Diyabetin Kronik Böbrek Hastalığı İçin Renal Hücresel Tedavide Yeni Bir Perkütan Lokorejyonal Enjeksiyon Tekniğinin Güvenliği ve Uygulanabilirliği

Erken hücre ve gen terapileri, öncelikle kanser ve kalıtsal durumlar için olumlu tedavi sonuçları elde etme konusunda umut vaat ediyor; ancak, kronik böbrek hastalığı (KBH) gibi kronik organ yetmezliği için terapötik seçenekler bulunmamaktadır.1,2 KBH, büyüyen bir küresel sağlık krizini temsil etmektedir ve başlıca neden olarak tip 2 diyabetli 250 milyondan fazla insanı etkileyeceği tahmin edilmektedir. seçilmiş popülasyonların yüzde 40'ından fazlasında ve son dönem böbrek hastalığının baskın nedenidir.3,4

Çoğu KBH tedavisi, hasarlı bir renal çerçevede bir biyokimyasal yolu veya enzim modülatörünü hedefleyen küçük moleküllü ilaçlardır. Buna karşılık, preklinik ve erken klinik KBH hücre tedavileri, intrinsik böbrek fonksiyonunu iyileştirmek ve sekonder komorbiditeleri azaltmak için glomerüler-tübüler üniteyi eski haline getirme ve onarma potansiyeli sunar.5,6 Erken faz hücre tabanlı KBH çalışmalarının çoğu, otolog mezenkimal kök hücre hatları kullanır. intravenöz enjeksiyonlarla verilir, ancak sistemik dolaşım seyreltmesi ve kanın tutulmasına ikincil olarak mekanik etkilerin olasılığı tahmin edilemez. Ayrıca, diyabetik böbrekte, intravenöz hücre iletimi, altta yatan fibroz ve mikrovasküler hastalık nedeniyle de zayıflatılabilir.

Alternatif bir hücre verme yöntemi, doğrudan hastalıklı böbreğe loko-bölgesel bir enjeksiyondur. Doğrudan hücre enjeksiyonları, kronik karaciğer hastalığında ve daha yakın zamanda kalp yetmezliği denemelerinde trans endokardiyal uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir, oysa KBH olan böbreklerde doğrudan hücre enjeksiyonuna ilişkin sınırlı sayıda rapor bulunmaktadır.7–9, S1 Yeni bir teknik ve ön hazırlık açıklıyoruz tip 2 diyabetik KBH'li hastaların böbrek korteksine homolog otolog renal progenitörlerin hassas iletiminin enjeksiyon güvenliği ve fizibilitesi ile ilgili gözlemler.

Diyabet, yetersiz insülin sekresyonu veya insülin direncinin neden olduğu hiperglisemiyi ifade eden metabolik bir hastalıktır. İnsan sindirimi ve metabolizması sırasında, yiyecekler şekere ve şekerin kana emildiği diğer enerji maddelerine ayrışır ve metabolizması insülin tarafından düzenlenir. Diyabetik hastalarda yetersiz insülin salgılanması veya insülinin işlev görememesi nedeniyle kandaki şeker etkili bir şekilde metabolize edilemez ve bu da kan şekeri düzeylerinin yükselmesine neden olur. Araştırmada, hafif diyabet hastalarının semptomlarını hafifletmeye etkili bir şekilde yardımcı olabilecek Cistanche adlı bir şey var. Bunun nedeni, Cistanche'deki bileşenlerin insülin salgılanmasını ve vücuttaki insülin içeriğini arttırabilmesi, böylece kan şekeri metabolizmasını hızlandırması ve kan şekeri seviyelerini düşürmesidir. Ek olarak, cistanche ayrıca karaciğer ve böbreklerin metabolik işlevini artırabilir ve vücuttan atık ve toksinlerin atılmasına yardımcı olarak diyabet hastalarının semptomlarını azaltabilir.

Cistanche violacea ürününü tıklayın

YÖNTEMLER

Ekim 2017 ile Kasım 2020 arasında, iki faz II çalışmasından (RMCL-002 [NCT02836574] ve REGEN-003 [NCT03270956]), uygunluk kriterlerini karşılayan tip 2 diyabetik KBH evreleri 3-4 ile (bkz. Ek Malzeme). Kayıtlı hastaların tahmini glomerüler filtrasyon hızları (eGFR), 1,73 m2 başına 20 ila 50 ml/dk (RMCL{17}}) ve 1,73 m2 başına 14 ila 20 ml/dk (REGEN-003) idi. Kayıtlı tüm hastalar için uluslararası normalleştirilmiş oran 1,5'ten azdı. Her hastadan bir perkütan böbrek biyopsisi ve İyi Üretim Uygulaması ile hücre genişlemesinin ardından progenitör hücreler, 100106 hücre/ml'lik bir ısıya duyarlı hidrojel konsantrasyonunda formüle edildi ve 6 hafta sonra biyopsi yapılan böbreğe yeniden enjekte edildi.

Hücre dozunu (3-8 ml) belirlemek için manyetik rezonans görüntülemede böbrek hacmi ölçüldü. Hücre enjeksiyonu, bilgisayarlı tomografi (BT) kılavuzluğu kullanılarak gerçekleştirildi. Daha önce biyopsi alınmış böbreğin alt kutbunun subkapsüler parankimi içine bir koaksiyel 20-ölçer dış kılavuz iğnesi (COOK, Inc, Bloomington, Indiana) ve bir 25-ölçer iç enjeksiyon iğnesi ({{ 4}},51 mm çapında, IMD Inc, Huntsville, Utah) kapsülün 5 mm içinde renal kortekse doğru (Şekil 1). Art arda iki enjeksiyon yapılan hastalarda, prosedür aynı böbrekte 6 ay arayla uygulandı. Tüm prosedürler, eğitim ve yerinde gözetmenlik alan deneyimli girişimsel radyologlar tarafından gerçekleştirildi. Bilinçli sedasyon uygulanan hastalar, günübirlik cerrahi ünitesinden şifa ile taburcu edildi.

Protokol, enjeksiyondan önce ve sonra hemoglobin, hematokrit ve renal kimyaları gerektiriyordu. Enjeksiyonları yönlendirmek ve kanamayı değerlendirmek için prosedür içi ve sonunda aralıklı BT taraması yapıldı. Enjeksiyon sonrası iyileşme sırasında ve işlem sonrası 1. günde hematom değerlendirmesi için renal ultrasonografi yapıldı. Ayrıca, hastalar geçici olarak antikoagülasyon ve antiplatelet ilaçlardan kaçındı. Birincil son noktalar, eGFR'deki değişiklikler ve enjeksiyon ve hücre ürünü ile ilgili komplikasyonlardı. Majör böbrek kanamaları, kan transfüzyonu, uzun süreli hastanede yatış veya girişimsel bir prosedür gerektirenler olarak tanımlandı. İstatistiksel analizler, R (4.0.5, R Core Team, 2021, Viyana, Avusturya) kullanılarak yapılmıştır.

SONUÇLAR

Bu analiz 51 hastada 87 hücre enjeksiyonunu içermiştir (Tablo 1). eGFR'leri 20 ila 50 ml/dk/1,73 m2 (RMCL{{12) olan 41 hastada altmış dokuz enjeksiyon ve 1{{2{23}}} hastada 18 enjeksiyon tamamlandı }}) ve sırasıyla 1,73 m2 başına 14 ila 2{32}} ml/dk (REGEN-003). Tüm hastalar işlem boyunca hemodinamik olarak stabil kaldı. Renal kortekse yapılan tüm lokorejyonel enjeksiyonlar teknik olarak başarılıydı ve BT taramaları subkapsüler renal korteksteki son iğne yerlerini belgeledi (Şekil 1). Hemoglobin (P=0.3 [RMCL-002, ilk enjeksiyon], P=0.2 [RMCL-002, ikinci enjeksiyon]) açısından anlamlı fark yoktu. P ¼ 0,2 [REGEN-003, ilk enjeksiyon], P=0,14 [REGEN-003, ikinci enjeksiyon]) ve hematokrit (P=0,2 [RMCL002, ilk enjeksiyon], P ¼ 0,3 [RMCL-002, ikinci enjeksiyon], P=0,3 [REGEN-003, ilk enjeksiyon], P > 0,9 [REGEN-003, ikinci enjeksiyon]) hücre öncesi ve sonrası arasında enjeksiyonlar (Tablo 2). Kreatinin, kan üre nitrojeni ve eGFR'deki farklılıklar da anlamlı değildi (Tablo 2, Şekil 2). BT kılavuzluğunda yapılan enjeksiyonlar sırasında prosedürle ilgili hiçbir kanama veya hücre ekstravazasyonu belgelenmedi. Bununla birlikte, bir kadın hastada (yüzde 1/1 [87 hastanın 1'i]) enjeksiyon sonrası ultrasonda transfüzyon olmadan hastaneye yatmayı gerektiren gecikmiş bir subkapsüler hematom mevcuttu ve eGFR 1,73 m2'de 15 ml/dak (REGEN{59) }}).

Şekil 1. Eğik maksimum yoğunluk projeksiyonlu bilgisayarlı tomografi eksenel görüntüleri, sol böbrek korteksine homolog otolog renal progenitör hücreler enjeksiyonu uygulanan, tip 2 diyabet ve kronik böbrek hastalığı olan 49- yaşında bir erkeği göstermektedir. (a) Sol böbreğin (yıldız) korteksine koaksiyel bir 20-ölçer dış kılavuz iğne (çift ok) yerleştirilir ve 25-ölçer iç iğne (tek ok) subkapsülere ilerletilir parankim. (b) 25-G iç iğnesi (tek ok), 20-G dış iğnesinden (çift ok) kortekse doğru ilerletilir ve uç sol kapsülden yaklaşık 5 mm uzakta bulunur. böbrek (yıldız) ve homolog otolog renal progenitör hücreler enjekte edilir.

SONUÇLAR

Bu analiz 51 hastada 87 hücre enjeksiyonunu içermiştir (Tablo 1). eGFR'leri 20 ila 50 ml/dk/1,73 m2 (RMCL{{12) olan 41 hastada altmış dokuz enjeksiyon ve 1{{2{23}}} hastada 18 enjeksiyon tamamlandı }}) ve sırasıyla 1,73 m2 başına 14 ila 2{32}} ml/dk (REGEN-003). Tüm hastalar işlem boyunca hemodinamik olarak stabil kaldı. Renal kortekse yapılan tüm lokorejyonel enjeksiyonlar teknik olarak başarılıydı ve BT taramaları subkapsüler renal korteksteki son iğne yerlerini belgeledi (Şekil 1). Hemoglobin (P=0.3 [RMCL-002, ilk enjeksiyon], P=0.2 [RMCL-002, ikinci enjeksiyon]) açısından anlamlı fark yoktu. P ¼ 0.2[REGEN-003, birinci enjeksiyon], P=0.14 [REGEN-003, ikinci enjeksiyon]) ve hematokrit (P=0.2 [RMCL002, ilk enjeksiyon], P ¼ 0,3 [RMCL-002, ikinci enjeksiyon], P=0,3 [REGEN-003, ilk enjeksiyon], P > 0,9 [REGEN-003, ikinci enjeksiyon]) hücre öncesi ve sonrası arasında enjeksiyonlar (Tablo 2). Kreatinin, kan üre nitrojeni ve eGFR'deki farklılıklar da anlamlı değildi (Tablo 2, Şekil 2). BT kılavuzluğunda yapılan enjeksiyonlar sırasında prosedürle ilgili hiçbir kanama veya hücre ekstravazasyonu belgelenmedi. Bununla birlikte, bir kadın hastada (yüzde 1/1 [87 hastanın 1'i]) enjeksiyon sonrası ultrasonda transfüzyon olmadan hastaneye yatmayı gerektiren gecikmiş bir subkapsüler hematom mevcuttu ve eGFR 1,73 m2'de 15 ml/dak (REGEN{59) }}).

TARTIŞMA

Şu anda faz II klinik deneylerinde hücre bazlı bir tedavi için yeni bir bölgesel kesinlik sağlama yönteminin güvenliği ve uygulanabilirliği ile ilgili sonuçları sunuyoruz. Hücresel temelli tedaviler, İleri Tedavi Tıbbi Ürünlerinin hızla büyüyen bir sınıflandırmasıdır ve bu tedaviler, özellikle hematolojik kanserlerin tedavisinde cesaret verici klinik sonuçlar göstermiştir. En yaygın hücre ürünü verme yöntemi, iyi huylu koşullarda (örn. ortopedik, dermal ve kardiyak endikasyonlar) doğrudan doku biriktirme tekniklerinin ortaya çıkan kullanımıyla intravenöz enjeksiyonlardır.S2

Hedef hücreler üzerindeki hücre salgılama etkilerinin güvenilirliği bilinmemekle birlikte, KBH rejenerasyonu için mezenkimal kök hücre intravasküler enjeksiyon tedavisinin kullanıldığı erken faz denemeleri devam etmektedir. Diyabetik mikrovasküler hastalık, sistemik resirkülasyon dilüsyonu ve akciğer hapsi, glomerüler tübül ortamındaki hücre miktarını azaltarak intravenöz enjeksiyonların etkinliğini ve doz doğruluğunu azaltır.

BT kılavuzluğunda perkütan prosedürlerin birçok endikasyon için uygulanabilirliği ve güvenliği kanıtlanmıştır, ancak KBH'yi tedavi etmek için hücre terapilerinin yerel olarak verilmesinde tanımlanmamıştır.S7 Çalışmalarımızda, böbreklerde güvenli bir yol ve hedef belirlemek için ince kesit BT taramaları yapılmıştır alt kutbun böbrek korteksi. Küçük enjeksiyon iğnesi kalibresine rağmen, 1 ila 5 mm'lik CT görüntü rekonstrüksiyonları, her enjeksiyon sırasında inceltilmiş renal korteks içindeki iğne ucunun doğrulanmasına izin verirken hematom gelişimi için gerçek zamanlı güvenlik gözetimine izin verir. Renal patofizyoloji ve evre 3/4 tip 2 diyabetik KBH'nin ilişkili komorbiditeleri, başlıca anemi, daha yüksek eGFR evresi ve kadınlar, perkütan girişimler sırasında artan kanama için risk faktörleridir.S8, S9 Postrenal biyopsi kanama riskleri önceki çalışmalarda iyi tanımlanmıştır. , hastalığın heterojenitesi, biyopsi teknikleri ve hastane durumu nedeniyle geniş aralıklarla.S9, S10

Çalışmamızın müdahalesine özgü herhangi bir komplikasyon yayınlanmamış olsa da, tıbbi böbrek hastalığı ve tümör kitleleri için perkütan biyopsi, risk yaklaşımı için bir ölçüt sağlayabilir. Poggio ve ark.S10, sistematik bir inceleme ve meta-analizde intrinsik böbrek hastalıkları biyopsisinin en yaygın komplikasyonu olarak yüzde 11'lik (aralık, yüzde 9 ila yüzde 16) hematom oranı bildirmiştir. Aynı zamanda, transfüzyon oranları (yüzde 1 ila yüzde 5,7), anjiyografik müdahaleler (yüzde 0,2 ila yüzde 0,6), nefrektomi ( 0 ila 0,1 yüzde) ve ölüm (0 ila yüzde 0,06) .S8, S9, S10, S11 Böbrek tümörü kitle biyopsi örnekleri arasında medyan genel komplikasyon oranları yüzde 8,1 idi. (çeyrekler arası aralık, yüzde 2,7 ila yüzde 11,1), perirenal hematom en yaygın olanıdır ve Clavien Cerrahi Komplikasyon derecelerinin IIIa.S7, S12'den yüksek olduğunu bildiren birkaç tedavi vardır.

Çalışmamızda prosedürle ilgili kanamanın doğruluğu enjeksiyondan önce ve sonra ve karşılaştırmalı hemoglobin/hematokrit seviyeleri ile 24-saatlik takip ultrasonografisi ve akut veya gizli subklinik hematomları tespit etmek için prosedür içi BT taramaları ile doğrulandı. Yüksek riskli bir KBH popülasyonunda yüzde 1,1'lik düşük kanama komplikasyon oranı, çok geçişli daha büyük çaplı kesici renal biyopsi iğnelerine kıyasla küçük iğne platformuna ve BT kılavuzluğuna atfedilir.

Hücre iletiminin güvenliği ve uygulanabilirliği, hücre bazlı nefron onarıcı tedavilerin etkinliğini en üst düzeye çıkaran kritik faktörlerdir. Teslimat sırasındaki hücre ürünü kaybı, doğru dozlama belirlemesini ve son organ etkilerini etkileyebilir. Kronik hastalıklar için birkaç düzenleyici onaylı hücre tedavisinde doğrudan doku enjeksiyonu kullanılır, ancak kronik kalp yetmezliğinde mezenkimal hat hücrelerinin trans endokardiyal mekanik haritalama enjeksiyonları ile geç faz III denemeleri devam etmektedir.7, S13 CT kılavuzluğunda iğne yerleştirme ve inceltilmiş renal kortekslere hücre enjeksiyonu düşük, kabul edilebilir kanama riski oranlarıyla mümkündür. Ek olarak, bilinçli sedasyonlu prosedürün perkütan, minimal invaziv doğası, son dönem böbrek hastalığına doğru gidişi olan yüksek riskli KBH evresi 3-4 popülasyonlarında hücre iletiminin güvenliğini artırır. KBH'de otolog hücre tedavilerinin yerel, görüntü kılavuzluğunda verilmesi, böbrek fonksiyon stabilizasyonu veya renal replasman tedavilerinin iyileştirilmesi ve geciktirilmesi için potansiyel sunar. Gelecekteki denemeler devam ediyor.

TEŞEKKÜRLER

Yazarlar, KBH için hücre tedavisi bilimini ilerlettikleri için tüm ProKidney denemesi katılımcılarına, istatistik hazırlığı için Bayan Brenda McGrath'a, istatistiksel analiz için Dr. Victor Silva Ritter'e ve el yazması incelemesi için Dr. Maria Díaz-González de Ferris'e teşekkür eder.

Şekil 2. RMCL-002 ve REGEN-003 deneme gruplarındaki laboratuvar test değerlerinin kutu grafikleri. İki grup arasında kreatinin, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR), hematokrit, hemoglobin ve kan üre nitrojeni (BUN) açısından anlamlı fark yoktur.

ETİK BEYANI

Denemeler, Kurumsal İnceleme Kurulu onayı ve katılımcının bilgilendirilmiş onayı ile sansürlendi.

YAZAR KATKILARI

HY ve JMS, makalenin taslağı, taslağı ve içeriğin revizyonlarına önemli katkılarda bulundular ve sonuç verilerinin doğruluğundan ve yorumlanmasından sorumlu olmayı kabul ettiler ve yayınlanmak üzere son halini onayladılar. PDS, PRB, MPL, FSN, GJW, CTH, RDM, RN, EMC, ACE ve BST, el yazması içeriğini gözden geçirdi ve kabul etti ve yayınlanmak üzere son halini onayladı.

AÇIKLAMA

JMS, ProKidney tarafından istihdam edilmektedir ve İcra Kurulu üyesidir. Diğer tüm yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemiştir.

EK MATERYAL

Ek Dahil Etme ve Hariç Tutma Kriterleri Ek Referanslar

REFERANSLAR

1. Onaylı Hücresel ve Gen Tedavisi Ürünleri. Gıda ve İlaç İdaresi. Erişim tarihi: 17 Ocak 2021.

2. İleri Tedavi Tıbbi Ürünleri: Genel Bakış. Avrupa İlaç Ajansı. Erişim tarihi: 17 Ocak 2021.

3. Xie Y, Bowe B, Mokdad A ve diğerleri. Küresel hastalık yükü çalışmasının analizi, 1990-2016 yılları arasında kronik böbrek hastalığının küresel, bölgesel ve ulusal eğilimlerini vurgulamaktadır. böbrek uluslararası 2018;94:567–581.

4. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri. Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi, 2013–2014. 17 Ocak 2021'de erişildi.

5. Little M, Kairath P. Böbrek hastalığında rejeneratif tıp. böbrek uluslararası 2016;90:289–299.

6. Kelley R, Werdin E, Bruce A. Birincil böbrek hücrelerinin tübüler hücre açısından zenginleştirilmiş alt popülasyonları, kronik böbrek hastalığı olan bir kemirgen modelinde sağkalımı iyileştirir ve böbrek fonksiyonunu artırır. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;299:F1026–F1039.

7. Bartunek J, Terziç A, Davidson B, et al. İlerlemiş iskemik kalp yetmezliği için kardiyopoietik hücre tedavisi: prospektif randomize, çift kör, sahte kontrollü CHART-1 klinik denemesinin 39. haftasında elde edilen sonuçlar. Eur Heart J. 2017;38:648–660.

8. Forbes SJ, Gupta S, Dhawan A. Karaciğer hastalığı için hücre tedavisi: transplantasyondan hücre fabrikasına. J Hepatol. 2015;62(ek 1):S157–S169.

9. Stavas J, Diaz-Gonzalez de Ferris M, Johns A, et al. Böbrek ve idrar yollarının konjenital anomalilerine sekonder kronik böbrek hastalığı olan erişkinlerde renal otolog hücre tedavisi enjeksiyonuna ilişkin protokol ve temel veriler. Blood Purif.Erişim tarihi: 17 Ocak 2021.

Hyeon Yu1 , Paul D. Sonntag2 , Peter R. Bream1 , Michael P. Lazarowicz3 , Francis S. Nowakowski4 , Gregory J. Woodhead5 , Charles T. Hennemeyer5 , Ryan D. Muller6 , Rakesh Navuluri7 , Elaine M. Caoili8 , Aaron C. Eifler9 , Brandon S. Tominna10 ve Joseph M. Stavas11

Radyoloji Bölümü, Kuzey Karolina Üniversitesi, Chapel Hill Tıp Fakültesi, Chapel Hill, Kuzey Karolina; 2 Radyoloji Bölümü, St. Luke's Bölgesel Tıp Merkezi, Boise, Idaho; 3 Radyoloji Bölümü, Florida Üniversitesi, Gainesville, Florida; 4 Mount Sinai Hastanesi Icahn Tıp Fakültesi Radyoloji Bölümü, New York, New York; 5 Tıbbi Görüntüleme Bölümü, Arizona Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tucson, Arizona; 6 Radyoloji Bölümü, Vanderbilt Üniversitesi Tıp Merkezi, Nashville, Tennessee; 7 Radyoloji Bölümü, Chicago Üniversitesi, Chicago, Illinois; 8 Michigan Üniversitesi Tıp Merkezi, Radyoloji Bölümü, Ann Arbor, Michigan; 9 Wisconsin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Bölümü, Madison, Wisconsin; 10Radyoloji Departmanı, Premier Radyoloji, Kalamazoo, Michigan; ve 11ProKidney ve Radyoloji Bölümü Creighton Üniversitesi Tıp Fakültesi, Omaha, Nebraska.

Yazışma:

Hyeon Yu, Vasküler ve Girişimsel Radyoloji Bölümü, Radyoloji Bölümü, Kuzey Karolina Üniversitesi, Chapel Hill Tıp Okulu, 2016 Eski Klinik, Campus Box 7510, Kuzey Karolina 27599.

Böbrek Uluslararası Temsilcisi (2021) 6, 2486–2490.

ª 2021 Uluslararası Nefroloji Derneği. Elsevier Inc tarafından yayınlanmıştır. Bu, CC BYNC-ND lisansı altında açık erişimli bir makaledir.

ANAHTAR KELİMELER: hücre tedavisi; kronik böbrek hastalığı; bilgisayarlı tomografi; araya girmek; tip 2 diyabetik böbrek hastalığı.

For more information:1950477648nn@gmail.com