruplarla karşılaştırıldığında p-PD'de belirgin bir şekilde görüldü. Bu, aktifleştirilmiş mikroglia'nın erken bir gösterge olabileceğini, amipoid mikroglia'nın ise PD patolojisi ile ilişkili olduğunu göstermektedir.

Benzer şekilde, sağlıklı retinalarda -syn bulunmazken, PD için modellenmiş 5-aylık transgenik farelerin (TgM83) retinalarında bir miktar vardı ve 8-aylık TgM83 retina numunelerinin OPL'sinde önemli ölçüde daha fazla vardı [112]. Yalnızca 8- aylık fare retinaları, CD68 ekspresyonundaki (mikroglial aktivasyon belirteci) önemli artışlara ve amipoid mikroglia'nın görsel gözlemine bağlı olarak mikroglial aktivasyonu gösterdi; ancak bu, diğer deney gruplarında görülmedi [112]. Bu, PD patolojisinin erken ve orta aşamaları boyunca aktive edilmiş mikroglial belirteçlerin farklı bir ifadesinin ve morfolojik değişikliklerin olabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, diğer çalışmalar, -syn'e bağlı hastalıklar (Plp- -syn) için modellenen farelerde OPL -syn birikimi varken, mikroglial aktivasyon belirtisi olmayan, tamamen monte edilmiş retinal numunelerde çoğunlukla dallanmış mikroglia bulunduğunu göstermektedir. araştırılan tüm yaş grupları için [113]. Bunun nedeni kullanılan hastalık modelleri, araştırılan yaş grupları ve analiz yöntemlerindeki farklılıklar olabilir.

4.3. Glokom

Glokom dünya çapında körlüğün ana nedenlerinden biridir ve 2040 yılına kadar 120 milyondan fazla insanı etkileyeceği tahmin edilmektedir [114]. RGC'lerin kademeli kaybı ile karakterizedir ve AD ve PD gibi, klinik semptomlar ortaya çıkmaya başlamadan önce zaten önemli nörodejenerasyon meydana gelmiş olacaktır [114]. Glokom aktivitesini tespit etmek için, yüksek göz içi basıncı ve apoptotik retina hücrelerinin (DARC) saptanmasıyla ölçülen ölen retina hücrelerinin sayısının artması dahil olmak üzere çok sayıda yöntem geliştirilmiştir [115,116]. Ayrıca mikroglial aktivasyonun da glokom patogenezinde rol oynayabileceği düşünülmektedir.

Mikroglia aktivasyonunun, RGC ölümünden önce meydana gelebilecek glokomatöz nöral hasardaki ilk olaylardan biri olduğu belirlenmiştir [117,118]. Örneğin, İsviçre albino fareleri, tek taraflı oküler hipertansiyon (OHT) glokom modeliyle modellendiğinde, mikroglial aktivasyon vardı [108]. Bu, ameliyattan 1-gün sonra (PS) kadar erken bir zamanda hücre gövdesi boyutunun artması ve hücre süreçlerinin geri çekilmesi ve hücre yoğunluğunun 3 gün PS kadar artması şeklinde görüldü. Ramirez ve ark. ayrıca PS'nin 1. gününde retina mikrogliasının P2RY12+ olduğunu buldu [108]. Bu ifade PS'nin 3. ve 5. günlerinde azalmış, daha sonra PS 15. günde normal seviyelere dönmüştür [108]. Ayrıca, nörodejenerasyonun boyutu, pigmenter glokom için modellenen transgenik Cx3cr1GFP/+ DBA/2J fare retinalarında kanıtlandığı gibi, mikroglioz veya mikroglial aktivasyon dahil olmak üzere erken mikroglial değişikliklerle de ilişkilendirilebilir [117]. Ek olarak, başka bir deneysel glokom modelinde, minosiklin veya yüksek dozda ışınlama ile tedavi, mikroglial aktivasyonu azaltmış ve RGC ölümünün azalmasına neden olmuştur [119,120].

Rod mikroglia'sı ayrıca çeşitli hastalık durumlarıyla ilişkilendirilmiştir. Sıçanlarda ilerleyici RGC dejenerasyonunun bir modelinde, optik sinir transeksiyonunun (ONT) retinal çubuk mikroglia oluşumunu indüklediği gösterilmiştir [23]. Bu, ilk 7 gün içinde gözlemlenebilirdi, 14 günde zirveye ulaştı ve 2 ay sonra ortadan kayboldu [23]. Bu periyodik eğilimler, ONT'nin neden olduğu RGC ölümü eğilimleri tarafından ilginç bir şekilde yansıtılmıştır. Ek olarak, bu retinal çubuk mikroglialarının kendilerini RGC'lerin akson ve hücre gövdesi boyunca yönlendirdikleri bulunmuştur, bu da onların ONT ile ilişkili nörodejenerasyondaki aktif rollerini düşündürmektedir [23].

4.4. Kalıtsal Göz Hastalığı: Retinitis Pigmentosa

Kalıtsal geri dönüşü olmayan körlüğün bir diğer önemli nedeni ise retinitis pigmentosadır (RP). Dünyada yaklaşık 4000 kişiden 1’ini etkiliyor. Tipik olarak hastalarda retina çubuk hücrelerinin kaybı yaşanabilirken, daha ileri vakalarda koni hücrelerinin kaybı meydana gelebilir. RP'nin kesin mekanizması hala belirsiz olmasına rağmen, fotoreseptör dejenerasyonu sürecinde başlangıçta meydana gelen erken retinal mikroglia aktivasyonunun kanıtı vardır [121]. Örneğin, Di Pierdominico ve ark. kalıtsal fotoreseptör dejenerasyonunun bir modeli olan P23H-1 sıçanlarını gözlemledi [121]. P10-21 arasında fotoreseptör çekirdeği sıralarında bir azalma meydana geldi ve P15-21 arasında daha büyük bir azalma meydana geldi [121]. Bu, ameboid mikrogliaya mikroglial morfoloji değişiklikleriyle eş zamanlı olarak meydana geldi; retinal kesit histoloji analizleri yoluyla gözlemlendi; bu durum, P15'e kadar daha kısa süreçlere sahip iba-1 pozitif mikroglia'nın olduğunu, buna karşın toplam retinal mikroglia yoğunluğunun P23H-1'de önemli ölçüde daha yüksek olduğunu gösterdi. sıçanlar P15-45 [121] arasındaki kontrollerle karşılaştırıldı. Aynı çalışma, benzer bir eğilim bulmak için kalıtsal fotoreseptör dejenerasyonunun başka bir modeli olan Royal College of Surgeons (RCS) farelerini araştırdı. En önemli fotoreseptör dejenerasyonu P33-60 arasında meydana gelirken, retinal mikroglia P21-33 ile ameboid görünümü aldı [121]. Bu mikroglialar aynı zamanda P21-60 arasındaki dış retinal katmanlara da göç etmiştir. RCS retinaları, kontrol P21-60 ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha yüksek bir mikroglia yoğunluğuna sahipken, P45-60 arasında önemli bir düşüş vardı [121].

5. Perivasküler Mikroglia

Perivasküler bölge (PM) içinde veya çevresinde bulunan mikrogliaların araştırılması, nörolojik koşullara karşı bağışıklık tepkileri ile CNS damar ağı arasında kurulan ilişkiler nedeniyle popüler bir araştırma alanı haline gelmiştir [122]. Bu ilişkiler, diyabetik retinopatili hastalarda, normal deneklerle karşılaştırıldığında önemli ölçüde yüksek sayıda hiper dallanmış retinal PM mikroglia hücresine sahip olduğunda görülür [34]. Ek olarak, PM mikroglia'nın kan-beyin bariyerinin dışından damarlar yoluyla ve CNS'ye gelen herhangi bir bileşiği yakından takip ettiği söylenmektedir [95]. Örneğin, deneysel AD'li farelerde ilaca bağlı PM mikroglia tükenmesi, amiloid plakların kardiyovasküler birikimiyle sonuçlandı [122]. Diğer araştırmalar ayrıca glokom modelli farelerin (lazerle indüklenen oküler hipertansiyon modeli), hem retina PM'sinde hem de retina aksonlarına bitişik çubuk mikroglia ile ortaya çıktığını buldu [22]. Bu durum mikroglia morfotiplerinin perivasküler bölgelere özgü olmadığını göstermektedir.

6. Retina Mikrogliasının Görüntülenmesi

Hem invaziv olmayan hem de in vivo olarak retinal mikrogliaları görüntülemek için sağlam bir yöntemin oluşturulması, hastalıkla ilişkili retinal mikroglia patolojilerinin izlenmesi için paha biçilmez bir yol sağlayacaktır. Gerçekten de, kemokin reseptörü 1 (CX3CR-1) geninde yeşil floresan proteinin (GFP) geliştirilmiş ekspresyonuna sahip olacak şekilde özel olarak yetiştirilmiş transgenik, örneğin CX3CR-1GFP fareleri vardır [123-125 ] Sonuç olarak, taramalı lazer oftalmoskoplar (SLO'lar) ve OCT sistemleri, floresans veren retinal mikrogliaları hücresel çözünürlükte invazif olmayan bir şekilde görüntülemek, şekillerini, uzaysal dağılımlarını ve yoğunluklarını gerçek zamanlı olarak araştırmak için kullanılabilir [37,124-126]. Bu çalışmaların her biri, birden fazla floresan işaretleyiciyi [124] tespit etmek için çok renkli konfokal SLO, geniş alan otofloresan görüntüleme [125] ve ticari SLO/OCT cihazlarını kullanan 488 nm floresans görüntülemeyi [126] içeren benzersiz SLO/OCT sistemleri ile farklı yöntemler kullanabilir. . Bu, Cx3CR-1GFP farelerinin görüntüleme çok yönlülüğünü ortaya koysa da, genetik modifikasyonlar genellikle istenmeyen olumsuz etkilere sahiptir ve şu anda klinik olarak çevrilebilir değildir.

Buna rağmen insanlarda in vivo ve invazif olmayan görüntüleme yöntemlerine yönelik girişimlerde bulunulduğuna dair raporlar da mevcuttur [127,128]. Örneğin, Liu ve ark. SLO ve OCT sistemlerini birleştiren çok modlu bir uyarlanabilir optik (AO) sistemi geliştirdi [127]. Süperlüminesan diyotlar ayrıca AOSLO ve AOOCT'nin her birinden görüntüleme ışınlarını üretmek için kullanıldı ve buna, göze yönlendirilecek şekilde hassas bir şekilde konumlandırılmış aynalar eklenerek retinanın görüntülenmesi sağlandı. Her ne kadar iç sınırlayıcı membrandaki (ILM) mikrogliaları görüntüleyebilseler de, bunlar subjektif görsel yorumla tanımlandı ve yazarlar, uzun süreç (görüntüden 1 saat sonra) nedeniyle iyileştirme ihtiyacını vurguluyorlar [127]. AOOCT'ler yüksek çözünürlüklü ve hücresel düzeyde görüntüleme üretebilse de, ticari bir makineyle karşılaştırıldığında görüş alanında ~6- kat azalma nedeniyle bu durum tehlikeye girer [128]. Örneğin Castanos ve ark. retinanın daha büyük görüntülerini elde etmek için yansıma modunda (OCT-R) spektral alan yüz yüze OCT görüntülemeyi kullanmıştır [128]. Sağlıklı katılımcılarda ILM'nin incelenmesinde, düzgün şekilde dağılmış, dallanmış makrofaj benzeri hücreler gözlemlenebilirdi [128]. Diyabetik retinopatisi, santral retinal ven tıkanıklığı ve açık açılı glokomu olan hastalarda bu hücreler amip şeklinde göründü ve tek tip değildi [128]. Bu morfolojik ve dağılım özellikleri sayesinde yazarlar bu hücreleri mikroglia veya hyalosit olarak yorumluyorlar. Bu, insan retinasının invaziv olmayan in vivo görüntüleme olasılığını ortaya çıkarsa da, yazarlar, hücre morfolojisinin manuel subjektif yorumlanması ve belirsiz hücre tipi ayrımı dahil olmak üzere, teknolojilerindeki sınırlamaların farkındadır [128].

7. Çelişkili Bulgular: Sebepler ve Sınırlamalar

Yukarıda bahsedilen çalışmaların mikroglia'nın dansitometrik veya morfolojik özelliklerini bulma konusunda benzer amaçları olmasına rağmen, çelişkili sonuçlar üreten bazıları da vardı. Bunun nedeni, kullanılan analiz yöntemlerinin çoğunun öznel, çeşitli ve hatta belirsiz olması olabilir. Bu yönler, daha tutarlı, temsili ve daha az taraflı sonuçlara olanak sağlayacak şekilde değiştirilebilirdi. Örneğin, striatum, SN, hipokampus veya retina gibi CNS'nin belirli bölgeleri araştırıldığında, rastgele seçilen "bölümler" veya "dilimler" analiz edilir [86,111,129]. Ek olarak, bazı araştırmalarda "dallanmış" ve "amoeboid" hücreleri ayırt etmek için subjektif önlemler alınırken aynı zamanda manuel sayma yöntemleri de kullanılmıştır [99]. Bu öznel ve temsili olmayan tekniklerin etkisini azaltmak için kesinlikle kullanılabilecek başka yöntemler de vardır. Örneğin, sektörler yerine tüm retinanın taranması ve tüm katmanların z yığınlarının ve maksimum yoğunluk projeksiyonlarının dahil edilmesiyle daha kapsamlı ve etkili görüntüleme yöntemleri elde edilebilir [24]. Bu sayede retinanın tamamı ve tüm katmanlarının gözlemleri kapsamlı bir şekilde analiz edilebilir. Ayrıca hücre sayımını otomatikleştiren algoritmalar dansitometrik parametrelerin niceliğini belirlemek için kullanılabilir [24].

Gelecekteki araştırmaları cesaretlendirmenin ışığında, mikroglia morfotiplerinin subjektif kategorizasyonundan kaçınılması, otomatik yazılım (Fraclac; ImageJ) tarafından morfometrik analizlerin çıktısını mümkün kılan, mikroglial inflamasyonun seyri boyunca tanımlanan 15 parametredeki değişiklikler kullanılarak halihazırda başarılı bir şekilde gerçekleştirilmiştir [130]. Bununla birlikte, Fernández-Arjona ve arkadaşlarının, analiz edilecek mikroglia hücrelerini, tamamen görünür bir hücre gövdesinden ve diğer bitişik hücrelerin parçalarıyla örtüşmeyen işlemlerden oluşan bir dizi kritere dayanarak manuel olarak seçtiğini belirtmek önemlidir [130]. ] Bu nedenle, farklı morfotipleri belirlemek için niceliksel verilerin kullanılması ilkesini göstermesine rağmen, elde edilen veriler tam olarak temsil edici değildi veya önyargıdan arınmış değildi.

Klinik ve klinik öncesi araştırmalarda sıklıkla sadece erkek denekler yer almaktadır [60,91]. Bu, yumurtalık döngüsü gibi fizyolojik farklılıkların etkilerini azaltmak, deneme veya deneyin sonuçlarını karıştırmak olabilir. Bununla birlikte, yaşlanmaya ve MS de dahil olmak üzere hastalıklara karşı mikroglial yanıtlardaki yapısal ve işlevsel farklılıklara ilişkin cinsel dimorfizmler bilinmektedir [131]. Bunun nedeni, tüm insan genomunda en fazla sayıda bağışıklıkla ilgili geni ifade eden X kromozomları ve epigenetik ve çevresel etkiler olabilir [131,132].

Han ve ark. ayrıca hormonal farklılıkların erkekleri gelişim aşamalarında daha aktif mikrogliaya sahip olmalarını etkileyerek onları daha yüksek hastalık riskine maruz bırakabileceğini, kadınlarda ise bunun yetişkinlik döneminde meydana geldiğini öne sürmektedir [131]. Ağrıya karşı aşırı duyarlılığa aracılık etmeye yönelik diğer araştırmalar, erkek farelerde mikrogliaların rol oynadığını, dişi farelerde ise T hücreleri gibi diğer bağışıklık hücrelerinin gerekli olduğunu göstermiştir [133,134]. MS'de retinal mikroglia'nın morfolojik özelliklerindeki cinsiyet farklılıklarını araştıran herhangi bir rapor olmamasına rağmen, iki yaş grubundaki (3 veya 24 ay) erkek ve dişi farelerin transkriptom mikrodizi analizleri, retinal mikroglia hücresinde yaşla ilişkili değişikliklerin olduğunu göstermiştir. spesifik gen ekspresyonu cinsel açıdan dimorfiktir [135]. Bir cinsiyete dayalı deneme/deneysel çalışmaların tasarlanması, kadınlarda daha sık görülen bir hastalık olan MS'te cinsiyete bağlı patolojik farklılıkları tanımlama yeteneğini sınırlayabilir [60]. Her iki cinsiyeti de içeren araştırmalarda katmanlı analizlerin kullanılması, heterojen MS popülasyonu içindeki farklı hasta alt grupları arasındaki patolojik farklılıkların anlaşılmasına fayda sağlayacaktır. Bu aynı zamanda daha büyük hasta gruplarının daha büyük, çok merkezli araştırma işbirliklerinde araştırılmasına ve dolayısıyla daha fazla etki ve genellenebilirliğe olanak sağlayacaktır.

Ayrıca, nörogörüntüleme verilerindeki "hücrelerin" veya "ilgili bölgelerin" otomatik olarak tanınmasını ve/veya kategorize edilmesini sağlamak için bilgisayarlı görme ve makine öğrenimi algoritmalarının kullanımına son zamanlarda ilgi duyulmaktadır. Biyomedikal araştırmalarda yaygın olarak kullanılanlar, verileri kategorize edebilen ve regresyon analizleri gerçekleştirebilen denetimli makine öğrenme teknikleri olarak kabul edilen destek vektör makineleridir (SVM'ler) [136]. Doğrusal SVM'ler, her kategoriyi tanımlamak için kullanılabilecek özellikleri çıkarmak için her kategori için giriş "eğitim" verilerini kullanabilir [137]. Daha sonra, söz konusu tanımlayıcı özellikleri inceleyerek her bir veri noktasını etkili bir şekilde kategorize etmek için girdi "eğitim" verilerini kullanır [137]. Bu, her veri noktasının bir kategoride diğerinden ayırt edilmesine olanak tanıyan en uygun hiperdüzlemin otomatik olarak tanımlanmasıyla gerçekleştirilir. Bu makine öğrenimi algoritmaları, yüksek çözünürlüklü MRI'lardan elde edilen verileri ve hatta zihinsel durum değerlendirme puanlarını kullanarak hastalarda demansı tahmin etme çabalarında araştırmalarda halihazırda uygulanmıştır [136]. Bu çalışmalar henüz %100 doğruluğa ve kesinliğe sahip algoritmalar üretmese de, paylaşılabilir otomatik algoritmaların kullanılması kavramı, biyomedikal veri işleme ve analizini geliştirmek için mükemmel bir başlangıç ​​noktası olarak sunulmaktadır [136].

8. Son açıklamalar

Sonuç olarak mikroglia, MS dahil nörodejeneratif bozukluklara yönelik araştırmalar için heyecan verici bir yol sunuyor. Ayrıca hastalıklara yanıt olarak bazı erken retina mikroglial değişikliklerini gösteren kanıtlar da mevcut ve bu da retina biyobelirteçlerinin hastalık tespitinde daha erken bir yöntem olarak kullanılması fikrini destekliyor. Ek olarak, retina ve beyin mikroglialarını morfolojik, genetik ve moleküler özelliklerine göre araştıran çalışmaların sayısı giderek artmaktadır. Bununla birlikte, morfotipler mikroglia fonksiyonuyla yakından bağlantılı olabileceğinden, rollerini anlamamızın anahtarı, yapıdaki dinamik değişikliklerin doğru ve tutarlı niceliksel analizlerini yapabilme yeteneğidir. Bu önemli hücrelerin hastalığın patogenezinde ve şiddetinde sahip olduğu rolü kapsamlı bir şekilde tanımlamak için gerekli olduğundan, standartlaştırılmış deneysel tasarımların ve doğrulanmış veri analizi algoritmalarının geliştirilmesini teşvik ediyoruz.

Yazar Katkıları:

Yazma—planlama, SC, LG ve MFC; yazma – orijinal taslak hazırlama, SC; yazma – inceleme ve düzenleme, SC, LG ve MFC; görselleştirme — SC; denetim - LG ve MFC Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman:

Bu araştırma hiçbir dış finansman almamıştır.

Çıkar çatışmaları:

Yazarlar çıkar çatışması olmadığını beyan etmektedir. Finansörlerin taslağın yazılmasında hiçbir rolü yoktu.

Referanslar

1.Au, NPB; Ma, CHE Bipolar/çubuk şeklindeki mikrogliaların ve bunların nörodejenerasyondaki rollerinin araştırılmasındaki son gelişmeler. Ön. Yaşlanma Nörobilimi. 2017, 9, 128. [CrossRef]

2. Li, F.; Jiang, D.; Samuel, MA Gelişmekte olan retinadaki Microglia. Sinir Dev. 2019, 14, 1–13. [ÇaprazRef]

3.Silverman, SM; Wong, WT Retinadaki Mikroglia: Gelişim, olgunluk ve hastalıktaki roller. Annu. Rev. Vis. Bilim. 2018, 4, 45–77. [ÇaprazRef]

4.Bachstetter, AD; Ighodaro, ET; Hassoun, Y.; Aldeiri, D.; Neltner, JH; Patel, E.; Abner, EL; Nelson, PT Çubuk şeklindeki mikroglia morfolojisi, 2 insan otopsi serisinde yaşlanma ile ilişkilidir. Nörobiyol. Yaşlanma 2017, 52, 98–105. [ÇaprazRef]

5. Holloway, OG; Canty, AJ; Kral, AE; Ziebell, JM Rod mikroglia ve nörolojik hastalıklardaki rolleri. Semin. Hücre Geliştirme Biyol. 2019, 94, 96–103. [ÇaprazRef]

6.Ramirez, AI; De Hoz, R.; Salobrar-Garcia, E.; Salazar, JJ; Rojas, B.; Ajoy, D.; López-Cuenca, I.; Rojas, P.; Triviño, A.; Ramírez, JM Mikroglia'nın retina nörodejenerasyonundaki rolü: Alzheimer hastalığı, Parkinson ve glokom. Ön. Yaşlanma Nörobilimi. 2017, 9, 214. [CrossRef] [PubMed]

7. Raşid, K.; Akhtar-Schaefer, I.; Langmann, Retina Dejenerasyonunda T. Microglia. Ön. İmmünol. 2019, 10, 1975. [CrossRef] [PubMed]

8. Laprell, L.; Schulze, C.; Brehme, ML; Oertner, TG Mikroglia membran potansiyelinin kemotaksideki rolü. J. Nöroinflamasyon 2021, 18, 1–10.

9. Karlstetter, M.; Scholz, R.; Rutar, M.; Wong, WT; Provis, JM; Langmann, T. Retinal mikroglia: Tedavi için sadece seyirci mi yoksa hedef mi? Prog. Retin. Göz Arş. 2015, 45, 30–57. [CrossRef] [PubMed]

10. Wang, J.; Wang, J.; Wang, J.; Yang, B.; Weng, Q.; O, Q. Mikroglia ve Makrofajları Hedeflemek: Multipl skleroz için potansiyel bir tedavi stratejisi. Ön. Farmakol. 2019, 10, 286. [CrossRef]

11. Walker, Genel Müdürlük; Lue, L.-F. İnsan nörodejeneratif hastalığında mikroglia'nın immün fenotipleri: İnsan beyninde mikroglial polarizasyonu tespit etmedeki zorluklar. Alzheimer Arş. Orada. 2015, 7, 1–9. [ÇaprazRef]

12. Luo, C.; Jian, C.; Liao, Y.; Huang, Q.; Wu, Y.; Liu, X.; Zou, D.; Wu, Y. Mikroglia'nın multipl sklerozdaki rolü. Nöropsikiyatri. Dis. Davranmak. 2017, 13, 1661–1667. [ÇaprazRef]

13. Yao, K.; Zu, H.-B. Mikroglial polarizasyon: Alzheimer hastalığına karşı yeni terapötik mekanizma. İnflamofarmakoloji 2020, 28, 95–110. [CrossRef] 14. Ransohoff, RM Kutuplaştırıcı bir soru: M1 ve M2 mikrogliaları var mı? Nat. Nörobilim. 2016, 19, 987–991. [ÇaprazRef]

15. Grimaldi, A.; Pediconi, N.; Oieni, F.; Pizzarelli, R.; Rosito, M.; Giubettini, M.; Santini, T.; Limatola, C.; Ruocco, G.; Ragozzino, D.; ve ark. Alzheimer hastalarının retinasında nöroinflamatuar süreçler, A1 astrosit aktivasyonu ve protein birikmesi, erken tanı için olası biyobelirteçler. Ön. Nörobilim. 2019, 13, 925. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com