Böbrek Fizyolojisi ve Böbrek Hastalıklarında FXR'nin Rolü

Özet:Safra asidi reseptörü olarak da bilinen Farnesoid X reseptörü, hedef genlerin transkripsiyonunu düzenleyerek işlevlerini yerine getiren ligand tarafından düzenlenen transkripsiyon faktörlerinin nükleer reseptör (NR) süper ailesine aittir. FXR karaciğerde ve ince bağırsakta yüksek oranda eksprese edilir.böbrekve adrenal bez, çeşitli hedef gen dizilerini düzenleyerek safra asidi, glikoz ve lipitlerin homeostazisini korur. Aynı zamanda çeşitli patofizyolojik süreçlere de katılır:iltihap, bağışıklık tepkilerive fibrozis. Böbrek, tüm vücut için su ve çözünmüş madde homeostazisini yöneten önemli bir organdır ve böbrek hasarı veya fonksiyon bozukluğu, yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Böbrekte, FXR'nin renal suyun yeniden emilmesinde önemli bir rol oynadığı ve akut böbrek hastalığı ve kronik böbrek hastalığında, özellikle de diyabetik böbrek hastalığında koruyucu işlevler yerine getirdiği düşünülmektedir. Bu derlemede, fizyolojik veFXR'nin böbrekteki patofizyolojik işlevi. 

Anahtar Kelimeler: Farnesoid X reseptörü; böbrek fizyolojisi;akut böbrek hastalığı; kronik böbrek hastalığı

CKD TEDAVİSİ İÇİN CISTANCHE'İ ALMAK İÇİN TIKLAYIN

1. Giriş

Nükleer reseptörler, tipik alan yapılarına ve korunmuş dizilere sahip, ligand bağımlı transkripsiyon faktörlerinin bir süper ailesidir. İnsan nükleer reseptör süper ailesinin, çeşitli fizyoloji ve patofizyoloji süreçlerinde önemli roller üstlenen 48 üyesi vardır.homeostazis, üremegelişme, metabolizma,obezite, diyabet, hipertansiyonVekanser. Bu nedenle temel bilim adamlarının, klinisyenlerin ve ilaç endüstrisinin her zaman ilgisini çekmektedir ve şu ana kadar insan ilaç hedeflerinin %3'ünü oluşturmaktadır [1].

Nükleer reseptör farnesoid X reseptörü (FXR) ilk olarak bir sıçan karaciğer cDNA kütüphanesinden izole edildi ve 1995 yılında mevalonat biyosentetik yolundaki bir ara ürün olan suprafizyolojik farnesol yoluyla zayıf aktivasyonundan dolayı adlandırıldı [2,3]. Daha sonra safra asitleri endojen FXR ligandları olarak tanımlandı ve başka bir ad verildi: safra asidi reseptörleri. Bir safra asidi sensörü olarak FXR, safra asitlerinin enterohepatik dolaşımının önemli bir modülatörüdür; safra asidi sentezinde, safra safra asidi salgılanmasında ve portal kan dolaşımı yoluyla karaciğere trans-intestinal safra asidi taşınmasında anahtar düzenleyici genlerin transkripsiyonunu kontrol eder. FXR ayrıca glikoz, lipit ve enerji metabolizmasının metabolik düzenleyicisi olarak da görev yapar. Safra asidi ve lipit metabolizmasındaki ana işlevleri nedeniyle FXR, safra asidiyle ilişkili karaciğer hastalıklarının tedavisi için umut verici bir ilaç hedefi olarak kabul edilir. 2016 yılında FXR'nin son derece seçici bir agonisti olan obetikolik asit (OCA), kronik bir kolestatik karaciğer hastalığı olan primer biliyer kolanjitin (PBC) tedavisi için ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylandı. Şu anda FXR agonistleri metabolik vegastrointestinal hastalıklar, içermek2 tip diyabet(T2DM),metabolik sendromVeAlkolsüz steatohepatit(NASH).

Böbrek, tüm vücut için su ve çözünmüş madde homeostazisini yöneten önemli bir organdır ve böbrek hasarı veya fonksiyon bozukluğu, yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. FXR böbrekte yüksek ekspresyon sergiler ancak böbrekteki rolü hakkında çok az şey bilinmektedir. Son zamanlarda biz ve diğer gruplar, FXR'nin renal suyun yeniden emilimine katıldığını ve akut böbrek hasarı ve kronik böbrek hastalığı dahil olmak üzere böbrek hastalıklarında rol oynadığını bildirdik. Bu derleme, FXR'nin böbrek fizyolojisi ve böbrek hastalıklarının düzenlenmesinde son zamanlardaki ilerlemelerine özellikle odaklanarak FXR'nin yapısını ve ifadesini özetlemektedir.

2. FXR'nin Yapısı ve İfadesi

Hayvanlarda iki FXR protein ailesi tanımlanmıştır. Nükleer reseptör alt ailesi 1, grup H, üye (NR1H) 4 ve NR1H5 genlerinden türetilenler sırasıyla FXR ve FXR olarak adlandırılır. FXR, balıklardan insanlara kadar türler arasında evrimsel olarak korunur. İki farklı promotörün aktivasyonu ve alternatif birleştirmenin kullanılması nedeniyle, FXR geni dört izoformu (FXR 1‑ 4) kodlar [4,5]. Yakın zamanda yapılan bir araştırma, insan hepatositlerinde daha önce tespit edilmemiş ekzon atlama olaylarından kaynaklanan dört yeni ekleme varyantı (FXR 5-8) tanımladı. Bu yeni izoformların insan karaciğerindeki olası rolleri daha fazla araştırmayı gerektirmektedir [6]. Ancak FXR kodlayan gen, insanlarda ve primatlarda bir psödogendir [7]. FXR karaciğerde, bağırsakta, böbrekte ve adrenal bezde yüksek oranda eksprese edilirken, yağ dokusu ve kalpte düşük seviyede eksprese edilir. FXR 1‑4'ün farklı dokulardaki ifadesi belirsizliğini koruyor. Southern blot analizini kullanan Zhang ve ark. fare FXR 1-4'ün karaciğerde en yüksek ekspresyona sahip olduğunu ve her izoformun ekspresyon seviyelerinin benzer olduğunu buldu. Ek olarak FXR 1 ve FXR 2 ileumda ve adrenal bezde orta derecede eksprese edilir; FXR 3 ve FXR 4 ileumda yüksek oranda, böbrekte ise orta derecede eksprese edilir [8]. Gelecekte farklı FXR izoformlarının doku dağılımını analiz etmek ve işlevlerini açıklamaya yardımcı olmak için daha fazla çabaya ihtiyaç vardır (Tablo 1).

Tablo 1. FXR izoformları

FXR, bir N-terminal alanı (NTD), bir DNA bağlama alanı (DBD), bir menteşe bölgesi ve bir ligand bağlama alanı (LBD) içeren tipik bir nükleer reseptör (NR) alan yapısına sahiptir. N-terminal alanı (NTD), peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör gama (PPAR ) koaktivatörü 1-alfa (PGC1), E1A bağlayıcı protein p300 gibi diğer ortak düzenleyici proteinlerle etkileşime girebilen liganddan bağımsız bir transkripsiyonel aktivasyon alanı (AF1) içerir. (P300) ve nükleer reseptör ortak baskılayıcı 2 (NCOR2/SMRT) [9] ve fosforilasyon, SUMOilasyon, GlcNAsilasyon, asetilasyon ve metilasyon dahil olmak üzere birçok translasyon sonrası modifikasyon (PTM) bu bölgede meydana gelebilir [10]. PGC‑1, FXR ile doğrudan etkileşime giren ve işlem aktivitesini artıran FXR'nin transkripsiyonel bir koaktivatörü olarak işlev görür [11]. FXR'nin protein kinaz C tarafından fosforilasyonu onun transkripsiyonel aktivitesini arttırır [12]. S62'deki FXR O‑GlcNAsilasyonu FXR aktivitesinin artmasına neden olur [13]. Bazı ortak aktifleştiriciler içsel enzimatik aktiviteye sahiptir ve NR'leri kendileri değiştirebilirler. FXR'nin P300 tarafından asetilasyonu stabilitesini arttırır ancak FXR‑RXR het‑heterodimerizasyonunu azaltır, bu da FXR hedef gen ekspresyonunda bir azalmaya yol açar [14]. Çinko parmak DNA bağlama alanı (DBD), spesifik DNA dizilerini tanıyan iki çinko parmak motifi içeren, en çok korunan alandır [15]. Esnek menteşe bölgesi, aynı zamanda NTD gibi PTM'lerin düzenlenmesi için de bir alan olan DBD ile LBD arasında bir bağlayıcıdır [10]. Ligand bağlama alanı (LBD), bir alfa-sarmal sandviç oluşturmak üzere üç paralel katman halinde katlanan 11 sarmal ve dört sarmaldan oluşur. Bu kat, hidrofobik bir C-terminal ligand bağlama cebi (LBP) ve AF-2 oluşturur. LBD ligandlara bağlanabilir ve AF‑2 ortak aktivatörleri işe alabilir [16-18]. Ligandlar mevcut olduğunda FXR, gen transkripsiyonunu düzenlemek için NR'lerin ortak ortağı olan retinoid X reseptörü (RXR) ile bir monomer veya bir heterodimer formundaki hedef genlerin promoterindeki spesifik DNA dizilerine bağlanır [19].

3. FXR Ligandları

Safra asitleri FXR'nin önemli endojen agonistleridir. Kolik asit (CA) ve kenodeoksikolik asit (CDCA), karaciğerde sentezlenen iki birincil safra asididir. İkincil safra asitleri olan litokolik asit (LCA) ve deoksikolik asit (DCA), CA ve CDCA'dan üretilir. Safra asitlerinin FXR'yi aktive etme potansiyeli şu şekilde sıralanır: CDCA > DCA > LCA > CA [20]. OCA, 6‑etil‑CDCA ve INT‑747 olarak da bilinen CDCA'nın yarı sentetik bir türevidir ve klinik araştırmaya giren ilk FXR agonistidir [21]. Ancak OCA'nın doza bağlı kaşıntı gibi yan etkileri vardır ve bu da hastaların ~%1-10'unda tedavinin kesilmesine yol açabilir. EDP‑305, NASH ve PBC tedavisi için çalışılan başka bir steroid FXR agonistidir [22]. Yan etkileri azaltmak ve terapötik etkiyi geliştirmek amacıyla, steroidal olmayan FXR agonistleri kademeli olarak sentezlenmiştir. Bunlar arasında GW4064 [23], Silofexor [24], Tropifexor [25], Nidufexor [26] ve diğerleri [27-34] bulunmaktadır. Bu nedenle FXR agonistleri kliniklerde çeşitli metabolik hastalıkların tedavisinde aktif olarak kullanılmaktadır [35] (Tablo 2).

Tablo 2. FXR agonisti klinik çalışmaları.

Bazı safra asitleri FXR Antagonistleri olarak kabul edilir. Endojen bir FXR antagonisti olan tauro‑‑murikolik asidin (T‑‑MCA) FXR aktivasyonunu inhibe ettiği rapor edilmiştir [36]. Glisin‑murikolik asidin (Gly‑MCA) FXR sinyalini yalnızca bağırsakta inhibe ettiği, bunun serum ve bağırsak seramid seviyesinde bir azalmaya ve obez farelerde metabolik fonksiyon bozukluğunda iyileşmeye yol açtığı rapor edilmiştir [37]. Ursodeoksikolik asit (UDCA), kolestatik karaciğer hastalığında yaygın olarak kullanılan bir terapötik ajan olmasına rağmen, morbid obezitede safra asidi ve lipid metabolizması üzerinde FXR-FXR-antagonistik etkiler gösterir [38]. Daha yakın zamanlarda Brevini ve ark. UDCA'nın, FXR aktivitesini inhibe ederek anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) ekspresyonunu azalttığını ve bunun SARS‑CoV‑2 enfeksiyonuna duyarlılığın azalmasına neden olduğunu buldu [39]. Bu nedenle FXR antagonistleri kliniklerde birçok hastalığın tedavisinde de aktif olarak kullanılmaktadır (Tablo 3).

Tablo 3. FXR antagonisti klinik çalışmaları

4. FXR'nin Genel İşlevi

4.1. FXR ve Safra Asidi Metabolizması

FXR safra asidi homeostazisinde kritik bir rol oynar [46]. FXR safra asidi sentezini inhibe eder: FXR karaciğerde, kolesterolün safra asidi biyosentezinde hız sınırlayıcı enzimler olan sitokrom P450 (CYP)7A1 ve CYP8A1'in ekspresyonunu azaltır [47,48]. Bağırsak enterositlerinde FXR, portal ven yoluyla karaciğere giden ve FGF reseptörü 4'ü (FGFR4)/‑Klotho kompleksini aktive eden fibrotik büyüme faktörü 15'in (FGF15; FGF19, FGF15'in ortolog insanları) ekspresyonunu indükler. CYP7A1 ve CYP8A1'in transkripsiyonunu inhibe eder [49]. FXR, hepatositlerde ve enterositlerde safra asidi birikimini azaltır: FXR, karaciğerde, hepatositlerin safra asidi yeniden emilimini azaltmak için sinüzoidal membranda Na+ ‑taurokolat birlikte taşınan polipeptit (NTCP) ve organik‑anyon‑taşıyan polipeptitlerin (OATP) ekspresyonunu inhibe edebilir. portal damardaki safra asitleri [50]. FXR, çoklu ilaca dirençle ilişkili protein (MRP)2/3 [51], safra tuzu dışa aktarma pompası (BSEP) [52] ve çoklu ilaç direnci (MDR) dahil olmak üzere apikal membran yüzeyindeki taşıyıcıları aktive ederek safra asitlerinin safraya atılımını destekler. )2/3 [53]. FXR ayrıca bazolateral membranda MRP4 ve organik solüt taşıyıcı (OST)/OST'nin ekspresyonunu indükleyerek safra asidinin kan dolaşımına akışını teşvik eder [54]. Bağırsakta FXR, apikal membran yüzeyindeki apikal sodyuma bağımlı safra asidi taşıyıcısını (ASBT) inhibe eder [55], böylece bağırsak epitelindeki safra asitlerinin yeniden emilimini azaltır, ileal safra asidi bağlayıcı proteini (IBABP) yukarı doğru düzenler ve safra asitlerinin bağlanmasını teşvik eder. apikal membrandan bazolateral membrana doğru hareket eder [56]. Ayrıca FXR, safra asitlerinin portal vene taşınmasını ve enterositin bazolateral membran yüzeyinde OST ve OST ekspresyonunun yukarı regülasyonu yoluyla bunların karaciğere geri dönüşünü teşvik eder [57].

4.2. FXR ve Glikoz Metabolizması

FXR, glikoz metabolizmasında çeşitli roller oynar. FXR'nin aktivasyonu, glikojen sentaz kinaz‑3 beta (GSK3 ) gen ekspresyonunu inhibe ederek glikojen sentezini arttırır; bu gen ekspresyonu, glikojen sentazı fosforile eder ve ardından inaktive eder [58,59], ChREBP'nin transkripsiyonel aktivitesini baskılayarak glikolizi azaltır [60] ve ekspresyonu azaltır. fosfoenolpiruvat karboksikinaz (PEPCK) ve glukoz 6‑fosfataz (G‑6‑Pase) [58,61] dahil olmak üzere çoklu glukoneojenik genlerin sentezinin bozulması, glukoneojenez ve serum glukozunda bir azalmaya neden olur. Bununla birlikte, çeşitli çalışmalar FXR antagonistlerinin T2DM farelerde glukoz metabolizması üzerinde faydalı bir etki gösterdiğini bulmuştur, ancak kesin mekanizma belirsizliğini korumaktadır [62]. Ayrıca FXR, glikozla düzenlenen transkripsiyon faktörü Krueppel benzeri faktör 11 (KLF11) [64], adenilil siklaz 8 (ADCY8) [65] ve geçici reseptör potansiyelinin ekspresyonunu indükleyerek adacıklarda glikozla uyarılan insülin sekresyonunu artırır [63] ankirin 1 (TRPA1) kanalı [66].

4.3. FXR ve Lipid Metabolizması

FXR, LDL partikülünün içselleştirilmesini ve bozunmasını indükleyerek [68] plazma düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL‑C) düzeyini azaltır [67]. Ayrıca, FXR nakavt farelerin, ters kolesterol taşıma geni, çöpçü reseptör sınıf B üyesi 1 (SCARB1) ve ATP bağlama kasetinin (ABC) azalmış ekspresyonuna bağlı olarak yüksek plazma yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL‑C) sergilediği bulunmuştur. ) HDL‑C'nin kandan uzaklaştırılmasını kolaylaştıran G5 (ABCG5) ve G8 (ABCG8) taşıyıcıları [69,70].

Son olarak FXR, hepatositlerde ve böbrek epitel hücrelerinde kolesterol birikimini de azaltabilir. Bu, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP‑2) ve ‑Hidroksi ‑metilglutaril‑CoA (HMG‑CoA) [71] ekspresyonunun inhibisyonu yoluyla kolesterol sentezini azaltarak ve ATP bağlayıcı kaset taşıyıcısıA1 (ABCA1) [72]. Öte yandan FXR, ob/ob ve KK‑Ay fareleri gibi insülin direnci modellerinde [59], yağ asidi sentaz (FAS) ve asetil CoA karboksilaz ekspresyonunu azaltarak hepatik ve renal trigliserit birikimini ve plazma trigliserit düzeylerini düşürdü. (ACC). Bu, SREBP‑1c ve karbonhidrat yanıt elemanı bağlayıcı proteinin (ChREBP) engellenmesiyle [73-75], PPAR / ‑karnitin palmitoiltransferaz I (CPT1) ekseni [76,77] aracılığıyla yağ asitleri oksidasyonunu artırarak trigliseritlerin temizlenmesini teşvik ederek başarıldı. CD36 ekspresyonunu azaltarak yağ asidi alımını azaltır [78]. Adipositlerde FXR, PPAR aktivasyonu yoluyla stearoil-koenzim A desatüraz (SCD) ekspresyonunun aktivasyonunun bir sonucu olarak büyük hücre içi lipit damlacıkları ve hücre dışı kollajen birikimi ile ortaya çıkan kahverengi yağ dokusu (BAT) beyazlamasını indükler [79-82] (Şekil 1).

Şekil 1. FXR'nin genel işlevi. ㊉ uyarımı belirtir; ㊀ inhibisyonu gösterir

Destekleyici Hizmet:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Mağaza:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop