Tuz, Protein Alımı Değil, Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında Hızlandırılmış Hastalık İlerlemesi ile İlişkilidir

İletişim: emily.li@wecistanche.com

Bart J. Kramers1, Iris W. Koorevaar1, Joost PH Drenth2, Johan W. de Fijter3, Antonio Gomes Neto1, Dorien JM Peters4, Priya Vart5, Jack F. Wetzels5, Robert Zietse6, Ron T. Gansevoorter1 ve Esther Me

1 Nefroloji Anabilim Dalı, Groningen Üniversitesi Tıp Merkezi, Groningen Üniversitesi, Groningen, Hollanda; 2 Gastroenteroloji ve Hepatoloji Anabilim Dalı, Radboud Üniversitesi Tıp Merkezi, Nijmegen, Hollanda; 3 Nefroloji Anabilim Dalı, Leiden Üniversitesi Tıp Merkezi, Leiden, Hollanda; 4 İnsan Genetiği Anabilim Dalı, Leiden Üniversitesi Tıp Merkezi, Leiden, Hollanda; 5 Nefroloji Anabilim Dalı, Radboud Üniversitesi Tıp Merkezi, Nijmegen, Hollanda; ve 6 Dahiliye Anabilim Dalı, Erasmus Tıp Merkezi Rotterdam, Rotterdam, Hollanda

ANAHTAR KELİMELER:ODPBD; tuz; vazopresin; üre

Telif Hakkı ª 2020, Uluslararası Nefroloji Derneği. Elsevier Inc tarafından yayınlanmıştır. Bu, CC BY lisansı altında açık erişimli bir makaledir.

Yazışma: Esther Meijer, Polikistik Uzmanlık MerkeziBöbrekHastalıklar, Nefroloji Bölümü, Groningen Üniversitesi Tıp Merkezi, PO 30.001,9700 RB Groningen, Hollanda. E-posta: B.J.Kramers@umcg.nl Alındı ​​14 Şubat 2020; 10 Nisan 2020'de revize edildi; 30 Nisan 2020'de kabul edildi; online yayınlandı 10 Haziran 2020 Otozomal dominant polikistikteböbrekhastalık(ADPKD), tuz ve protein alımının hastalık progresyonu üzerindeki etkisine dair sadece çok az veri vardır. Burada, ODPBH'li 589 hastadan oluşan gözlemsel bir kohortu analiz ederek, bu diyet faktörlerinin ODPBH'deki hastalık ilerleme hızı ile ilişkisini ve aracı faktörlerin neler olduğunu inceledik. Tuz ve protein alımı 24-saatlik idrar örneklerinden tahmin edildi ve plazma kopeptin konsantrasyonu, vazopressin için bir vekil olarak ölçüldü. Tahmini glomerüler filtrasyon hızındaki (eGFR) ve boy ayarlı toplam böbrek hacmindeki (htTKV) büyümedeki yıllık değişim ile diyet alımının ilişkisi, karışık modellerle analiz edildi. Önemli dernekler durumunda, potansiyel mekanizmaları aydınlatmak için aracılık analizleri yapıldı. Bu hastaların (yüzde 59 kadın) ortalama başlangıç ​​yaşı 47, eGFR 64 mL/dk/1.73m2 ve medyan htTKV 880 mL idi. Ortalama tahmini tuz alımı 9.1 g/gün ve protein alımı 84 g/gün idi. 4.0 yıllık medyan takip sırasında, eGFR medyanı altı kez değerlendirdi ve 24-saatlik idrar medyanı beş kez topladı. Tuz alımı, L{{20}}.11 (yüzde 95 güven aralığı 0.20 – L0) eGFR'deki yıllık değişimle önemli ölçüde ilişkiliydi. 02] mL/dk/1.73m2), protein alımı ise (L0.00001 [L0.01 – 0.01] mL/dk/1.73m2) tuz gramı başına değildi.

protein). Tuz alımının eGFR eğimi üzerindeki etkisine önemli ölçüde plazma kopeptin aracılık etti (kaba analiz: yüzde 77 aracılık ve düzeltilmiş analiz: yüzde 45 aracılık), ancak sistolik kan basıncı değil. Bu nedenle, daha yüksek tuz, ancak daha yüksek protein alımı ODPBH için zararlı olabilir. Plazma kopeptin tarafından önemli aracılık, bu etkinin esas olarak vazopressinde tuzla indüklenen bir artışın bir sonucu olduğunu düşündürür.

kronikböbrekhastalık(CKD), tuz kısıtlamasının hastalığın ilerlemesini yavaşlattığı savunulmaktadır.1 Tuz kısıtlaması kan basıncını düşürür ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) blokajının renoprotektif etkilerini güçlendirir.2 Diyetteki protein kısıtlamasının CKD'nin ilerlemesini yavaşlatmadaki rolü daha fazladır. tartışmalıdır, ancak birkaç meta-analiz küçük de olsa faydalı bir etkiye işaret etse de.3,4 Otozomal dominant polikistikteböbrek hastalık(ADPKD) spesifik olarak, tuz ve protein alımının renal etkileri hakkında çok az veri vardır.

Polikistikte Radyolojik Görüntüleme Çalışmaları KonsorsiyumundaBöbrek Hastalık(CRISP) kohortu, erken evre hastalığı olan ODPBH'li 241 hastada yapılan gözlemsel bir çalışma, daha yüksek idrar sodyum atılımı (daha yüksek tuz alımını gösterir) daha hızlı böbrek hacmi büyümesi ile ilişkilendirilmiştir. HALT Polikistik İlerlemesinin bir post hoc analizindeBöbrekHastalık(HALT-PKD) çalışmasında, geç evre ODPBH'si olan 1044 hastada yapılan randomize kontrollü bir çalışma, sodyum atılımı, daha sonraki evre ODPBH'li hastalarda daha dik bir tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) düşüşü ile ilişkilendirildi, ancak erken evre ODPBH'si olan hastalarda değil ADPKD.5,6 eGFR düşüşü ile bir ilişkinin, ADPKD olmayan CKD'ye benzer şekilde, RAAS blokajının renal koruyucu etkilerini güçlendiren tuz kısıtlamasının neden olabileceği öne sürülmüştür. Vazopressin sekresyonunun uyarılmasıyla ODPBH. Vazopressinin ODPBH'de hastalık progresyonu ile nedensel olarak ilişkili olduğu bilinmektedir.7-9 Vazopressin sekresyonu için ana faktörlerden biri tuz alımından sonra artan plazma sodyum konsantrasyonudur10.

Cistanche böbrek için iyidir

HALT-PKD çalışmasında idrar üre atılımı ölçülmediği için, protein alımının eGFR düşüşüyle ​​de ilişkili olup olmadığı açık değildir.6 Düşük protein alımının eGFR düşüş hızı üzerindeki etkisi, bir post hoc analizinde incelenmiştir. Düşük proteinli bir diyetin normal bir diyetle (çalışma A) ve çok düşük proteinli bir diyetin düşük proteinli bir diyetle (çalışma B) karşılaştırıldığı Renal Hastalıkta Diyet Modifikasyonu (MDRD) çalışması. ODPBH'li 200 hastadan oluşan alt grupta, her iki alt çalışmada da anlamlı fark yoktu; ancak, diğerlerinin yanı sıra, güç eksikliği nedeniyle, araştırmacılar tarafından sonuçlar yetersiz bulundu.11,12

Bu kıt ve sonuçsuz veriler göz önüne alındığında, ODPBH'de tuz ve protein alımı ile böbrek fonksiyon düşüşü arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. Bu amaca yönelik olarak, geniş bir gözlemsel kohortta ODPBH'li hastaların verilerini analiz ettik. Ayrıca potansiyel bir ilişkiye vazopressin mi yoksa diğer potansiyel mekanizmalar tarafından mı aracılık edildiğini araştırmayı amaçladık.

Şekil 1 |Epidemiyolojide Gözlemsel Çalışmaların Raporlanmasının Güçlendirilmesi (STROBE) akış şeması. DİPAK, Otozomal Dominant Polikistik Gelişimini Durduracak Müdahaleler GeliştiriyorBöbrekHastalık; eGFR, tahmini glomerüler

filtrasyon hızı; FU, takip.

SONUÇLAR

Kohort akışı Şekil 1'de detaylandırılmıştır. Temel özellikler Tablo 1'de gösterilmiştir. Ortalama yaş 47 artı - 11 yıl, katılımcıların yüzde 59'u kadındı, eGFR 64 artı -24 ml/dk idi. 1.73 m2 ve medyan boy ayarlı toplam böbrek hacmi (htTKV) 880 ml idi (çeyrekler arası aralık [IQR]: 549, 1352). Yetersiz takip verileri nedeniyle dışlanan 205 hastada yaş, cinsiyet, eGFR ve htTKV açısından anlamlı fark yoktu. Sodyum atılımı başlangıçta 156 artı - 65 mmol/24 saatti, bu da tahmini tuz alımının 9.1 artı - 3.8 g olmasına karşılık geliyordu. Üre atılımı 390 artı - 132 mmol/24 saatti, bu da tahmini protein alımı 84 artı - 25 g'a karşılık geliyordu. Otozomal Dominant Polikistik Gelişimi Durdurmak İçin Müdahalelerin Geliştirilmesi sırasındaki tüm ziyaretler sırasında sodyum atılımları ve üre atılımıBöbrekHastalık(DIPAK) 1 denemesi ve DIPAK gözlemsel kohortu Şekil 2'de gösterilmiştir.

4.0 yıllık medyan takip süresi boyunca (IQR: 2.6, 5.0), eGFR 6 kez (IQR: 5, 14) ve 24-saat idrar olarak değerlendirildi. 5 kez toplanmıştır (IQR: 4, 7). eGFR'deki ortalama yıllık değişim, yılda 1,73 m2 başına 3,50 ml/dk idi (yüzde 95 güven aralığı [CI]: 3,70 ila 3,29).

Sodyum atılımı ve üre atılımı

Sodyum atılımı, üre atılımı ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi (standartlaştırılmış b={{0}}.61, standardize edilmemiş b=mmol sodyum başına 1.8 mmol üre; yüzde 95 GA: 1,6 ila 20; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" karışık="" model="" analizinde,="" sodyum="" atılımı,="" egfr'deki="" değişiklikle="" (-="" 0.16="" ml/dak,="" 18="" mmol="" sodyum="" başına="" yılda="" 1.73="" m2;="" yüzde="" 95="" ga:="" -0.24="" ila="" {{)="" değişmez="" bir="" şekilde="" ilişkilendirildi.="" 20}}.08;="" p="">< 0,001),="" üre="" atılımı="" gibi="" (-="" 0,40="" mmol="" üre="" başına="" yılda="" 1,73="" m2="" başına="" 0,03="" ml/dk;="" yüzde="" 95="" ga:="" -="" 0,05="" ila="" {="" {33}}.001;="" p="0.04)." yaş,="" cinsiyet,="" vücut="" yüzey="" alanı="" (bsa),="" başlangıç="" ​​httkv="" ve="" dna="" mutasyonu="" için="" ayarlanmış="" çok="" değişkenli="" analizde,="" sodyum="" atılımının="" egfr'deki="" değişiklikle="" ilişkisi="" istatistiksel="" olarak="" anlamlı="" kalmıştır="" (tablo="" 2).="" buna="" karşılık,="" üre="" atılımı="" ve="" egfr="" eğimi="" arasındaki="" ilişki,="" potansiyel="" karıştırıcılar="" için="" ayarlama="" yapıldıktan="" sonra="" önemini="" kaybetti="" (tablo="" 2).="" şekil="" 3,="" sodyum="" atılımı="" ile="" üre="" atılımı="" ve="" egfr="" eğimi="" arasındaki="" ilişkiyi="" göstermektedir.="" sodyum="" ve="" üre="" atılımlarına="" dayanarak,="" tuz="" ve="" protein="" alımını="" tahmin="" ettik.="" çok="" değişkenli="" modelde,="" tuz="" alımının="" egfr'deki="" değişiklikle="" ilişkisi,="" her="" bir="" gram="" tuz="" için="" yılda="" 1,73="" m2="" başına="" -="" 0.11="" ml/dk'dır="" (yüzde="" 95="" ci:="" -="" 0.20="" ila="" {{48)="" }}.02;="" p="0.02)," protein="" alımının="" egfr'deki="" değişiklikle="" ilişkisi="" anlamlı="" değildi="" (-="" 0.00001="" ml/dk,="" gram="" protein="" başına="" yılda="" 1.73="" m2;="" yüzde="" 95="" ga:="" {{58})="" }.01="" ila="" 0.01;="" p="0.9)" (ek="" tablo="" s1a).="" dipak-1="" denemesi="" sırasında="" lanreotid="" kullanan="" hastaları="" hariç="" tuttuğumuzda,="" sonuçlar="" esasen="" aynıydı="" (ek="" tablo="">

Tek değişkenli analizde, hem sodyum atılımı hem de üre atılımı, htTKV büyümesi ile ilişkilendirildi ({{0}}18 mmol sodyum başına yılda yüzde,63; yüzde 95 GA: 0.4{{8}) } ila {{10}}.87; P < 0.001="" ve="" 40="" mmol="" üre="" başına="" yılda="" yüzde="" 0,18;="" yüzde="" 95="" ci:="" 0,09="" ila="" 0,28;="" p="">< 0,001,="" sırasıyla).="" sodyum="" atılımının="" httkv="" büyümesi="" ile="" ilişkisi,="" yaş,="" cinsiyet,="" bsa,="" başlangıç="" ​​httkv="" ve="" dna="" mutasyonu="" için="" düzeltme="" yapıldıktan="" sonra="" önemli="" kalırken,="" üre="" atılımı="" ilişkisi="" önemini="" kaybetti="" (tablo="">

tablo 1| Temel karakteristikler

şekil 2| Tahmini tuz ve protein alımı ile yıllık ziyaretlerde ortalama sodyum atılımı ve üre atılımı. Bıyıklar yüzde 5 ila yüzde 95 aralığı gösterir. BL, temel.

Tablo 2| Sodyum ve üre atılımının eGFR eğimi ile ilişkisi (n [ 553)

BSA, vücut yüzey alanı; CI, güven aralığı; eGFR, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; Tahmin, tahmin; htTKV, boy ayarlı toplam böbrek hacmi; PKD, polikistikböbrekhastalık; referans, referans. a Değişkenlerin zamanla etkileşimleri için tahminler ve P değerleri gösterilir. Zamanla etkileşim, söz konusu değişkenin zaman içinde eGFR üzerindeki etkisini gösterir: yani, eGFR eğimi üzerindeki etki. Model 1, sodyum atılımının eGFR eğimi ile ilişkisini gösterir. Model 2, üre atılımının eGFR eğimi ile ilişkisini gösterir. Model 3, aynı modelde eGFR eğimi ile sodyum ve üre atılımının ilişkilerini gösterir. Tüm modeller zaman, yaş, cinsiyet, BSA ve zamanla etkileşimleri için ayarlandı. Zamanla etkileşime girmeyen (gösterilmemiştir) değişkenler için tahminler, söz konusu değişkenin temel eGFR (kesme noktası) üzerindeki etkisini gösterir.

Duyarlılık analizleri

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >Bu katılımcının ortalama kreatinin atılımından yüzde 30 farklı. Son olarak, albüminüri için ayarladığımız bir duyarlılık analizi yaptık. Bütün bu analizler temelde aynı sonuçları verdi.

Alt grup analizleri

Birkaç alt grupta tuz alımı ile eGFR'deki yıllık değişim arasındaki ilişkideki farklılıkları test ettik (Şekil 4). Daha yüksek tuz alımı, tüm alt gruplarda daha hızlı eGFR düşüşü veya nötr eGFR ile ilişkilendirildi. RAAS blokajının kullanımı ile tuz alımı arasındaki etkileşim terimi anlamlıydı (P=0.02) ve RAAS blokajı kullanmayan hastalarda daha güçlü bir negatif ilişki vardı. Yaş (P ¼ 0.06) ve temel eGFR (P ¼ 0.07) ile önemli bir etkileşime doğru bir eğilim vardı. RAAS blokajı kullanmayan hastalarla karşılaştırıldığında, RAAS blokajı kullanıcıları benzer bir tuz alımına sahipti, ancak daha yaşlıydılar, daha sık kadındı, daha düşük eGFR'ye sahipti ve diğer temel farklılıklara sahipti (Ek Tablo S2). Genç hastalarda yaşlı hastalara göre önemli ölçüde daha yüksek ortalama tuz alımı vardı (9,0 - 20,7 g'a karşı 8,3 - 2,5 g; P=0,002). Tuz alımı, eGFR'si daha yüksek (8,8 2,8 g) ve eGFR'si düşük olan hastalarda (8,4 2,5 g; P=0,07) benzerdi.

Kan basıncı, RAAS veya kopeptin ile aracılık

Atılım ve eGFR eğimi ilişkisinin olası aracılarını test etmek için yapısal eşitlik modelleri gerçekleştirdik. İlk olarak, etkiye kan basıncı üzerindeki bir etkinin aracılık edip etmediğini test ettik. Bu modelde, tahmin edilen toplam etki

eGFR eğiminde tuz alımı, sofra tuzu gramı başına yılda 1,73 m2 başına {{{{10}}}.13 ml/dk olarak tahmin edilmiştir (yüzde 95 GA: -0.23 ila - 0.02; P=0.03). Kan basıncının eGFR eğimi üzerindeki doğrudan etkisi önemliydi (yılda 1,73 m2 başına 0,02 ml/dak.

mmHg; yüzde 95 GA: - 0.03 ila -0.01; P=0.02). Ancak tuz alımının sistolik kan basıncı üzerindeki doğrudan etkisi önemsizdi (P=0.3). Bu nedenle, sistolik kan basıncı yoluyla dolaylı etki önemli değildi (tahmin: - 0.005; yüzde 95 GA:

{{0}}.01 ila 0,003; P=0.3). Dolayısıyla, sistolik kan basıncının önemli bir aracılık etme durumu yoktu.

Tablo 3| Tahmini tuz alımı ve protein alımının yıllık htTKV büyümesi ile ilişkisi (n [ 283)

Tuz alımının eGFR üzerindeki etkisinin, RAAS blokajı kullanmayan hastalarda (n= 58) plazma renin ve plazma aldosteron tarafından aracılık edilip edilmediğini test ettik. Bu hastalarda medyan plazma renin 1{{10}},6 pg/ml (IQR: 6.5, 16.7) ve medyan plazma aldosteron 265 pg/ml (IQR: 181, 363) idi. Her iki dolaylı etki de anlamlı değildi (sırasıyla P=0.3 ve 0.4), bu da plazma renin veya plazma aldosteron tarafından istatistiksel olarak anlamlı bir aracılık olmadığını gösterir.

Daha sonra, sodyum atılımı ve eGFR eğimi ilişkisine kopeptin aracılık edip etmediğini araştırdık (ortalama 2 değer). 2 plazma kopeptin ölçümü arasında yüksek bir korelasyon vardı (Spearman katsayısı: 0.85; P < 0.001)="" (ek="" şekil="" s1).="" ham="" bir="" modelde,="" tuz="" alımının="" egfr="" eğimi="" üzerindeki="" toplam="" etkisi,="" 1,73="" başına="" -="" 0.16="" (yüzde="" 95="" ga:="" -0.23="" ila="" -="" 0.09)="" ml/dak="" olarak="" tahmin="" edilmiştir.="" sofra="" tuzu="" gramı="" başına="" yılda="" m2="" (p="">< 0,001).="" kopeptinin="" aracılık="" ettiği="" dolaylı="" etkinin,="" gram="" başına="" yılda="" 1,73="" m2="" başına="" -="" 0.12="" (yüzde="" 95="" ga:="" -0.18="" ila="" -="" 0.08)="" ml/dk="" olduğu="" tahmin="" edilmiştir.="" sofra="" tuzu="" (p="">< 0.001).="" bu="" nedenle,="" tuz="" alımının="" egfr="" eğimi="" üzerindeki="" etkisine="" yüzde="" 77="" oranında="" kopeptin="" aracılık="" eder="" (yüzde="" 95="" ga:="" yüzde="" 32="" ila="" yüzde="">

Bu kaba analizden sonra, kopeptinli aracılık modeli, olası karıştırıcılar için ayarlandı. Çok değişkenli analizde, başlangıç ​​yaşı, cinsiyet ve eGFR, tahmini tuz alımının yanı sıra plazma kopeptin ile önemli ölçüde ilişkiliydi. Cinsiyet ve DNA mutasyonu, tuz alımı veya plazma kopeptin üzerindeki eGFR eğimi ile önemli ölçüde ilişkiliydi. Bu değişkenler için ayarlama yapıldıktan sonra, tuz alımının eGFR eğimi üzerindeki toplam etkisi {{{{10}}}}.14 (yüzde 95 GA: -0.23 ila -0) olmuştur. .04) ml/dak 1,73 m2 başına yılda gram sofra tuzu başına (P=0,004) ve dolaylı etki - 0.06 (yüzde 95 GA: 0,10 ila - 0) olmuştur. .02; P=0.004) (Şekil 5). Bu nedenle, düzeltilmiş analizde, tuz alımının eGFR eğimi üzerindeki etkisine yüzde 45 oranında kopeptin aracılık eder (yüzde 95 GA: yüzde 1 ila yüzde 89). Bu sonuçlar üzerinde ölçülemeyen kafa karışıklığının bir etkisi olduğuna dair bir gösterge yoktu (Ek Tablo S3).

Bağımlı değişken olarak htTKV eğimi ile aracılık analizini tekrarladık. Tuz alımının htTKV eğimi üzerindeki toplam etkisi, gram sofra tuzu başına yıllık yüzde {{0}}.59 htTKV büyümesiydi (yüzde 95 GA: 0.33 ila 0).{ {6}}; P < 0.001).="" sistolik="" kan="" basıncında="" anlamlı="" bir="" aracılık="" yoktu="" (p="" ¼="" 0.5).="" plazma="" kopeptinin="" aracılık="" ettiği="" dolaylı="" etki,="" istatistiksel="" olarak="" anlamlıydı="" (0,="" sofra="" tuzu="" gramı="" başına="" yılda="" yüzde="" 15="" httkv="" büyümesi;="" yüzde="" 95="" ga:="" 0,04="" ila="" 0,25;="" p="0,006)." bu="" nedenle,="" tuz="" alımının="" httkv="" eğimi="" üzerindeki="" etkisine="" yüzde="" 25="" oranında="" plazma="" kopeptin="" aracılık="" eder="" (yüzde="" 95="" ga:="" yüzde="" 4="" ila="" yüzde="">

Kopeptinin eGFR eğimi üzerindeki etkisinin htTKV büyümesinin aracılık edip etmediğini değerlendirmek için bir keşif aracılık analizi gerçekleştirdik. htTKV değişim oranı, eGFR değişim oranı ile önemli ölçüde ilişkiliydi {{0}}, ml/dakika başına yüzde,38, 1,73 m2 başına (P < 0.0{{19})="" }1).="" ham="" analizde,="" doğal="" log-dönüştürülmüş="" plazma="" kopeptinin="" egfr="" eğimi="" üzerindeki="" toplam="" etkisi="" 1.51="" idi="" (yüzde="" 95="" ga:="" 1.88="" ila="" 1.14;="" p="">< 0.001),="" httkv="" büyümesi="" yoluyla="" dolaylı="" etki="" 0.20="" (yüzde="" 95="" ga:="" 0.34="" ila="" 0,05;="" p="0,008)," yani="" yüzde="" 13="" (yüzde="" 95="" ga:="" yüzde="" 3="" ila="" yüzde="" 3)="" idi.="" yüzde="" 23)="" arabuluculuk.="" ancak,="" karıştırıcı="" faktörler="" için="" düzeltme="" yapıldıktan="" sonra,="" bu="" aracılık,="" 0.12="" (yüzde="" 95="" ga:="" 0.26="" ila="" 0.02;="" p="0.09)" ve="" yüzde="" 8="" (yüzde="" 95="" ga:="" yüzde="" 2="" ila="" yüzde="" 8)="" aracılık="" dolaylı="" etkisiyle="" istatistiksel="" önemini="">

Cistanche böbrek fonksiyonunu iyileştirebilir

TARTIŞMA

Bu çalışmada, protein alımının değil tuzun ODPBH'de böbrek fonksiyonu düşüşü ile ilişkili olduğunu bulduk. Etkiye önemli ölçüde plazma kopeptin düzeyi aracılık eder, bu da tuz alımının vazopressini artırarak zararlı etkileri olabileceğini düşündürür.

Tuz alımının eGFR düşüşü ile ilişkisi, daha önceki kıt bulgularla uyumludur. Sodyum atılımı ile ODPBH hastalığının ilerlemesi arasında bir ilişki ilk olarak böbrek hacmi büyümesi ile anlamlı bir ilişkinin bulunduğu CRISP kohortunda gösterildi.5 Çok değişkenli analizde, eGFR düşüşü ile anlamlı bir ilişki bulunamadı. Ancak bu, GFR'nin henüz düşmeye başlamadığı erken evre ODPBH'li bir hasta grubuydu. Böyle bir kohortta eGFR düşüş oranı ile ilişki bulmak zordur. CRISP kohortundaki sodyum atılımı kohortumuzdan daha yüksekti (193 86 ve 156 65 mmol/24 saat). Benzer şekilde, erken evre ODPBH'li hastaları içeren HALT-PKD çalışmasının A post hoc analizinde, tuz alımı ile eGFR düşüşü arasındaki ilişki anlamlı değildi (P=0.09). Tersine, HALT-PKD B çalışmasında (daha sonraki evre ODPBH'li hastaları içeren, ortalama sodyum atılımı 178 80 idi), tuz alımının eGFR düşüşüyle ​​ilişkisi, tuz kısıtlamasının faydalı etkilerine işaret etti.6 Bunu doğrulayabildik. geniş bir renal fonksiyon yelpazesine sahip ODPBH'li bir hasta kohortunda bulgu. Mevcut kohort içinde, genç hastalarda yaşlı hastalara göre önemli ölçüde daha yüksek ortalama tuz alımı (ve varyans) vardı. Bu, bu alt grupta tuz alımı ve eGFR düşüşü arasında önemli ölçüde daha güçlü bir ilişkiye yönelik bir eğilim bulmaya katkıda bulunmuş olabilir.

Teoride, protein alımı, intraglomerüler hiperfiltrasyona neden olan vazodilatör etkiler veya vazopressin artışı yoluyla zararlı olabilir.13–15 Bildiğimiz kadarıyla, ODPBH'de protein alımı ve eGFR düşüşü arasındaki ilişkiyi değerlendiren sadece 2 çalışma. Sodyum atılımına benzer şekilde, CRISP kohortunda üre atılımı ile böbrek fonksiyonu düşüşü arasında anlamlı bir ilişki gösterilememiştir.5 MDRD çalışmasının bir post hoc analizi, düşük proteinli bir diyetin ODPBH'de eGFR eğimi üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki göstermemiştir. .12 Ancak, araştırmacılar bunun GFR'de akut düşüşe neden olan daha düşük protein alımının akut hemodinamik etkisine bağlı olabileceğini öne sürüyorlar. Bu etki, takip süresi yeterince uzun olmadığı için, daha yavaş GFR düşüşünün müteakip yararlı etkisini ortadan kaldırmış olabilir.11 Ayrıca, araştırmacılar, etkiyi gösterme gücünden yoksun olabileceklerini öne sürüyorlar.11 Araştırmamızın gözlemsel doğasının bir avantajı çalışma, diyet müdahalesinin akut etkisinin olmamasıdır. Bu nedenle akut hemodinamik etki neden bir ilişki bulamadığımızın açıklaması olamaz.böbrek fonksiyonu düşüşü. Protein alımı ve eGFR düşüşü arasında bir ilişki bulamamanın bir açıklaması olarak güç eksikliğini kesin olarak dışlayamasak da, olası karıştırıcılar için ayarlama yapıldıktan sonra pozitif bir ilişkiye doğru bir eğilim görülmedi, bu da onu daha az olası kılıyor.

Tuz alımının hastalığın ilerlemesi üzerindeki etkisinin olası bir aracılık mekanizması kan basıncı yoluyla olabilir. Tuza duyarlı hipertansiyon, KBH'de yaygındır. Ayrıca, HALT-PKD çalışması, ODPBH'deki TKV büyümesi ve ayrıca en şiddetli hastalığı olan hasta alt grubundaki eGFR düşüşü ile ilgili sıkı kan basıncı kontrolünün yararlı etkilerini göstermiştir.16,17 Gerçekten de, bizim çalışmamızda, kan basıncı ve eGFR düşüşü arasındaki negatif ilişki. Ancak tuz alımı ile kan basıncı arasında anlamlı bir ilişki gösteremedik. Bu sonuçlarla uyumlu olarak, aracılık analizi, sistolik kan basıncının anlamlı aracılık göstermedi.

Kısıtlı tuz alımının ODPBH hastalığının ilerlemesi üzerindeki yararlı etkisinin altında yattığı öne sürülen başka bir mekanizma, RAAS blokajının güçlendirilmesidir.6 Irbesartan Diyabetik Nefropati Çalışmasının (IDNT) bir post hoc analizi ve Anjiyotensin II ile NIDDM'de Son Noktaların Azaltılması Antagonist Losartan (RENTAL) çalışmaları, düşük diyet sodyum alımının diyabetik nefropatili 1137 hastada RAAS blokajının faydalı etkilerini arttırdığını göstermiştir.18 Tuz kısıtlamasının bu ilaçların renal koruyucu etkilerini güçlendirdiği fikri günümüzde yaygın olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, RAAS blokajının güçlendirilmesi ODPBH'de etki mekanizması olacaksa, RAAS blokajı kullanan hastalarda tuz kısıtlamasının RAAS blokajı kullanmayan hastalara göre daha güçlü bir faydalı etkisi olmasını beklerdik. Şekil 4'te gösterildiği gibi, durum böyle değildi; tuz alımı ile ilişki en çok RAAS blokajı kullanmayan hastalarda belirgindi. Bu nedenle, RAAS blokajının güçlendirilmesi, ODPBH'de tuz kısıtlamasının olası yararlı resmi etkisinin arkasındaki birincil mekanizma gibi görünmemektedir. RAAS blokajı kullanmayan hastalarda ne renin ne de aldosteronun önemli bir aracılık etkisi gösteremedik; ancak kesin sonuçlara varmak için yeterli gücümüz yoktu.

Vazopressinin vekil belirteci olan kopeptin tarafından tuz alımı etkisine önemli bir aracılık bulduk. Tuz alımındaki artışın plazma ozmolalitesinde artışa neden olacağı ve vazopressin sekresyonunu tetikleyeceği bilinmektedir.10 Tam tersine, Amro ve ark.19 ODPBH'li 34 hasta üzerinde yaptıkları kısa süreli pilot çalışmada, kombine tuz ve protein kısıtlaması, ayarlanmış su alımı ile kombinasyon halinde vazopressin sekresyonunda bir azalmaya yol açmıştır. Genel olarak KBH'de vazopressin potansiyel olarak zararlı olan nispi glomerüler hiperfiltrasyona neden olabilir.20 ODPBH'de spesifik olarak vazopressin sistogeneze neden olur ve GFR düşüşü ile ilişkilidir.19 Vazopressin V2 reseptör antagonistleri ile tedavi böbrek hacmi büyümesini ve eGFR düşüşünü iyileştirir.8, 9 Bu çalışmada, htTKV büyümesinin eGFR düşüşü üzerindeki plazma kopeptin etkisinin anlamlı bir aracılık bulmaması, kopeptinin zararlı etkisinin öncelikle kist büyümesinin bir sonucu olmayabileceğini düşündürmektedir. Tuz etkisinin eGFR düşüşü üzerinde vazopressin tarafından aracılık edilmesi, protein alımının bağımsız bir etkisinin bulunamaması da açıklayabilir. Deneyler, ürenin plazmada etkisiz bir ozmol olduğunu göstermiştir: yani, sodyum infüzyonu, vazopressin sekresyonunda, eşit bir üre ozmol infüzyonunun yapacağından çok daha büyük bir artışa neden olur.10 Ürenin vazopressin üzerinde bir etkisi yoksa ve ODPBH'de diyet faktörlerinin zararlı etkileri esas olarak vazopressin yoluyladır, protein alımı üzerinde zararlı bir etki beklenmez.

Cistanche böbreği güçlendirebilir

Bu çalışmanın ele alınması gereken sınırlılıkları vardır. Standart bir diyetin olmaması nedeniyle, çalışma sırasında denekler arasında muhtemelen tuz ve protein alımında farklılıklar vardı ve bu da hastalığın ilerleme hızıyla olan ilişkileri gizleyebiliyor. Bu nedenle, çalışma boyunca toplanan tüm 24-saatlik idrarların ortalama değerlerini kullandık. Ortalama atılımlar muhtemelen ortalama alımın makul bir ölçüsüdür. Ayrıca, bu çalışmanın gözlemsel doğası gereği, nedensellik konusunda kesin bir sonuca varılamaz.

Bu çalışmanın temel güçlü yanları arasında sık takip ziyaretleri, doğru eGFR eğim tahminlerine izin verilmesi ve altın standart önlemlerle protein ve tuz alımının tahmin edilmesi yer alır: yani, birden fazla 24-saatlik idrar numunesinin toplanmasıyla. tüm çalışma dönemi. Önceki çalışmalar, doğru çağrışımlar elde etmek için birden fazla 24-saatlik toplamanın gerekli olduğunu göstermiştir ve hasta başına medyan 5 (IQR: 4, 7) örnek elde ettik.21 Son olarak, bu bir ilişkiyi gösteren ilk çalışmadır. Hem erken evre hem de geç evre ODPBH'li hastaların iyi temsil edildiği bir kohortta tuz alımı ve eGFR eğimi arasındaki ilişki.

1 g tuz alımının, eGFR'deki yıllık 1.73 m2'lik değişim başına 0.11 ml/dk ile ilişkili olduğu bulgumuz, mevcut sodyum kısıtlama kılavuzlarına uymanın, son dönem böbrek hastalığını önemli ölçüde erteleyebileceğini düşündürmektedir. eGFR'si 1,73 m2'de 110 ml/dk olan 30-yaşındaki bir erkek hasta, günde 9,1 g (bu kohorttaki ortalama) yerine şu anda önerilen maksimum 5 g sofra tuzuna bağlı kalırsa, eGFR'deki yıllık değişimini varsayımsal olarak yılda 1,73 m2 başına 3,50 ml/dk'dan (bu kohorttaki ortalama) yılda 1,73 m2 başına 3,05 ml/dk'ya iyileştirecektir. Bu varsayımsal hastason dönem böbrek hastalığı4 yıl, 57 yaşından 61 yaşına kadar. Bu hipotezin bir müdahale çalışmasında doğrulanması gerekir. Bu kohort, tahmini tuz alımı çok düşük olan birkaç hastayı içerdiğinden, daha düşük sodyum alımının potansiyel etkisini araştıramıyoruz ve bu nedenle mevcut kılavuzlardan daha düşük sodyum kısıtlamaları için bir öneride bulunamıyoruz. Verilerimize dayanarak, protein kısıtlamasının faydalı olduğuna dair bir gösterge yoktur. Tuz kısıtlamasının ek faydaları, hem geç evre ODPBH'de hem de vazopressin V2 reseptör antagonisti tolvaptan kullanan hastalarda poliürinin azalması olabilir. Her iki durumda da ozmolar atılım, idrar konsantrasyon bozuklukları nedeniyle idrar hacminin ana belirleyicisidir.22 Protein alımının ve tuz alımının poliürinin azaltılmasında aynı etkilere sahip olup olmadığı gelecekteki çalışmaların konusu olmaya devam etmektedir.

Sonuç olarak, bu çalışma 24-saatlik idrar sodyum atılımının ODPBH'deki eGFR düşüş oranı ile ilişkili olduğunu göstermekte ve tuz kısıtlamasının ODPBH tedavisinde klinisyenlerin önemli bir odak noktası olması gerektiğini öne sürmektedir.

YÖNTEMLER

Bu çalışma için, PKD'nin doğal seyrini araştırmak için tasarlanmış DİPAK gözlemsel kohort çalışmasının verilerini kullandık. Bu kohort çalışması, somatostatin analog lanreotidin renoprotektif etkisinin değerlendirildiği (n= 305) DIPAK 1 randomize kontrollü çalışmasına katılan ODPBH hastalarının takibine devam etmek için başlatılmıştır. Gözlemsel kohorta dahil etme, poliklinikteki ODPBH'li hastaları kapsayacak şekilde genişletilmiştir (n=489) ve halen devam etmektedir. Veriler Groningen, Leiden, Nijmegen ve Rotterdam Üniversite Tıp Merkezlerinde toplanmıştır. DIPAK 1 çalışmasının tasarımı, yöntemleri ve ana sonuçları başka bir yerde yayınlanmıştır.23,24 Özetle, 2012 ve 2015 yılları arasında 18 ila 60 yaşları arasında, ODPBH (modifiye Ravine kriterleri25) olan ve hastalar dahil edilmiştir. 1.73 m2 başına 30 ila 60 ml/dak arasında bir eGFR. Temel bir ziyaretin ardından hastalar 4, 8, 12, 48, 96, 120 ve 132. haftalarda görüldü ve her 12 haftada bir kan alındı. Araştırmanın bitiminden sonra 175 hasta takibe devam etmeyi kabul etti. Gözlemsel kohort çalışması için dahil etme kriterleri yaş 18 ve 1,73 m2 başına 15 ml/dk eGFR idi. 31 Aralık 2017 tarihine kadar 4 merkezden herhangi birinin polikliniklerine başvuran tüm uygun hastalardan gözlemsel çalışmaya katılmaları istendi. Araştırmaya ve gözlemsel kohorta katılım için kontrendikasyonlar, eşlik eden hastalıklar veya ODPBH'nin doğal seyrini etkileyebilecek ilaç kullanımıdır (örn., diabetes mellitus veya kronik nonsteroid antiinflamatuar ilaç kullanımı). Mevcut analizler için, en az 2 yıllık takip süresince minimum eGFR değerlendirmesi sayısı 3 olan ODPBH'li hastaları dahil ettik ve analiz için 589 hasta bıraktık (Epidemiyolojide Gözlemsel Çalışmaların Raporlanmasının Güçlendirilmesi [STROBE] akış şeması, Şekil 1). DIPAK gözlemsel çalışması, Groningen Üniversitesi Tıp Merkezi'nin Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından onaylandı ve Uluslararası Uyumlaştırma-İyi Klinik Uygulama kılavuzlarına bağlı kalınarak yürütüldü. Yazılı izinler bütün hastalar icin yapıldı.

Ölçümler

Kreatinin, {{0}}C'de saklanan numunelerde bir izotop seyreltme kütle spektrometrisi ile izlenebilir enzimatik yöntem kullanılarak ölçüldü. eGFR, kreatinin bazlı Kronik Böbrek Hastalığı Epidemiyoloji İşbirliği (CKD-EPI) formülü kullanılarak tahmin edildi.26 Açlık plazma kopeptin konsantrasyonları, bir sandviç immün testi kullanılarak ölçüldü (B‧R‧A‧H‧M‧S, Thermo Fisher Scientific, Berlin, Almanya), tüm hastalarda başlangıçta ve ayrıca DIPAK 1 çalışmasındaki hastalarda 12. haftada. Renin (Renin III Generation RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, Fransa) ve aldosteron (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Almanya) radyoimmünoanaliz ile başlangıçta ölçüldü. Osmolalite, donma noktası depresyon yöntemiyle, sodyum ve potasyum konsantrasyonu iyona özgü elektrotlarla ve üre, bir enzim kinetik tahliliyle ölçüldü. Manyetik rezonans görüntüleme, intravenöz kontrast kullanılmadan standart bir manyetik rezonans görüntüleme protokolü kullanılarak yapıldı. TKV, Analyze direct 9.0 yazılımı (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS) kullanılarak T2-ağırlıklı koronal manyetik rezonans görüntülerinin manuel olarak izlenmesiyle değerlendirildi.

24-saat idrar

Başlangıçta yirmi dört saatlik idrar örnekleri toplandı; 12, 48, 96, 120 ve 132. haftalarda; ve DİPAK 1 denemesi sırasında ve sonrasında her yıl tedavinin erken sonlandırılması durumunda. Tüm analizler için, mevcut tüm 24-saatlik idrar örneklerinin ortalama değerleri kullanıldı. Sodyum, iyona özgü elektrotlar ve üre, enzim kinetik tahlili ile ölçüldü. Tuz alımı, sodyum atılımının, sodyum ve klorürün molar kütlesinin toplamı ile çarpılmasıyla tahmin edilmiştir: tuz alımı ¼ sodyum atılımı (mol) (22.99 × 35.45). Toplam protein alımı, Maroni ve ark.27'nin yöntemiyle üre atılımından tahmin edilmiştir: protein alımı ¼ [üre atılımı (mmol) 0.028 × 0.031 vücut ağırlığı (kg)] 6.25.

istatistiksel analizler

İstatistiksel analizler için, doğrusal karışık model analizleri durumunda SPSS sürüm 23 (IBM Corp., Armonk, NY) veya Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) kullandık. Tüm analizler için, bir 2-taraflı P < 0.05="" istatistiksel="" olarak="" anlamlı="" kabul="">

Diyet alımının bir eGFR eğimi eğimi ile ilişkilerini değerlendirmek için karma model tekrarlanan ölçüm analizleri kullanıldı ve eğim analizi için mevcut tüm eGFR değerlendirmeleri dahil edildi. Sodyum ve üre atılımları için, mevcut tüm 24-saatlik idrar koleksiyonlarının ortalama değerleri kullanıldı. Kesişme ve eğimin, yapılandırılmamış bir kovaryans matrisi ile rastgele değişmesine izin verildi. Modellerdeki sabit etkiler zaman, sodyum atılımı (veya tahmini tuz alımı), BSA, yaş, cinsiyet, htTKV ve DNA mutasyonu ve ayrıca bu değişkenlerin zamanla etkileşimleriydi. Önemli bir etkileşim süresi sodyum atılımı, yıllık eGFR düşüşü ile bir ilişkiyi belirtir. Üre atılımı (veya tahmini protein alımı) için benzer analizler yapıldı. Hastalar analize dahil edildi, tüm veriler liste halinde mevcuttu (tam vaka analizi). DIPAK 1 denemesi sırasında takip manyetik rezonans görüntüleme yapıldı. htTKV'deki değişiklik, log10-dönüştürülmüş htTKV kullanılarak değerlendirildi

verilerde, tahmini etkinin antilogu, htTKV'nin yıllık yüzde değişimini sağlamak için karma model analizinden türetilmiştir. Model doğrulaması, artık parsellerin görsel olarak incelenmesiyle gerçekleştirilmiştir. Seviye 1 artıklarının histogramlarını ve rastgele eğimlerin ve kesişimlerin artıklarının histogramlarını çizdik. Standartlaştırılmış artıklar, tahmin edilen değerlere ve zamana karşı çizildi.

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >Ortalamadan yüzde 30 farklı. Son olarak, yerine temel 24-saatlik idrar toplamalarını kullandığımız bir duyarlılık analizi gerçekleştirdik.

ortalama ve albüminüri için ayarladığımız bir duyarlılık analizi yaptık.

Cistanche böbrek enfeksiyonunu önleyebilir

Sonuç değişkeni olarak eGFR eğimi ile aracılık analizi yapmak için yapısal eşitlik modelleri kullanıldı; maruz kalma olarak tahmini tuz alımı; ve potansiyel aracılar olarak sistolik kan basıncı, plazma kopeptin, plazma renin ve plazma aldosteron. Kopeptin için aracılık analizi için 2 ölçümün ortalaması kullanıldı. Copeptin doğal log-dönüştürülmüştü. Plazma renin ve aldosteron ile aracılık analizleri sadece RAAS blokajı kullanmayan hastalarda yapıldı. eGFR eğimi ve kesişimi gizli değişkenler olarak eklendi. Boylamsal karışık etkiler modellerinin aksine, gizli büyüme yapısal denklem modelleri, zamana göre yapılandırılmış veriler gerektirir (yani, her konu için başlangıçtan aynı anda toplanan veriler). Bu nedenle, DİPAK gözlem çalışmasından elde edilen veriler, DİPAK 1 çalışmasından elde edilen verilerle birleştirilemedi ve sadece DİPAK 1 araştırması sırasında toplanan veriler bu analize dahil edildi. Aynı analiz, sonuç değişkeni olarak htTKV büyümesi ile tekrarlandı.

eGFR eğimi üzerinde önemli aracılık etkisi olması durumunda, potansiyel ölçülen ve ölçülmeyen kafa karıştırıcı rolünü araştırdık. Potansiyel karıştırıcılar olarak yaş, cinsiyet, BSA, başlangıç ​​eGFR'sini, başlangıç ​​TKV'yi (log{0}dönüştürüldü), DNA mutasyonunu (PKD1 veya PKD2), RAAS blokajı kullanımını ve diüretik kullanımını değerlendirdik. Maruziyet-arabulucu karıştırıcı, aracı-sonuç karıştırıcı ve maruziyet-arabulucu karıştırıcısını değerlendirdik. Yapısal eşitlik modellerini kullanarak, potansiyel karıştırıcıların aracı ve sonuç ile tek değişkenli ilişkilerini tahmin ettik. Daha sonra, çok değişkenli bir modelle tek değişkenli olarak ilişkilendirilen tüm olası karıştırıcıları ekledik. Geriye doğru eleme sonrasında çok değişkenli analizde (P < 0.05)="" maruziyet="" veya="" sonuç="" ile="" ilişkili="" değişkenler="" yapısal="" eşitlik="" aracılık="" modeline="" dahil="" edildi.="" ölçülemeyen="" kafa="" karışıklığının="" etkisi,="" imai="" ve="" ark.28'in="" yöntemine="" göre="" bir="" dizi="" duyarlılık="" analizi="" ile="">

Tuz alımı ve eGFR eğimi arasındaki ilişki için alt grup analizleri, yaş, cinsiyet ve BSA için ayarlanmış çok değişkenli karma modelde alt grup ile tuz alımı (tuz alımı alt grubu) arasındaki bir etkileşim terimi dahil edilerek gerçekleştirilmiştir. Etkileşim terimi anlamlıysa, alt grup ilişkilendirme için önemli bir moderatör olarak kabul edildi.

AÇIKLAMA

Yazarlar, araştırmacı tarafından yönlendirilen randomize, kontrollü bir çalışma (DIPAK 1 çalışması) için ortak finansman olarak Ipsen'den (somatostatin analoğu üreticisi) sınırsız bir hibe aldı.

TEŞEKKÜRLER

DİPAK Konsorsiyumu, Hollanda'da ODPBH'yi incelemek ve bu hastalık için akılcı tedavi stratejileri geliştirmek amacıyla kurulmuş, üniversiteler arası bir işbirliğidir. DIPAK Konsorsiyumu, Health Holland, Hollanda Böbrek Vakfı (CP10.12 ve CP15.01 hibeleri) ve Hollanda hükümeti (LSHM15018 hibesi) tarafından desteklenmektedir. Mevcut çalışma Hollanda Böbrek Vakfı tarafından desteklenmiştir (18OKG04 hibesi).

TAMAMLAYICI

MATERYAL Ek Dosyası (Word)

Şekil S1. Başlangıçta ve 12. haftada kopeptin ölçümünün dağılım grafiği.

Tablo S1. Duyarlılık analizleri: tahmini GFR eğimi olan ilişkiler.

TabloS2. RAAS blokajı kullanan ve RAAS blokajı kullanmayan hastaların temel özellikleri.

Tablo S3. Duyarlılık analizi arabuluculuğu.

REFERANSLAR

1. Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçların İyileştirilmesi (KDIGO) CKD Çalışma Grubu. Kronik böbrek hastalığının değerlendirilmesi ve yönetimi için KDIGO 2012 klinik uygulama kılavuzu. Böbrek Int Suppl. 2013;3:1–150.

2. Humalda JK, Navis G. Diyet sodyum kısıtlaması: kronik böbrek hastalığında ihmal edilmiş bir terapötik fırsat. Curr Opin Nefrol Hipertens. 2014;23:533–540.

3. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. Diyet protein kısıtlamasının böbrek fonksiyonundaki düşüş hızı üzerindeki etkilerinin bir meta-analizi. J Böbrek Dis. 1998;31:954-961.

4. Yan B, Su X, Xu B, et al. Diyet protein kısıtlamasının kronik böbrek hastalığının ilerlemesi üzerindeki etkisi: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. PLoS Bir. 2018;13:e0206134.

5. Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB, et al. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığının ilerlemesini etkileyen potansiyel olarak değiştirilebilir faktörler. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:640–647.

6. Torres VE, Abebe KZ, Schrier RW, et al. Diyette tuz kısıtlaması, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığının tedavisinde faydalıdır. Böbrek İnt. 2017;91:493–500.

7. Boertien WE, Meijer E, Li J, et al. Arginin vazopressin için vekil bir belirteç olan kopeptin ile otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında toplam böbrek hacmindeki değişiklik ve GFR düşüşü ile ilişkisi: CRISP kohortundan elde edilen sonuçlar. J Böbrek Dis. 2013;61:420–429.

8. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olan hastalarda tolvaptan. N Engl J Med. 2012;367: 2407–2418.

9. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan, geç dönem otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında. N Engl J Med. 2017;377: 1930–1942.

10. Zerbe RL, Robertson GL. İnsan deneklerde susuzluk ve vazopressin salgılanmasının ozmoregülasyonu: Çeşitli çözünen maddelerin etkisi. J Physiol'um. 1983;244:E607–E614.

11. Levey AS, Greene T, Beck GJ, et al. Diyette protein kısıtlaması ve kronik böbrek hastalığının ilerlemesi: MDRD çalışmasının tüm sonuçları ne gösterdi? Böbrek Hastalığı Çalışma Grubunda Diyetin Değiştirilmesi. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2426–2439.

12. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ, et al. Diyet protein kısıtlaması, kan basıncı kontrolü ve polikistik böbrek hastalığının ilerlemesi. Böbrek Hastalığı Çalışma Grubunda Diyetin Değiştirilmesi. J Am Soc Nephrol. 1995;5:2037–2047.

13. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Diyet protein alımı ve böbrek hastalığının ilerleyici doğası: yaşlanma, böbrek ablasyonu ve içsel böbrek hastalığında ilerleyici glomerüler skleroz patogenezinde hemodinamik olarak aracılık edilen glomerüler hasarın rolü. N Engl J Med. 1982;307:652–659.

14. Brenner BM. Hemodinamik aracılı glomerüler hasar ve böbrek hastalığının ilerleyici doğası. Böbrek İnt. 1983;23: 647-655.

15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Protein ve diyabet kaynaklı glomerüler hiperfifiltrasyon: glukagon, vazopressin ve ürenin rolü. J Physiol Renal Physiol Am. 2015;309:F2–F23.

16. Irazabal MV, Abebe KZ, Bae KT, et al. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı için klinik çalışmalarda prognostik zenginleştirme tasarımı: HALT-PKD klinik denemesi. Nefrol Kadran Nakli. 2017;32:1857–1865.

17. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Erken otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında kan basıncı. N Engl J Med. 2014;371: 2255–2266.

18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH, et al. Diyet sodyumunun ılımlılığı, anjiyotensin reseptör blokerlerinin renal ve kardiyovasküler koruyucu etkilerini güçlendirir. Böbrek İnt. 2012;82:330–337.

19. Amro OW, Paulus JK, Noubary F, Perrone RD. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında vazopressin azalması için düşük ozmolar diyet ve ayarlanmış su alımı: pilot randomize kontrollü bir çalışma. J Böbrek Dis. 2016;68:882-891.

20. Bankacı L, Bichet DG. Otozomal dominant polikistik hastalığı olan hastalarda kopeptin bize ne söyleyebilir? Böbrek İnt. 2019;96:19–22.

21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND, et al. Uzun süreli sodyum alımının ve ilişkili kardiyovasküler ve renal riskin tahmini için tek bir temele karşı çok yıllı 24-saatlik idrar toplamanın kullanılması. Dolaşım. 2017;136:917–926.

22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE, et al. Vazopressin V2 reseptör antagonisti tolvaptan kullanan ODPBH hastalarında idrar hacminin belirleyicileri. J Böbrek Dis. 2019;73:354–362.

23. Meijer E, Drenth JP, D'Angelo H, et al. DIPAK 1 çalışmasının gerekçesi ve tasarımı: otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında hastalık ilerlemesini durdurmak için lanreotidin etkinliğini değerlendiren randomize kontrollü bir klinik çalışma. J Böbrek Dis. 2014;63:446–455.

24. Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM, et al. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olan hastalarda lanreotidin böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisi: DIPAK 1 randomize klinik çalışması. JAMA. 2018;320:2010–2019.

25. Pei Y, Obaji J, Dupuis A, et al. ODPBH'nin ultrasonografik tanısı için birleşik kriterler. J Am Soc Nephrol. 2009;20:205–212.

26. Sands JM, Bichet DG, American College of Physicians. Amerikan Fizyoloji Derneği. Nefrojenik şekersiz diyabet. Ann Intern Med. 2006;144:186–194.

27. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. Kronik böbrek yetmezliği olan hastaların azot alımını tahmin etmek için bir yöntem. Böbrek İnt. 1985;27:58–65.

28. Imai K, Keele L, Yamamoto T. Nedensel aracılık etkileri için tanımlama, çıkarım ve duyarlılık analizi. Devlet Bilimi. 2010;25:51–71.