Kronik Böbrek Hastalığı (KBH) Olan Erişkinlerde Empagliflozin: Güncel Kanıtlar ve Tedavideki Yeri

Soyut:Kronik böbrek hastalığıKılavuzlar ve hastalık değiştirici tedavilerde son 5 yılda dramatik bir değişim yaşandı. SGLT2 inhibitör sınıfı ilaçlar, hiperglisemi yönetimi ilaçlarındankardiyovasküler ve böbrek hastalıklarıiyileştirme terapileri. Özel olarak incelenen birden fazla denemekardiyovasküler ve böbrek son noktalarıolumlu sonuçlara yol açmıştır. Bu inceleme empagliflozin'i ve bu yolda çıktığı heyecan verici yolculuğu hedef alacaktır. Empagliflozin üzerinde çalışılanlarhiperglisemi, kardiyovasküler, Veböbrek sert sonuç son noktaları. İkisi birdendiyabetli hastalarve titizlikle araştırılmış ve şaşırtıcı sonuçlar gösterilmiştir. Empagliflozin tedavisinin hastalar için başlıca etkileri gösterilecektir. Gelecekteki çalışmaların ve yönlendirmelerin, SGLT2 inhibitör sınıfına ilişkin artan bilgiye katkıda bulunmasının yanı sıra, yeni hastalık durumlarının empagliflozinden faydalanabileceği olasılıkları keşfetmesi beklenmektedir.

Anahtar Kelimeler: empagliflozin, SGLT2,kronik böbrek hastalığı, kalp-damar hastalığı, diyabet, son dönem böbrek hastalığı

KBH TEDAVİSİNE YÖNELİK CISTANCHE'NİN YENİ BİTKİSEL FORMÜLÜNÜ ÖĞRENMEK İÇİN BURAYA TIKLAYIN

giriiş

Hiperfiltrasyonnefronları glomerüloskleroza götüren ve sonuçta ortaya çıkan itici güçtür.kronik böbrek hastalığı(CKD) ve son aşamaböbrek hastalığı(ESKD). Bu nedenle hiperfiltrasyonun azaltılmasının KBH'nın ilerlemesini yavaşlatmada temel paradigma olduğu sezgiseldir.

Yirmi yıldan biraz daha uzun bir süre önce, bu paradigmayı ele alan ve diyabetik böbrek hastalığı (DKD) olan hastaları nasıl tedavi ettiğimizin yolunu açan, renin-anjiyotensin-aldosteron inhibitörleri (RAASi) adlı bir ilaç sınıfını içeren dönüm noktası niteliğindeki denemelere ilk kez tanık olduk. KBH'nın ilerlemesini yavaşlatmanın bir yolu olarak. O zamandan bu yana, bu alan, yeni bir terapötik sınıf olan sodyum-glikoz ortak taşıyıcı 2 inhibitörlerinin (SGLT2i) yakın zamanda piyasaya sunulmasına kadar tamamen sessizdi. Birleşik DevletlerGıda ve İlaç İdaresi(FDA) ilk SGLT2ii'yi 2013'ün başlarında onayladı ve ardından zorunlu kardiyovasküler sonuç güvenlik araştırmaları raporu geldi. Genel olarak bugüne kadar bildirilen çalışmalar SGLT2i'nin kardiyovasküler (CV) riski artırmadığını göstermektedir. Bu SGLT-2i'lerin birçoğu, majör kardiyovasküler olaylarda (MACE) ve KV ölümlerde klinik olarak anlamlı azalmalarla ilişkilendirilmiştir. Empagliflozin ile tüm nedenlere bağlı mortalitenin azaldığı gösterilmiştir ve diğer SGLT2i güvenlik çalışmalarında konjestif kalp yetmezliğinde (KKY) azalmalar rapor edilmiştir. Bu çalışmalarda, sert böbrek sonlanım noktaları (ESKD, diyalize ihtiyaç duyma veya serum kreatinin düzeyinin ikiye katlanması [DSC] veya ölüm) riskinde %40 ila %24 arasında göreceli risk azalmasıyla etkileyici bir azalma olmuştur.1,2 Bunlar SGLT2i'nin kardiyak sonuçlar üzerindeki etkileriyle birlikte azalmalar, RAASi ile elde edilenlerden çok daha büyüktür. Daha önceki CV güvenlik çalışmalarında böbrek son noktaları ya ikincil ya da yalnızca araştırma amaçlıydı. O günden bu yana, böbreklerin belirli son noktalarını inceleyen birçok çalışma yayınlandı.1,2 Bu inceleme, farmakoloji, güvenlik ve etkililik ile son SGLT2i çalışmalarının, özellikle Empagliflozin'in ve en son gelişmelerin temel bulgularını vurgulayacaktır.

Sodyum-Glikoz Birlikte Taşıyıcının (SGLT) Farmakolojisi

Böbrek glomerülleri normalde her gün plazmadan yaklaşık 120-180 gram glikozu filtreler ancak bunun 0,5 gramdan azı idrarla atılır. Glikozun glomerulusta serbestçe filtrelendiği ve daha sonra proksimal kıvrımlı tübülde (PCT) yeniden emildiği bilinmektedir. Ortalama insanda maksimum böbrek glikoz yeniden emme kapasitesi (TmG) 375 mg/dakika olarak hesaplanır ve glikoz 125 mg/dakika veya 180 mg/gün oranında filtrelenir (normal bir tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) varsayılarak). Ayrıca, tip 1 veya tip 2 diyabetli hastalarda glisemi 180 mg/dL'yi aştığında glukozüri ortaya çıkar ve bu fenomen, filtrelenen glukoz yükünün TmG'yi aşarak glukozüriye yol açması nedeniyle gelişir.

Böbrek fizyolojisinde, glikoz PCT'nin duvarları yoluyla yeniden emilemez, dolayısıyla PCT'de bulunan yardımcı taşıyıcılar tarafından glikoz taşınmasının yardımını gerektirir. Sodyum glukoz ortak taşıyıcıları SGLT1 ve SGLT2, sodyum ortak taşıyıcılarının bir alt bölümü olan SLC5 gen ailesinin üyeleridir. SGLT1 ağırlıklı olarak ince bağırsakta ve daha az oranda böbreklerde, özellikle kortekste eksprese edilirken, SGLT2 böbrek korteksinde bulunur.3 SGLT2, PCT'nin birinci ve ikinci segmentlerinde (S1 ve S2) mevcuttur ve Glikozun geri emiliminin %90'ından sorumludur. SGLT1 çoğunlukla S3 segmentinin luminal membranında bulunur.4 S1'deki bu yardımcı taşıyıcı yüksek kapasite/düşük afiniteye sahipken, S2 ve S3'te yüksek afiniteli ve düşük kapasiteli glikoz/galaktoz ortak taşıyıcısına sahiptir. SGLT proteinleri, bazolateral membranda lokalize olan Na/K ATPase pompasını devreye sokarak hücre içi sodyum konsantrasyonunda bir düşüşe yol açarak, bir glikoz molekülünü PCT'nin apikal membranındaki yokuş yukarı glikoz gradyanına karşı taşımak için yokuş aşağı bir gradyan oluşturan bir sodyum gradyanı oluşturur. . Hücre içinde sodyumun glukoza birlikte taşınması oranları SGLT2 ve SGLT1 için sırasıyla 1:1 ve 2:1'dir.5 Bu daha sonra bazolateral membranda bulunan glukoz taşıyıcıları GLUT1 ve GLUT2 tarafından kana aktarılır. PCT.

SGLT2i, glikozüriyi indükleyerek böbreklerden glikoz atılımını teşvik eden, hem TmG'yi hem de glikoz yeniden emilim eşiğini azaltan bir ilaç sınıfıdır ve tip 2 diyabetin tedavisinde birinci sınıf ajanlar olmasa da önemli bir ilaç haline gelmiştir. Aşağıda açıklandığı gibi, diyabetli hastaların yanı sıra kalp yetmezliği ve KBH olan hastaların tedavisindeki bileşen

SGLT2, filtrelenmiş glikozun %90'ının yeniden emilmesine aracılık eder, ancak SGLT2i, glikozüriyi yalnızca filtrelenmiş glikoz yükünün yaklaşık %50'si kadar artırır. Bu fenomen, çoğunlukla S2 ve S3'te bulunan SGLT1'in, SGLT2'nin zaten filtrelenmiş glikozun %90'ını yeniden emdiği gerçeği göz önüne alındığında, maksimum taşıma kapasitesinin altında çalışması nedeniyle meydana gelir.4 Dolayısıyla, SGLT2 inhibe edildiğinde, bu, bir Bu noktada tam yeniden emme kapasitesinde olan SGLT1 taşıyıcısına büyük miktarda glikoz yükü gelmesi, bu da neden idrarda filtrelenen glikozun %50'sinden daha azını gördüğümüzü açıklayabilir. Şu anda SGTL2i ilaç sınıflarının Tip 1 diyabet hastalarında kullanımı onaylanmamıştır. SGLT2i maruziyeti ile metabolik asidoz ve olası ketoasidoz korkusu vardır. Bu hastalar büyük çalışmalara dahil edilmemiştir ve veriler bu grup için tahmin edilemez.

Empagliflozin Farmakoloji Özellikleri

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 kat). Biyoyararlanımı %75 civarındadır ve oral uygulamadan sonra hızla emilir. Empagliflozin'in Tmax'ı 1,5 saattir ve proteinlere %86 oranında bağlanır ve yarılanma ömrü (T1/2) 13 saattir ve çoğunlukla dışkı (%40) ve böbrek (%55) yoluyla elimine edilir .5.

Bir SGLT2i başlatıldıktan sonra tipik olarak eGFR'de bir düşüş olur; bu etki zamanla veya ilaç durdurulduktan sonra tersine çevrilebilir. Diyabetle ilişkili hiperfiltrasyonun çeşitli modelleri, makula densaya artan distal natriürezin, muhtemelen adenozinle ilişkili bir mekanizma aracılığıyla tübüloglomerüler geri bildirimi aktive ettiğini göstermiştir; ancak bu, ana etkinin post-glomerüler vazodilatasyon olduğunu öne süren diğer bulgular tarafından tartışılmıştır. preglomerüler vazokonstriksiyon yerine.6 Bu durum, bu ilaç sınıflarında görülen mikroalbuminüri azaltıcı etkileri açıklayabilir. Diğer uzun vadeli olumlu etkiler intraglomerüler basınçtaki azalmayla açıklanabilir.7

Sağlıklı bireylerde empagliflozinin oral yoldan uygulandıktan sonra hızla emildiği gösterilmiştir. Üriner albümine maruz kalmadaki artışların, empagliflozin dozları (0.5-800 mg) aralığı boyunca dozla orantılı olduğu görülmektedir. Sağlıklı Japon hastalarda 1 ila 100 mg arasındaki dozlarda da benzer bulgular rapor edilmiştir.8 Bu bulgular Japon bireylerin genel olarak daha az kilolu olmasıyla açıklanabilir. Ayrıca, empagliflozin gıdayla birlikte uygulandığında, emilimde hafif bir gecikme olduğu fark edilmiştir, ancak tokluk koşullarında Cmax, ilacın aç karnına verildiği duruma göre daha düşük olsa da, bu bulguların klinik açıdan anlamlı olmadığı ortaya çıkmıştır ve ilaç gıdayla birlikte uygulanabilir.

100 mg gibi daha yüksek dozlarda empagliflozinin plazma konsantrasyonlarının 72 saate kadar tespit edilebilir olduğu rapor edilmiştir. Ayrıca FDA ve Uluslararası Uyumlaştırma Konferansı (ICH) kılavuzlarına göre9, klinik araştırmaların diğer bölgelerde etnik faktörler açısından farklılıklar olup olmadığını belirlemek için bir bölgede stratejiler uygulamasını ve veri toplamasını önermektedir. Örneğin, Mısırlılar ile beyaz Almanlar arasında farmakokinetik parametreler açısından hiçbir fark yoktur ve bu popülasyonlarda10 25 mg empagliflozin uygulandığında herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Empagliflozin için Hiperglisemi Çalışmaları

Orta 2010sn'nin ortasında, empagliflozin içeren SGLT2i, hiperglisemik tedavi olarak klinik denemelere tabi tutuldu. O dönemde, ilerlemiş KBH'li hastalar, güvenlik ve tolere edilebilirlik ile ilgili Faz 1 çalışmalarının dışında tutulmuştu.11 Empagliflozinin geçerliliğini, güvenliğini ve etkinliğini belirlemeye yardımcı olan dönüm noktası niteliğindeki çalışmaları seçtik. 2013 EMPA-REG MONO Faz 3 klinik çalışmasında, glikosile edilmiş hemoglobin (HbA1c) %7-10 olan ve daha önce tedavi görmemiş yetişkinleri plasebo, sitagliptin veya 10 veya 25 mg'lık empagliflozin dozlarına randomize edilmiştir. Plaseboyla karşılaştırıldığında empagliflozin, A1c'yi doza bağlı olarak %0,74 ve %0,85 oranında azaltmıştır; bu, sitagliptin ile görülen %0,73'lük farkla karşılaştırılabilecek istatistiksel olarak anlamlı bir farktır. İkincil etkililik son noktaları olarak araştırmacılar, sistolik kan basıncının ortalama 3,7 mmHg azaldığını ve vücut ağırlığının ortalama 2,5 kg (25 mg dozaj grubunda) azaldığını keşfettiler; bu, sitagliptin ve plaseboya kıyasla anlamlıydı.12 ağırlık, empagliflozinin metformine eklendiği 2014 EMPA-REG MET çalışmasında 25 mg grubunda 2,5 kg'lık benzer bir ağırlık azalmasıyla tutarlıydı.13 Bu denemede, araştırma sonucu olarak sistolik kan basıncı, 25 mg doz grubunda ortalama 4,8 mmHg.

EMPA-REG MONO ve EMPA-REG MET'ten sonra, ek çalışmalar empagliflozinin metformin ve sülfonilüre (EMPA-REG METSU14) ve pioglitazona (EMPA-REG PIO15) ek tedavi olarak etkinliğini göstererek SGLT2i'yi köklü bir ilaç haline getirmiştir. Diyabetli hastalarda ikinci ve üçüncü basamak ilaç seçimi. Özellikle, sülfonilüreye empagliflozin eklenmesi rapor edilen hipoglisemi olaylarının insidansını arttırdı, ancak pioglitazon ile kombine edildiğinde hipoglisemi insidansı artmadı. Her iki araştırma da empagliflozin kullanan hastalarda tek başına sülfonilüre veya pioglitazon kullananlara kıyasla sistolik kan basıncında ve vücut ağırlığında azalma olduğunu gösterdi.

Hiperglisemi tedavisi olarak empagliflozinin nihai başarı öyküsü, EMPA-REG BASAL çalışmasının 2015. yayınıydı.16 Bu çalışmaya, bazal insüline rağmen optimal düzeyde kontrol edilemeyen diyabeti (HbA1c > %7) olan ve bazı durumlarda diyabeti olan hastalar dahil edildi. hastalar, metformin veya sülfonilürenin eş zamanlı kullanımı. 18 haftada kaydedilen hastalarda HbA1c, plasebodaki %0,1'e kıyasla empagliflozin 25 mg eklenmesiyle %0,7 azaldı. Araştırmacıların 18. haftadan sonra ihtiyaç duyulması halinde bazal insülini artırmalarına izin verildiği için bu etki 78. haftaya gelindiğinde biraz azaldı, ancak A1c'de hala önemli bir iyileşme kaydedildi. Daha önceki çalışmalarda olduğu gibi, empagliflozin ilavesi 10 veya 25 mg'lık dozlarda vücut ağırlığında anlamlı bir azalma gösterdi, ancak sistolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş yalnızca 10 mg'lık dozda görüldü.

Genel olarak empagliflozin, diyabetli hastalar için monoterapi, insülin dışı ek tedavi veya insülin tedavisine ek olarak makul bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıktı. Amerikan Diyabet Derneği'nin önerileri, aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı veya böbrek hastalığı olan Tip 2 Diyabetli hastaların, glikoz düşürme stratejilerinin bir parçası olarak bir SGLT2i veya GLP-1 agonistine sahip olmaları gerektiğini belirtmek üzere 2020 yılında genişletildi. Ancak bu önerinin, bu hasta popülasyonunda kardiyovasküler ve böbrek riskinde iyileşme olduğunu gösteren (daha sonra tartışılacak) araştırmalara yanıt olarak eklendiği unutulmamalıdır.

Çoğu araştırma, empagliflozin kullanımıyla idrar veya genital sistem enfeksiyonlarının görülme sıklığının arttığını gösterdi; bu, SGLT2i'ye yönelik önemli bir eleştiridir. eGFR'li hastaların dikkat edilmesi kritik öneme sahiptir.<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

SGLT2i ve Empagliflozin için Böbrek Çalışmaları

SGLT2i'nin böbreklere olan faydaları daha önce tüm kardiyovasküler çalışmalarda ikincil sonuçlar (EPMA REG, CANVAS18) olarak keşfedilmiştir ve bu incelemenin kardiyovasküler bölümünde daha sonra tartışılacaktır. Böbrek sonuçlarını birincil sonuç olarak ele alan ilk çalışma, T2DM, KBH (eGFR 30-'dan az) olan 2{{20}}19,1 CREDENCE'ın randomize 4401 hastayı kapsayan CREDENCE çalışmasıydı. veya 90 mL/dak/1,73 m2 ) ve albüminürisi (300–5000 mg/g) olan, renin tedavisi stabil olan kişiler– Canagliflozin 100 mg veya plasebo almak için 4 hafta veya daha uzun süre anjiyotensin sistemi blokajı. Çalışma, ortalama 2,62 yıllık takip süresine sahip bir ara analizin ardından erken durduruldu. Canagliflozin, birincil bileşik sonuçta (ESKD, serum kreatinin seviyesinin iki katına çıkması veya renal veya kardiyovasküler nedenlerden ölüm) %30 oranında göreceli risk azalmasına neden olmuştur. Kanagliflozin grubunda ayrıca %31 daha düşük kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya felç (HR 0,80; %95 GA, 0,67 ila 0,95; P=0,01) ve kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırılma (HR 0,61; 95) riski vardı. % GA, 0,47 ila 0,80; P < 0,001).

Canagliflozin'in T2DM'li albüminürik KBH hastalarında böbreklere sağladığı bu açık faydalar göz önüne alındığında, dapagliflozin kullanılarak yapılan ikinci böbrek sonuçları denemesi 2020'de yayınlandı. DAPA-CKD, diyabet ve albüminürisi olan veya olmayan KBH'li (eGFR 25–75 mL/dak/1,73m2) 4304 hastayı (200 ila 5{{) randomize etti 4 hafta veya daha uzun süre renin-anjiyotensin sistemi blokajı konusunda stabil kalan ve 10 mg dapagliflozin veya plasebo alan 49}}00 mg/g).2 Bir kez daha, etkililik nedeniyle çalışma daha erken durduruldu. Dapagliflozin grubunda tahmini GFR'de en az %50'lik sürekli bir düşüş, son dönem böbrek hastalığı veya böbrek veya kardiyovasküler nedenlerden ölümden oluşan birincil bileşikte %44'lük bağıl risk azalması görüldü (HR 0,56, %95 GA, 0,45 - 0,68; P < 0,001). Dapagliflozinin veya SGLT2i sınıfının kardiyovasküler faydaları, kardiyovasküler nedenlerden ölüm veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırılmanın birleşiminin %29'luk bağıl risk azalmasıyla açıkça ortaya çıktı. Dapagliflozinin etkisi, diyabeti olan veya olmayan KBH hastalarında şaşırtıcı derecede benzerdi. Farklı SGLT2i ile yapılan önemli çalışmalar Şekil 1'de görülebilir. SGLT2i kullanımıyla böbrek sonuçlarını inceleyen bir başka gerçek dünya denemesi CVD-REAL 3'tür.19 Bu gözlem denemesi, SGLT2i kullanımının azalmış eGFR düşüşüyle ​​ilişkili olduğunu gösterdi (SGLT2i ve SGLT2i için eğim farkı) diğer glukoz düşürücü ilaçlar yılda 1,53 mL/dak/1,73 m2, %95 CI 1,34–1,72, p < 0,0001) ve majör böbrek olaylarının daha düşük insidansı (tehlike oranı 0,49, %95 CI 0,35–0,67; p < 0,0001) . Ayrıca bu bulgular dünya çapındaki alt gruplar ve farklı bölgeler arasında da tutarlıydı.

Empagliflozin'e özgü böbrek sonuç çalışması yakın zamanda yayınlandı (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/dak/ 1,73m2 ) idrar albümini: kreatinin oranı 200 mg/g'ye eşit veya daha büyük (veya protein: kreatinin oranı 3'e eşit veya daha büyük) {{30}}0 mg/g). Ortalama yaş 63,8 yıldı, %54'ünde DM öyküsü yoktu ve ortalama eGFR 37,5 mL/dak/1,73 m2 idi. Ortalama 2,0 yıllık takipte, empagliflozin kolundaki 3304 hastanın 432'sinde (%13,1) ve plasebo kolundaki 3305 hastanın 558'inde (%16,9) böbrek hastalığının ilerlemesi veya kardiyovasküler nedenlerden ölüm meydana geldi (tehlike) oranı, 0,72; %95 güven aralığı [CI], 0,64 ila 0,82; P < 0,001). Sonuçlar diyabetli ve diyabetsiz hastalar arasında da tutarlıydı. Bu veriler, canagliflozin ve dapagliflozin çalışmalarının önceki kesin sonuç faydalarıyla karşılaştırılabilir nitelikteydi. Bu veriler Amerikan Nefroloji Derneği Böbrek Haftası 2022 toplantısında büyük bir tantana ve heyecanla sunuldu.

Şekil 1 CVD ve KBH'de SGLT2 inhibitörlerinin seçilmiş klinik çalışmaları. *KV ölüm veya HHF için anlamlıdır ancak MACE için anlamlı değildir. Jefferson Triozzi'nin izniyle. Şu adresten ulaşılabilir: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Kısaltmalar: ASCVD, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık; T2DM, tip 2 diyabet; KBH, kronik böbrek hastalığı; eGFR, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; CV, kardiyovasküler; MI, miyokard enfarktüsü; SCr, serum kreatinin; ESKD, son durum böbrek hastalığı; HF, kalp yetmezliği; GDMT, kılavuza yönelik tıbbi tedavi; MACE, majör olumsuz kardiyak olaylar; HHF, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırılma.

SGLT2 inhibitörleri, kardiyorenal yararları göz önüne alındığında, KBH hastalarının tedavisinde RAAS blokerleriyle birlikte birinci basamak tedavi haline geliyor ve öyle olmalıdır. Güvenlikleri daha büyük randomize çalışmalarla doğrulanmaya devam ediyor. Spesifik olarak, daha önce CANVAS çalışmasında görülen amputasyon ve kırık sorunu, artık DAPA-CKD ve EMPA-KIDNEY çalışmasında plaseboyla aynı doğrultudadır. Mikotik ve idrar yolu enfeksiyonları bir sorun olmaya devam etmektedir, ancak gerçek dünyadaki kullanım deneyimiyle daha iyi tarama ve izleme, bu sorunların daha az görülmesini sağlayacaktır.

Destekleyici Hizmet:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Mağaza:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop