Schlafens Virüsleri Uyutabilir Bölüm 2

5. Bir Doğuştan İmmün Sinyal Modülatörü Olarak SLFN5

Tip I IFN'ler, patojen enfeksiyonuna karşı konak savunmasında önemli bir rol oynamasına rağmen, aşırı derecede zararlı bağışıklık tepkilerinden kaçınmak için üretimleri uygun şekilde düzenlenmelidir. Bu nedenle, IFN üretimi düzensizliği otoimmün bozukluklara yol açtığından, hücrelerin IFN sinyallemesinden kurtulması için negatif düzenleyiciler gereklidir. Bazı ISG'ler, ifadelerini olumlu ya da olumsuz etkileyen yolları düzenleyebilir.

Örneğin, ISG56 adaptör proteini STING ile ilişkilidir ve virüs kaynaklı IRF3 aktivasyonunu, IFN ekspresyonunu ve hücresel antiviral tepkileri inhibe ederek aşağı akış molekülleri VISA/MAVS veya TBK1 ile STING etkileşimini bozar. Başka bir negatif düzenleyici, ISG15 dekonjuge proteaz ubikuitine özgü peptidaz 18'dir (USP18). USP18, proteazdan bağımsız bir şekilde IFNAR2 ile etkileşime girerek JAK-STAT sinyalini inhibe eder [64].

Ayrılan proteaz (uPA), hücre dışı matristeki proteinleri parçalayabilen ve hücre göçü, tümör metastazı ve anjiyogenez gibi fizyolojik ve patolojik süreçlere katılabilen önemli bir proteazdır. Öte yandan bağışıklık, insan vücudunun patojenlere ve tümör hücrelerine karşı önemli bir savunma mekanizmasıdır. Peki, uPA ve bağışıklık arasındaki ilişki nedir?

Birkaç çalışma, uPA'nın bağışıklık sisteminin işlevini çeşitli mekanizmalar yoluyla etkileyebileceğini göstermiştir. Birincisi, uPA'nın ve reseptörü uPAR'ın ekspresyonu, bağışıklık hücrelerinin göçünü ve sızmasını düzenleyebilir, böylece enflamasyonun ve bağışıklık tepkisinin oluşmasını etkileyebilir. İkincisi, uPA, MMP'ler, katepsinler vb. gibi bağışıklık hücrelerinin yüzeyindeki diğer proteazları aktive edebilir, böylece sinyal iletimi, çoğalma ve farklılaşma gibi biyolojik süreçlere katılabilir. En önemlisi, uPA, insan bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini tanıyıp onlara saldırmasını engelleyerek, tümör büyümesini ve metastazını teşvik ederek tümör bağışıklık gözetimi sürecini de etkileyebilir.

Genel olarak, uPA'nın tümör büyümesi ve patolojideki rolü kapsamlı bir şekilde incelenirken, bağışıklık sistemi üzerindeki etkisi henüz daha fazla araştırılmamıştır. Gelecekteki araştırmalar, uPA'nın immün hücre infiltrasyonu, immün regülasyonu ve tümör immün kaçışındaki yönlerinden başlayabilir, uPA ile immün sistem arasındaki ilişkiyi keşfedebilir ve tümör tedavisi ve immünoterapinin geliştirilmesi için yeni fikirler ve hedefler sağlayabilir. Bu açıdan bağışıklığımızı geliştirmeye dikkat etmemiz gerekiyor. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir. Et ezmesi, C vitamini, C vitamini, karotenoidler vb. gibi çeşitli antioksidan maddeler açısından zengindir. Bu bileşenler serbest radikalleri temizleyebilir ve oksidatif stresi azaltabilir. Bağışıklık sisteminin direncini teşvik edin ve geliştirin.

Tıklayın cistanche tubulosa faydaları

İnsan SLFN5'inin, IFN kaynaklı gen transkripsiyonunun negatif düzenleyicisi olduğu bildirilmiştir [65]. STAT1'in SLFN5 proteinini tip I IFN'ye bağımlı bir şekilde bağlayan ve ISG'lerin promotöründe ISRE elemanına bağlanan bir kompleks olarak mevcut olduğu bulundu. SLFN5'in, doğrudan protein etkileşimi yoluyla STAT1-indüklediği gen transkripsiyonunun baskılayıcısı olarak hizmet ettiği görülmektedir. Bununla tutarlı olarak, SLFN5'in STAT1'in bağlandığı tip I IFN ile indüklenebilir ISG'lerin promotörleri üzerinde zenginleştiği gösterildi.

Mikroarray deneyleri, SLFN5 nakavt hücrelerinin vahşi tip hücrelerden daha fazla ISG ifade ettiğini ortaya çıkardı, bu da SLFN5'in ISG'lerin STAT1-aracılı tip I IFN kaynaklı transkripsiyonel aktivasyonunu düzenlemede potansiyel bir rol oynadığını düşündürür [65]. Benzer şekilde, insan sünnet derisi fibroblastlarında ve HeLa hücrelerinde, iyi bilinen bir antiviral protein olan bazal seviye ISG15, SLFN5 tükenmesi nedeniyle artmıştır; ek olarak, insan sitomegalovirüsü (HCMV) gibi DNA virüsleri tarafından ISG15 protein ekspresyonunun hızlı indüksiyonu gözlenmiştir [20]. Buna göre SLFN5, IFN-gen transkripsiyonunun transkripsiyonel baskılayıcısı ve aynı zamanda IFN-uyarımlı bir tepki geni gibi görünmektedir.

ZEB proteinleri, BRCA mutant kanser hücreleri de dahil olmak üzere bazı kanserlerde epitelyal-mezenkimal geçiş ve metastazın yönlendirilmesindeki rolleriyle en iyi bilinen çinko-parmak E homeobox bağlayıcı transkripsiyon faktörleridir [66,67]. Ayrıca bağışıklık hücreleri tarafından geniş çapta eksprese edilirler ve bağışıklık hücresi farklılaşması, bakımı ve işlevi için gerekli olan önemli transkripsiyonel ağları düzenlerler [68].

Son zamanlarda, insan SLFN5'in, ZEB1 promotörü üzerindeki SLFN5 bağlama motifine doğrudan bağlanarak ZEB1 transkripsiyonunu inhibe edebildiği, böylece epitelyal hücre morfolojisini koruyabildiği ve BRCA mutant kanser hücrelerinde metastazı inhibe edebildiği bulunmuştur [69,70]. SLFN5, ZEB1'in transkripsiyonunu aşağı doğru düzenleyerek PTEN'i arttırır. PTEN/PI3K/AKT/mTOR ekseni aracılığıyla, PTEN'deki bir artış akciğer adenokarsinom büyümesini inhibe eder ve apoptozu teşvik eder [47].

Bağışıklık hücrelerinde ZEB1 promotörü ile SLFN5 etkileşimi doğrulanmamış olsa da, bu raporlar, SLFN5'in bağışıklık hücrelerinin çok işlevli bir modülatörü olarak rol oynadığını göstermektedir. İlginç bir şekilde, SLFN12, ZEB1'i inhibe eder; bununla birlikte, SLFN5'in aksine, nükleer lokalizasyon sinyal dizisi olmadan sitoplazmik lokalizasyonu nedeniyle transkripsiyon sonrası düzenlemeyi etkilediği varsayılmaktadır. SLFN12 aşırı ekspresyonu, üçlü negatif meme kanseri hücrelerinde ZEB1 proteazom bozulmasını hızlandırdı ve ZEB1 translasyonunu yavaşlattı [9].

6. SLFN5, IFN Tedavisinde İki Taraflı Bir Kılıç

Bazı maligniteler, kemoterapi ve radyasyonla birlikte IFN tedavisi ile tedavi edilebilir. Hematolojik maligniteler ve lenfomalar bu terapötik yaklaşımla tedavi edilebilir [71]. Rekombinant IFN 2b, melanom nüksü olan hastalara verilir [72]. Hepatit B ve hepatit C, IFN ve tipik olarak kombine edilmiş diğer antiviral ilaçlarla tedavi edilir [73,74]. Tip I IFN'lerin antikanser etkileri, özellikle tümörler ve bağışıklık sistemi arasındaki etkileşimlere aracılık etmedeki rolleri olmak üzere son yıllarda yaygın olarak kabul edilmiştir.

Fare habis melanomunda ve renal hücreli karsinomda IFN, Slfn1, Slfn2, Slfn3, Slfn5 ve Slfn8'in ekspresyonunu destekler. Slfn2, Slfn4 veya Slfn5'in kaybı, IFN'nin antiproliferatif etkisini azaltırken, hücre proliferasyonunu ve ankrajdan bağımsız habis büyümeyi arttırdı;

Tüm insan Schlafen mRNA ekspresyonu, IFN tedavisi ile normal melanositlerde indüklenirken, malign melanom hücrelerinde ve renal hücreli karsinom hücrelerinde sadece SLFN5 indüklendi [8,40]. Melanom hücreleri IFN ile uyarıldığında, SLFN5 ekspresyonu önemli ölçüde artar ve kanser hücresi proliferasyonu azalır. Tersine, SLFN5'in tükenmesi, IFN varlığında bile melanomların koloni oluşturma yeteneğini artırdı [40].

Bu, SLFN5'in IFN'nin antikanser etkilerinde potansiyel bir rolü olduğunu düşündürür. Bununla birlikte SLFN5, melanom ve renal hücreli karsinomdaki yararlı rolünün aksine, STAT1-aracılı IFN yanıtlarını transkripsiyonel olarak birlikte baskılayarak glioma kanseri hücrelerinde IFN'nin antikanser etkisini de potansiyel olarak azaltır [65]. SLFN5'in azalması, glioblastoma hücrelerinde IFN ile indüklenen antiproliferatif tepkilere hücresel duyarlılığın artmasına yol açar, bu da SLFN5'in glioma kanser hücrelerinde IFN yanıtının negatif düzenleyicisi olarak işlev gördüğünü ima eder [65].

Bu nedenle, malignitelerde SLFN5'in gelecekteki terapötik hedeflemesi, diğer ilişkili faktörlerin hassas analizini gerektirebilir ve SLFN5'in seçici hedeflemesi için belirli bir tümörün terapötik hedeflemesinin tasarımı gerekli olabilir.

7. Viral Schlafen'in İşlevleri

Bazı OPV'lerde bozulmamış v-Slfn ORF'lerin varlığı, kritik bir işlev için korunabileceğini düşündürür. v-Slfn'nin işlevine ilişkin çok az araştırma olmasına rağmen, CMLV'den v-Slfn hakkında nispeten ayrıntılı in vitro ve in vivo çalışmalar bildirilmiştir. Bu genin ekspresyonu, CMLV enfeksiyonundan 2 saat sonra doğrulandı ve viral DNA replikasyonundan bağımsız olarak enfeksiyonun erken evresinde eksprese edildi [35].

Fare Slfn1'in aksine CMLV v-Slfn'nin ifadesi, fare fibroblastlarının proliferasyonunu etkilemez. Bunun, fare Slfn1'in ilk 27 amino asidi ile fare Slfn1-aracılı fibroblast hücre büyümesi inhibisyonu için gerekli olan bir bölge olan v-Slfn arasındaki benzerliğin olmamasından kaynaklandığı düşünülmektedir. CMLV v-Slfn proteini bozulmamış v-Slfn içermeyen VACV'de ifade edildiğinde, rekombinant virüs replikasyonunu veya plak morfolojisini etkilemedi [35].

Ek olarak, bu rekombinant VACV ile farelerin intradermal enfeksiyonu cilt lezyonu boyutunu etkilememiştir [35]. Bununla birlikte, intranazal enfeksiyonlu farelerde v-Slfn, kontrol gruplarına kıyasla daha az kilo kaybına ve daha hızlı iyileşmeye neden oldu. İn vivo enfeksiyonu takip eden üç günde, viral titre kontrol grubundakiyle aynıydı, ancak yedi gün sonra v-Slfn aracılı zayıflama gözlendi.

Bu, v-Slfn ekspresyonunun viral replikasyonu engellemediğini, bunun yerine bağışıklık sistemi tarafından viral klirensi hızlandırdığını göstermektedir. Bu, v-Slfn taşıyan rekombinant virüsün dalağa yayılmasının geciktiği ve bu organdan daha hızlı temizlendiği gözlemiyle tutarlıdır. Ek olarak, bu hücreler daha az aktive olmasına rağmen, v-Slfn ekspresyonunun varlığında lenfositlerin enfekte akciğer dokusuna daha kapsamlı bir şekilde toplanması gözlendi. Son derece öldürücü virüsler, konakçılarını hızla alt ederek viral bulaşmayı sınırlayabilir. V-Slfn'nin poksvirüslerin virülansını azaltabileceği ve virüsün konak popülasyonda uygun şekilde yayılmasına izin verebileceği fikri ikna edicidir [35].

Son zamanlarda çiçek virüslerinde v-Slfn'nin yeni bir özelliği keşfedildi (Şekil 1). Döngüsel GMP-AMP sentaz (cGAS), virüs enfeksiyonu sırasında sitosolik DNA'yı saptar ve bir antiviral durumu indükler. cGAS, ikinci bir haberci olan siklik GMP-AMP'yi (cGAMP) [76-78] sentezleyerek interferon genlerinin uyarıcısını (STING) aktive eder. Poxin (poksvirüs immün nükleaz) adlı viral bir cGAMP nükleazın keşfiyle, poksvirüslerin immünomodülatör potansiyeline yeni bir bakış açısı verildi [6].

Son çalışmalar, v-Slfns'in bir alanı olan Poxin'in cGAMP'ı düşürebileceğini ve cGAS-STING aktivasyonunu önlemek için gerekli olduğunu göstermiştir [79-81]. Poxin'in VACV geni B2R'nin bir ürünü olduğu keşfedildi. Bu gen ayrıca entomopoxvirüslerde ve bakulovirüslerde p26 olarak bilinir [80]. Çoğu ortopoksvirüs, farklı kökenlerden evrimleşmiş iki alandan oluşan bir v-Slfn proteini içerir. Amino asit dizisi analizine göre, bakulovirüs p26 dizisine benzeyen bir alan, murin kısa biçimli Schlafen'e [35] benzer bir v-Slfn alanının N-terminaline kaynaşmıştır; bu p26-benzeri alan, cGAMP nükleazı olan Poxin'dir. Poxin aktivitesinin ilk rapor edildiği VACV, bozulmamış v-Slfn'yi tutmaz. Poxin kaybı in vivo VACV replikasyonunda önemli bir azalma ile sonuçlanmıştır [80].

Poxin alanını içeren self'in önemi, mousepox'a neden olan ektromelia virüsünde (ECTV) kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Poxin alanı, ancak Slfn benzeri alan değil, tam uzunluktaki Poxin-Schlafen benzeri alan füzyonuyla karşılaştırılabilir bir şekilde cGAMP nükleaz aktivitesi ile cGAS-STING sinyalini inhibe etmek için yeterliydi. Bu, ECTV Poxin alanının, cGASSTING ekseni yoluyla DNA algılamasının aktivasyonunu önlemek için v-Slfn'nin tam potansiyelini koruduğunu göstermektedir [79].

Birkaç fare enfeksiyon modelinde, v-Slfn içermeyen ECTV'nin replikasyonu önemli ölçüde zayıflatılmıştır ve fareler güçlü bir IFN yanıtı göstermiştir [79]. V-Slfn'nin Poxin-Schlafen benzeri alan füzyonu, ECTV, CMLV ve gelişmekte olan zoonotik maymun çiçeği virüsü gibi ortopoksvirüsler arasında yüksek oranda korunmaktadır, bu da cGAMP nükleaz aktivitesinin önemini göstermektedir.

Slfn benzeri alanın Poxin aktivasyonundaki rolü belirsizdir. Poxin, Slfn benzeri alanın yokluğunda cGAMP nükleaz aktivitesini korudu. Bununla birlikte, Slfn benzeri alanın neden birçok OPV'de korunduğunu araştırmak gerekli olmaya devam etmektedir. CMLV'nin Slfn benzeri alanının VACV'ye eklenmesiyle kimerik virüslerin virülansının azaldığına dair yukarıda belirtilen gözlem göz önüne alındığında, viral virülansın düzenlenmesinin doğada virüs yayılımı için elverişli koşullar yaratmaya katkıda bulunabileceği makul bir hipotezdir.

8. Antiviral Kısıtlama Faktörleri Olarak Schlafenler

Antiviral kısıtlama faktörleri, ilk savunma hattı olarak işlev gören, viral replikasyonu ve yayılmayı önleyen konakçı hücresel proteinlerdir. Kısıtlama faktörleri patojenleri tanır ve virüs bulaşıcı döngüsündeki belirli adımlara müdahale eder. Virüsleri erken aşamalarda sınırlamaya hizmet eden kısıtlama faktörlerinin benzersiz özellikleri arasında yapıcı ifade, kendi kendine yeterli aktivite ve anında eylem yer alır [82]. Kısıtlama faktörleri bazen IFN'lere yanıt olarak artar. Birçok hücre tipi, patojen invazyonu olmadığında hücrelerin ihtiyaç duyduğu kısıtlama faktörlerini yapısal olarak düşük seviyelerde ifade etse de, bir patojenin etkili kontrolü sıklıkla enfeksiyona yanıt olarak kısıtlama faktörlerinin indüklenmesini gerektirir [83]. Schlafenler, ekspresyonu viral enfeksiyona veya çeşitli patojenle ilişkili moleküler paternler (PAMP'ler) ile stimülasyona yanıt olarak yükselen bir ISG grubuna ait olduğundan [36-39], antiviral aktiviteye sahip olabilecekleri varsayılmıştır.

Son on yılda Schlafens'in hücre biyolojik fonksiyonlarının keşfedilmesiyle birlikte, virüslerle etkileşimleri de ortaya çıkarıldı. Bu bölümde, Schlafens'in bilinen antiviral fonksiyonlarını, rapor edildikleri kronolojik sıraya göre gözden geçirerek açıklıyoruz (Şekil 2). Virüslerin birçok kısıtlama faktörünü antagonize ettiği immün kaçınma mekanizmaları açıklığa kavuşturulmuştur. Ayrıca, virüslerin, bağışıklıktan kaçınma mekanizmalarının bir parçası olarak kısıtlama faktörlerini antagonize edebildiği temasıyla tutarlı olarak, Schlafens'in antiviral etkisine karşı koymak için son zamanlarda bildirilen bazı viral strateji örnekleri vardır.

Farklı gruplara ait schlafenlerin, birçok virüsle enfeksiyon sırasında farklı rollere sahip olduğu bildirilmiştir. Grup I fare Slfn2 arızasının, kazanılmış bağışıklık açısından hücreleri virüs enfeksiyonuna yatkın hale getirdiğine dair bazı kanıtlar vardır [55]. Grup II SLFN12, HIV-1, at enfeksiyöz anemi virüsü (EIAV), insan endojen retrovirüs tip K (HERK-V), murin lösemi virüsü (MLV), ve primat köpüklü virüs (PFV) [84,85]. Bununla birlikte, Schlafenlerin bu kısa veya ara formlarının virüslerle etkileşimi üzerine çalışmalar eksiktir ve şimdiye kadar yapılan çalışmaların çoğu, grup III Schlafenlerin antiviral işlevine odaklanmıştır. Bu nedenle, Schlafens'in C-terminal genişletilmiş alanının içsel kısıtlama faktörü işlevinde önemli bir rol oynayıp oynamadığını araştırmak çok önemlidir.

8.1. Virüs Enfeksiyonu Sırasında SLFN11'in Rolleri

İnsan SLFN11'i ilk olarak 2012'de viral protein üretimine müdahale eden güçlü bir insan immün yetmezlik virüsü 1 (HIV-1) inhibitörü olarak rapor edildi [18]. Li ve arkadaşları tarafından keşfedilmiştir. SLFN11'in transfer RNA'ları (tRNA'lar) bağladığını ve kodon kullanımına seçici olarak bağlı olarak protein üretimini baskıladığını [18]. Daha ileri araştırmalar, at SLFN11'in, insan SLFN11 [23] tarafından kullanılana benzer bir mekanizma ile EIAV oluşumunu engellediğini ortaya koydu. HIV replikasyon döngüsüne ilişkin sistematik bir araştırma, SLFN11'in viral RNA'nın ters transkripsiyonunu, entegrasyonunu veya üretimini ve nükleer ihracatını etkilemediğini ve viral partikül tomurcuklanması veya salımına müdahale etmediğini gösterdi. Bunun yerine, viral protein sentezinin seçici inhibisyonunu indüklediği bulundu.

A/T nükleotidi üzerindeki belirli bir viral kodon eğilimini kullanarak SLFN11, viral protein üretimi anında işlev görür. SLFN11'in antiviral etkisi, grip gibi yaygın olmayan bir kodon yanlılığına sahip diğer virüslerinkine benzer olmasına rağmen, adeno-ilişkili virüse veya herpes simpleks virüsüne (HSV) karşı etkili değildi. Bu bulgular, SLFN11'in HIV gibi retrovirüsler için oldukça etkili bir interferon ile indüklenebilir kısıtlama faktörü olduğunu ve kodon kullanım ayrımcılığı yoluyla antiviral etkilere aracılık ettiğini ortaya koymuştur [18]. Bu merak uyandıran bulgu, HIV ile enfekte olmuş hücrelerde viral proteine ​​özgü sentezin önceden gözlenen IFN baskılamasını kısmen açıklayabilir [18,{8}}]. Ayrıca bağışıklık sisteminin, konakçı hücrelerin virüsleri hedeflemesi ve ortadan kaldırması için benlik ve benlik dışı arasındaki olası farklardan nasıl yararlanabileceğini vurgulamaktadır. SLFN11'in tRNA'lara bağlanmasında tRNA tipi tercihi görülmemektedir [18].

SLFN11'in tRNA işlevini nasıl modüle ettiğini ve virüse özgü kodon kullanımını nasıl etkilediğini ortaya çıkarmak için biyokimyasal deneyler yapmak gerekli olacaktır. SLFN11, yalnızca CD4 artı T hücrelerinde değil, aynı zamanda monositlerde ve moDC'lerde de yüksek oranda eksprese edilir [37,87]. CD4 artı T hücrelerinin gizli HIV enfeksiyonu için birincil rezervuar olduğu bilinmektedir ve HIV gecikmesi ayrıca monositlerde ve makrofajlarda oluşturulabilir [88]. Bu nedenle, bu hücrelerde yüksek SLFN11 ekspresyonunun HIV gizli enfeksiyonunda bir rolü olduğu ve HIV'e karşı doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin önemli bir bileşeni olabileceği düşünülmektedir.

Son zamanlarda fare Slfn2'nin tRNA'ya bağlandığı ve oksidatif stres ortamında bozulmasını engellediği keşfedildi [89]. Bu çalışma, Slfn2'nin murin sitomegalovirüs (MCMV) enfeksiyonunu inhibe ettiğini göstermesine rağmen, sonuç, T hücresi aracılı adaptif bağışıklıktan kaynaklanmaktadır [89]. Bununla birlikte, bu gözlemler, Slfn2'nin tRNA modülasyonu ile murin retrovirüsleri arasındaki etkileşimin yanı sıra insan SLFN11 ile paralellikler ve farklılıkların kapsamlı bir incelemesini hak eder. SLFN11'in N-terminal kısmı tRNA bağlanmasında yer aldığından, kısa form Slfn2 ile sekansta evrimsel benzerlikler olabilir. Ek olarak, SLFN13 ve SLFN14'ün tRNA modülasyonuna katıldığının keşfi, Schlafenlerin tRNA biyolojisinde ortak işlevleri paylaşıp paylaşmadığını belirlemek için gelecekteki araştırmaların yolunu açmaktadır [24,90].

Pozitif anlamda tek sarmallı RNA virüslerinin gelen viral genomu, replikasyona izin vermek için anında çeviri gerektirdiğinden, bu virüsler, SLFN11'in protein sentezi üzerindeki etkilerine özellikle duyarlıdır. Bu, Batı Nil virüsü (WNV), dang virüsü (DENV) ve Zika virüsü (ZIKV) dahil olmak üzere Flavivirüs cinsinde gösterilmiştir [21]. Schlafen proteinlerinin flavivirüslere ve lentivirüslere karşı etki mekanizmasında benzerlikler ve farklılıklar vardır. SLFN11'in N-terminal kısmı, enfekte olmuş hücrelerin tRNA repertuarında virüs kaynaklı değişiklikleri önlediğinden, antiviral aktivite için gerekli ve yeterlidir. SLFN11-eksik hücrelerde [21] tRNA'ların yalnızca bir alt kümesini etkileyen BNV enfeksiyonunun aksine, HIV-1, SLFN11'in yokluğunda genel olarak tRNA düzeylerini yükseltti [18].

SLFN11'in tRNA havuzlarının bolluğunu düzenleme yeteneği, hücrelerin DNA'ya zarar veren ajanlara duyarlılığı ile ilgili olabilir. Birkaç çalışma, daha yüksek SLFN11 ekspresyonuna sahip kanser hücrelerinin DNA'ya zarar veren ajanlara karşı daha savunmasız olduğunu bulmuştur [12,33,91,92]. Daha yüksek SLFN11 seviyeleri, ATM ve ATR gibi kodon taraflı açık okuma çerçeveleri tarafından kodlanan DNA onarım proteinlerinin translasyonunu etkileyen belirli tRNA'ların sayısını sınırlayabilir [93]. Ek olarak, SLFN11, C-terminal helikaz alanına bağlı bir şekilde DNA hasar bölgelerindeki DNA replikasyonunu geri dönüşümsüz olarak inhibe eder [34,94]. Çeşitli virüslerin, etkili replikasyonları için konakçı hücrelerin DNA hasarı tepkisinde yer alan proteinleri kullandığı bilinmektedir [95].

DNA hasarı kontrol proteinleri ATM ve ATR'nin HIV enfeksiyonuna katılımı kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. ATM'nin HIV'in geç gen ekspresyonu ve viral bir transkripsiyon sonrası düzenleyici olan Rev'in işlevi üzerinde olumlu bir etkisi vardır [96]; bu arada, ATR kinaz aktivitesi, viral DNA entegrasyon sürecini tamamlamak ve kalıt aktarılmış hücrelerin hayatta kalmasını desteklemek için gereklidir [97]. ZIKV enfeksiyonunda, ATM sinyal yolu viral replikasyonu arttırır [98]. Bu bulgular, Schlafens'in verimli replikasyonu sağlamak için DNA hasarı yanıtlarını olumlu şekilde kullanan virüslere karşı konakçı hücre direnci açısından daha fazla araştırılması gerektiğini göstermektedir.

ZIKV, bebeklerde doğum anormalliklerine ve yetişkinlerde Guillain-Barré sendromuna neden olma kabiliyeti nedeniyle son yıllarda yaygın bir endişe yarattı. ZIKV cinsel yolla bulaşabilir, erkek üreme sisteminde hayatta kalabilir [99] ve dişilerde fetüse bulaşmak için plasentayı geçebilir [100]. ZIKV'nin üreme sağlığı ve doğurganlık üzerindeki etkileri hakkında sınırlı bilgi mevcuttur. SLFN11'in plasenta veya testislerde ifade edilmediği göz önüne alındığında [22], doğum öncesi ve cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlarla da bağlantılı olup olmadığını keşfetmek için ek araştırmalara ihtiyaç vardır.

SLFN11 geni, primatlarda tekrarlanan pozitif seçim altında gelişmiştir [22]. Ayrıca, SLFN11'in antiviral etkinliği, gibonlar ve marmosetler gibi insan olmayan primat türlerinde en yüksekti, ancak insanlarda ve evrimsel olarak insanlara yakın olan bonobo türlerinde daha az etkiliydi, bu da SLFN11'in etkilerinin büyük ölçüde türe özgü hale geldiğini gösteriyor. zamanla [22]. SLFN11, enfeksiyon yokluğunda işlevseldir ve belirli konak transkriptlerinden protein üretimini azaltır [18,93]. Bu, SLFN11'in genel olarak kodon optimize edilmemiş transkriptlerden protein sentezini inhibe edebileceğini, dolayısıyla viral protein sentezi için elverişsiz bir hücresel ortamı önceden oluşturabileceğini ima eder.

Virüsler, konak kısıtlama faktörlerine karşı koyan yollar geliştirmiştir. HCMV ile enfekte olmuş hücrelerde SLFN11 proteinlerinde bir azalma eğilimi gösterilmiş olmasına rağmen [101], SLFN11 için viral antagonistler uzun yıllardır keşfedilmemiştir. Bununla birlikte, SLFN11'in antiviral etkisi ve bunun HCMV üzerindeki viral antagonistik mekanizması yakın zamanda gösterilmiştir [102]. HCMV'nin geç ifade edilen proteini RL1, proteazom degradasyonu için SLFN11'i hedefler ve bu kısıtlama faktörüne yönelik bir viral antagonistin ilk keşfidir. Bu çalışmada, hücresel CRL4 E3 ubikuitin ligaz kompleksinin ayrıca SLFN11'in RL1 tarafından parçalanmasında yer aldığı ortaya çıktı [102].

SLFN11'in HIV, WNV ve ZIKV replikasyonu üzerinde önemli bir etkisi olmasına rağmen, bu virüsler yine de SLFN11'i ifade eden hücrelerde çoğalabilir. Diğer flavivirüsler veya HIV ile karşılaştırıldığında, DENV replikasyonu, SLFN11 ekspresyonu ile önemli ölçüde azalır [21]. Bu, DENV'nin diğer virüslerden SLFN11'in etkilerine karşı daha duyarlı olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, DENV'nin SLFN11 için bir antagonistik mekanizmadan yoksun olması beklenirken, WNV, ZIKV ve HIV-1'nin örtülü antagonistik mekanizmalara sahip olması beklenebilir.

SLFN11'in protein fosfataz 1 katalitik alt birim G (PPP1CC) tarafından fosforilasyonunun tip II tRNA bölünme yeteneğini düzenlediği mekanizma bildirilmiştir [103]. Hücresel protein aktivitesinin viral kinazlar tarafından düzenlendiği iyi bilinmektedir [104]. Virüslerin SLFN11'in fosforilasyonunu virüs kodlu kinazlar yoluyla veya dolaylı olarak PPP1CC gibi konakçı hücre kinazları aracılığıyla düzenlediği hipotezini destekleyen hiçbir kanıt henüz bulunamadı. Diğer konak kısıtlama faktörlerinde gözlemlendiği gibi, virüslerin Schlafens'in antiviral aktivitesini atlatmak için protein fosforilasyonunu kullanma olasılığını araştırmak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir [105-112].

8.2. Virüs Enfeksiyonu Sırasında SLFN13'ün Rolleri

Kristalografik analiz, SLFN13'ün yeni bir tRNA/rRNA nükleaz sınıfı olduğunu ortaya çıkardı [24]. Ayrıca SLFN13'ün, SLFN11'e benzer şekilde nükleolitik aktivite yoluyla protein sentezini inhibe ederek HIV ve ZIKV'ye karşı antiviral bir işleve sahip olduğu da bildirildi. Bununla birlikte, protein sentezini bloke eden SLFN13 tarafından tRNA bölünmesinin ana belirleyicisi, tRNA'nın ikincil yapısıdır ve kodon kullanımına dayalı mekanizmadan farklı görünen anti-kodon dizisi [24] ile ilişkili değildir. SLFN11.

Enzim fonksiyonu için gerekli olan SLFN13'ün N-terminal alanının dizisi, diğer Schlafen proteinlerinde korunur. Bununla birlikte, belirli pozitif yüklü amino asit kalıntıları farklıdır. İnsan SLFN5 ve fare Slfn1 gibi bazı aile üyelerinin tRNA bölünmesine dahil olmadığı doğrulanmıştır [24]. Bu nedenle, N-terminal alanı içindeki pozitif yüklü amino asit kalıntılarının dağılımının, diğer Schlafenler için antiviral spektrumların yanı sıra tRNA/rRNA bölünmesinin yetenek ve seçim eğilimlerini belirleyebilmesi muhtemeldir.

İnfluenza A (PR8) ve B (Victoria) virüsü enfeksiyonlarının, insan akciğer adenokarsinomu A549 hücrelerinde SLFN13 mRNA ekspresyonunu indüklediği gözlenmiştir [19]. Bu indüksiyon, muhtemelen NS1'in IFN promotörünün RIG-I aracılı aktivasyonunu baskılama kabiliyetinden dolayı, viral NS1-eksikliği olan mutant enfeksiyonunda daha sağlamdı [113]. Ayrıca, SLFN13'ün tükenmesi, influenza A ve B virüsü plak gelişimini arttırmıştır, bu da SLFN13'ün bu virüslere karşı antiviral tepkileri teşvik ettiğini ima etmektedir [19]. Bununla birlikte, influenza virüsüne karşı SLFN13 antiviral fonksiyonunun tRNA/rRNA bölünmesiyle ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle, Schlafen nükleolitik aktivitesinin, Schlafen aracılı antiviral fonksiyon için ortak bir mekanizma olup olmadığını belirlemeye ihtiyaç vardır. SLFN11'in negatif anlamda tek sarmallı RNA genomuna sahip bir virüse karşı antiviral etkisinin olmaması [21], SLFN13'ün anti-influenza virüsü işlevinden bağımsız bir mekanizmanın varlığını düşündürür.

8.3. Virüs Enfeksiyonu Sırasında SLFN14'ün Rolleri

SLFN14 için antiviral fonksiyonlar da rapor edilmiştir ve ekspresyon influenza A enfeksiyonu ile artar [19]. SLFN14'ün tükenmesi, influenza enfeksiyonunu takiben önemli bir ISG olan IP-10'nin yukarı regülasyonunu sınırladı. Bu sonuçlar, SLFN14'ün viral RNA genomunu tanıdığı, aktive edici RIG-I aracılı sinyali güçlendirdiği ve influenza replikasyonunu inhibe ettiği olası bir mekanizmayı akla getirmektedir [19]. Bununla birlikte, DDX1 veya RIG-I gibi helikazlarda olduğu gibi SLFN14'ün viral genomu gerçekten tespit edip etmediğini doğrulamak gereklidir [114]. SLFN14, nükleoprotein NP'nin nükleer translokasyonunu geciktirir. NP'nin gecikmiş nükleer translokasyonu, viral ribonükleoprotein nükleer taşınmasını bozarak viral replikasyonu bozabilir.

SLFN14'ün, RNA virüsleri üzerindeki etkilerine ek olarak, varicella-zoster virüsü (VZV) gibi DNA virüslerine karşı antiviral aktiviteye sahip olduğu da gösterilmiştir. VZV enfeksiyonu, SLFN14 ekspresyonunu indükler ve SLFN14'ü aşırı eksprese eden hücrelerde viral antijen üretimini inhibe eder [19]. SLFN14'ün RNA virüslerine ve DNA virüslerine karşı antiviral mekanizmasının farklı olduğu varsayılsa da, daha ayrıntılı bir mekanizma analizi için SLFN14'ün varsayılan helikaz alanı ve RIG-I aracılı IFN sinyalleme ilişkisi hakkında ek araştırmalar gereklidir. Ek olarak, SLFN14'ü eksprese eden hücre tipleri çok sınırlı olduğundan veya ekspresyon seviyesi düşük olduğundan [115], virüs bulaşmış hücrelerde SLFN14'ün gerçek fonksiyonu değerlendirilmeyi beklemektedir.

SLFN14'ün ribozomla ilişkili endonükleaz aktivitesine sahip olduğu ve tRNA, rRNA ve mRNA'yı bozabileceği bulunmuştur [90]. RNA bölünmesinde dizi özgüllüğü veya tercih edilen yapı özgüllüğü yoktur ve bu enzimatik aktivite kesinlikle Mg2 artı - ve Mn2 artı - bağımlı ve ATP'den bağımsızdır [90]. Bununla birlikte, SLFN14'ün yalnızca C-terminali kesik kısa versiyonu enzimatik aktivite sergilerken, tam uzunluktaki SLFN14 endonükleaz aktivitesinden yoksundu ve ribozomlara bağlanmadı [90]. Bu özellik, hücresel RNA'ların bütünlüğünü korumanın bir yolu gibi görünmektedir. SLFN14 proteini çoğu hücrede düşük seviyelerde bulunduğundan ve çekirdekte meydana geldiğinden, kaspaza benzer inaktif bir öncü durum, hücresel RNA'ları spesifik olmayan endonükleaz aktivitesine karşı koruyabilir. Viral enfeksiyonlar, RNase L [116]'daki gibi SLFN14 ekspresyonunu indükler ve viral üremeyi inhibe etmek için toplam hücresel RNA'nın temizlenmesine katılabilir. Ancak yine de SLFN14'ün enfeksiyondan sonra veya belirli ortamlarda aktif forma işlendiğinin gösterilmesi gerekmektedir.

8.4. Virüs Enfeksiyonu Sırasında SLFN5'in Rolleri

İnsan hücrelerinde SLFN5, SLFN11 ile birlikte en bol bulunan Schlafen ailesi proteinidir [18]. SLFN5, immün hücre proliferasyonu ve farklılaşması ile bağlantılı olan Schlafen ailesinin nükleer bir üyesidir [28,117].

Çalışmalar, influenza virüsü, WNV ve rinovirüs enfeksiyonunun artmış SLFN5 ekspresyonu ile sonuçlandığını bildirmektedir [37,118,119]. Ancak SLFN5'in bu virüslere karşı işlevi araştırılmamıştır ve SLFN11'den farklı olarak SLFN5'in HIV enfeksiyonuna karşı antiviral etkinliği olmadığı deneysel olarak kanıtlanmıştır [18]. SLFN5 ile ilgili yakın zamanda yapılan bir araştırma, çift sarmallı DNA genomuna [20] sahip bir virüs olan HSV-1'ye karşı bir antiviral etki ve mekanizma ortaya çıkardı. Bu çalışmada, HSV-1 DNA ile ilişkili konak faktörleri, yeni sentezlenen DNA üzerinde biriken proteinleri tanımlayan İzolasyon of Proteins On Nascent DNA (iPOND) adı verilen bir proteomik teknik kullanılarak izole edildi [120–122]. Yabani tip ve mutant virüslerle HSV-1 enfeksiyonuna uygulandığında, bu teknik, SLFN5'in viral protein ICP0 tarafından hızlandırılmış ubikitinasyonun bir sonucu olarak proteasomal bozunmaya uğradığını ortaya çıkardı.

HSV{{0}} anında-erken protein ICP0, viral gen transkripsiyonunu ve gecikmeden virüs yeniden aktivasyonunu kolaylaştırır. ICP0, içsel antiviral konak faktörlerinin proteasomal bozunması yoluyla konak savunmasını antagonize eden bir ubikuitin E3 ubikuitin ligaz alanına sahiptir [123,124]. HSV-1 DNA'sının, aynı zamanda viral genlerin üretimini ve/veya antiviral hücre sinyallerinin aktivasyonunu engellediği gösterilen birkaç ICP{{10}} bozunma hedefiyle ilişkili olduğu bulunmuştur [124 ]. Önceki çalışmalar ICP0 substratlarını kısıtlama faktörleri olarak tanımlasa da, viral gen ekspresyonunu bastırma mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Bu yakın tarihli çalışmada, ICP0'nin spesifik olarak proteazom yoluyla SLFN5'i ubikuitinleştirdiği ve bozduğu biyokimyasal olarak doğrulanmıştır [20].

ICP{{0}} ve SLFN5 arasındaki doğrudan etkileşimin, SLFN11'de bulunmayan ve bozulma için hedeflenmeyen bir bölge olan SLFN5'in genişletilmiş C-terminal alanı aracılığıyla gerçekleştiği bulundu. SLFN5'in C-terminal bölgesi, ICP0 [125] gibi viral faktörler tarafından bağlanan hücresel proteinlerin sık görülen bir özelliği olan özünde düzensiz bir bölge içerir. SLFN5'in HSV{10}} üzerindeki antiviral etkisi, vahşi tip virüslere göre ICP0'ın E3 ligaz aktivitesine sahip olmayan mutant virüslerde daha net bir şekilde gözlenir. HSV-1'nin SLFN5'i [20] ve HCMV'nin SLFN11'i [102] hedef aldığı gözlemleri, proteazom aracılı bozunmanın, Schlafen kısıtlamasını antagonize etmek için kullanılan daha yaygın bir viral strateji olabileceğini düşündürmektedir.

SLFN5'in antiviral mekanizmasının viral DNA'ya bağlanması ve viral gen promotörlerine RNA polimeraz II yüklenmesini inhibe etmesi önerilmiştir [20]. Ek olarak, diğer Schlafen'lerden farklı olarak mRNA bozulmasını etkilemediği kanıtlanmıştır. Varsayılan helikaz aktivitesi, SLFN5'in viral DNA gen transkripsiyonunu baskıladığı mekanizma olsa da, SLFN5'in Walker A helikaz motifi antiviral fonksiyonunu etkilemez [20]. SLFN5'in herhangi bir DNA dizisi özgüllüğüne sahip olmadığı görülmektedir. Promotör ve gen vücut bölgelerine bağlanan SLFN5'in incelenmesi, belirgin bir tercih göstermedi; bununla birlikte, viral DNA'ya hücresel DNA'dan daha fazla bağlanma yönünde gözle görülür bir eğilim vardı [20]. Yakın tarihli bir SLFN5 yapısı çalışması, çift sarmallı DNA için yüksek bir afinite gösterdi ve nükleik asit bağlanmasında yer alan kalıntıları tanımladı [31]. SLFN5, tRNA'yı bağlamasına rağmen, diğer Schlafenler için bildirilen endoribonükleaz aktivitesini paylaşmaz [31]. SLFN5'in, nükleozom bağlı DNA'ya göre serbest DNA'ya bağlanmayı tercih ettiği de gösterilmiştir [31]. Belki de litik enfeksiyon ortamında ökromatik viral DNA'ya erişimin kolaylığı, viral genomik DNA'ya seçici bağlanmaya katkıda bulunabilir [126].

SLFN5 ve viral DNA arasındaki etkileşim, hem gelen viral genomlar hem de viral replikasyon bölmelerinde aktif olarak replike olan viral genomlar için tespit edildi [20]. İyi bilinen bir HSV-1 kısıtlama faktörü olan konakçı PML proteini ve bir ICP0 substratı da gelen viral DNA'ya erişir ve viral gen transkripsiyonunu inhibe eder [127–130]. Daha fazla biyokimyasal çalışma gerekmesine rağmen, SLFN5'in ICP0-aracılı bozunmasının PML bozunmasından daha az etkili olduğu görülmektedir [20]. Enfeksiyonun hemen ardından, HSV-1 DNA'sının çoğunluğu PML proteini ile çevrilidir; bununla birlikte, ICP0 ifade edildiğinde, PML hızla elimine edilir ve viral DNA bir kez daha SLFN5 proteini tarafından yakalanır [20].

Bu, PML ve SLFN5'in viral gen ekspresyonu için elverişsiz bir ortam yaratmak için işbirliği içinde çalışabileceğini düşündürür. Bu nedenle SLFN5'in rolü, PML'nin antiviral işlevini destekleyen ikinci bir savunma hattı olabilir (Şekil 3). SLFN5'in bağışıklık yanıtlarını düzenlediği ve ayrıca ICP0 tarafından hedeflendiği gözlemi, enfeksiyonu izlemek için "kendi kendini koruyan" bir bağışıklık yolunun parçası olabileceğini düşündürür. SLFN5'in ICP0 tarafından bozunması bu nedenle ikincil bağışıklık tepkilerinin aktivasyonunu tetikleyebilir. Bu koruma hipotezi yakın zamanda ICP'nin başka bir hedefi olan MORC3 için önerildi0 [131]. SLFN5 ile diğer HSV-1 bulaşma düzenleyicileri arasındaki bağlantıları anlamak için daha ileri çalışmalar gereklidir.

HSV-1 tek hücreli transkriptomun yakın tarihli bir analizi, HSV-1 gen ifadesi için viral replikasyon bölmesine -katenin alımının gerekli olduğunu ortaya çıkardı [132]. SLFN5'in katenin ekspresyonunu [133,134] inhibe ederek hücre göçünü ve proliferasyonunu inhibe ettiği bilinmektedir, bu da SLFN5'in dolaylı olarak HSV-1 gen ekspresyonunu etkileyebileceğini ima eder.

SLFN5'in retrovirüslere karşı antiviral etkinliği olmamasına rağmen, HSV-1'ye yakın bir alphaherpesvirinae olan HSV-2'ye karşı antiviral etkisi vardır. İlginç bir şekilde, betaherpesvirinae HCMV sonuçları enfeksiyonun evresine bağlı olarak farklılık göstermiştir [20]. Enfeksiyondan sonraki ilk 24 saat içinde, SLFN5 tükenmesi, viral erken ve erken gen transkriptlerinin ekspresyonunu destekler; ancak bu, geç fazda tersine çevrilir ve SLFN5'in yokluğunda bu viral genlerin ekspresyonunun azalmasına neden olur. Sonuç olarak, SLFN5-eksikliği olan hücrelerde HCMV replikasyon verimi biraz düşer. HSV-1 ve HCMV arasındaki bir fark, bulaşma süresidir ve HSV-1 replikasyonu, HCMV'den çok daha hızlıdır.

SLFN5, STAT1-aracılı ISG transkripsiyonunu [65] inhibe ettiğinden, SLFN5 tükenmesi, HCMV replikasyonunu azaltan ISG sinyalinin artmasına neden olabilir. Aslında, SLFN5'in düşürülmesi, HCMV enfeksiyonunu takiben daha da artan ISG15 ekspresyonunun daha yüksek seviyeleri ile sonuçlanmıştır [20]. Sonuç olarak, SLFN5 erken viral gen ekspresyonunun azaltılmasında doğrudan yer alır ve daha sonraki aşamalarda HSV-1 üzerinde belirgin bir etkiye sahip gibi görünmektedir. Başka bir DNA virüsü olan adenovirüs, SLFN5'ten etkilenmedi ve viral enfeksiyon, SLFN5 protein bozulmasına yol açmadı [20]. Birlikte, bu veriler, Schlafen protein ailesi boyunca antiviral aktiviteye özgüllüğü ortaya koyar, diğer konakçı kısıtlama faktörleri aileleri için gözlemlenene benzer.

9. Sonuçlar ve Gelecek Perspektifleri

Schlafen ailesi üzerine sürekli ve derinlemesine araştırmalar, son yıllarda Schlafen proteinlerinin rollerini aydınlatmaya yönelik önemli ilerlemeler kaydetmiştir. Mevcut çalışmalar, Schlafen proteinlerinin hem bağışıklık tepkisini hem de hücre döngüsünü düzenlemede kritik roller oynadığını göstermiştir. Bu proteinlerin bazıları, tümör tedavisi duyarlılığı ve ilaç direnci ile ilişkilidir [13-15,135]; bu nedenle, Schlafen ailesi proteinlerinin tümör hücrelerindeki biyolojik işlevi, tümör tespiti ve tedavisi için yeni yöntemler ve fikirler sağlar. Ek olarak Schlafen proteinleri, translasyonu engellemek için RNA modülasyonu yoluyla retrovirüsler üzerinde nispeten geniş bir önleyici etki sergiler. Schlafen proteinleri ayrıca interferon sinyali yoluyla dolaylı olarak viral enfeksiyona dahil edilmiştir. SLFN5'in çekirdekteki viral DNA'ya bağlanması yoluyla viral gen ekspresyonunun doğrudan inhibisyonuna yönelik bir mekanizmanın keşfi, Schlafen ailesinin antiviral mekanizmalarındaki potansiyel çeşitliliği vurgulamıştır.

Bugüne kadarki çok sayıda bulgu, Schlafen ailesinin, bağışıklık hücresi gelişimi ve içsel/doğuştan gelen bağışıklık da dahil olmak üzere çeşitli hücresel tepkilerde bir rolü olduğunu göstermektedir. Bu protein ailesi, hem kanser tedavisi hem de viral enfeksiyonların anlaşılması ve önlenmesi araştırmaları için tartışmasız önemli bir hedeftir. Bununla birlikte, Schlafen proteinleri üzerindeki fonksiyonel çalışmalar henüz emekleme aşamasındadır ve birçok önemli soru çözülmeyi beklemektedir. Schlafen ailesi birkaç benzer alanı paylaşsa da, işlevsel farklılıklar gösterirler. Bu ayrımlar, Schlafen ailesi üyelerinin, yapısal özellikler ve fonksiyonel mekanizmaları incelemenin önemini vurgulayarak, antiviral aktivitelerine özgüllük kazandırdığını ima eder.

Neyse ki, sıçan Slfn13 [24] ve insan SLFN5 [31] için yapılar belirlenmiş olup, Schlafen ailesi proteinlerinin devam eden çalışmaları için içgörü sağlamaktadır. Ayrıca, klinik uygulama için hayvan deneylerinin sınırlamalarının üstesinden gelinmesi gerekir. Schlafen ailesi, birkaç kemirgende hızlı bir evrimsel eğilim gösterdi ve kemirgen ve insan Schlafen genleri arasındaki korunma derecesi yüksek değil. Örneğin, SLFN5 ve SLFN11, çeşitli hücrelerde en çok bulunan ve en çok çalışılanlardır, ancak SLFN5'in fareler ve insanlar arasındaki benzerliği, amino asit dizisi kimliğine göre yalnızca yüzde 59'dur ve farelerde SLFN11 ortologu yoktur. SLFN5 ve SLFN14, fareler ve insanlar arasında paylaşılan tek ortologlardır (Şekil 1). Bu nedenle, in vivo çalışmaların yerine geçebilecek organoid modeller gibi yeni bir platform geliştirmeye ihtiyaç vardır.

Schlafen ailesi proteinlerinin çeşitli işlevleri göz önüne alındığında, hücredeki çeşitli bağlanma ortağı proteinlerin regülasyonlarında rol oynaması beklenir. Etkileşime küresel bir proteomik yaklaşımın sonuçları hakkında bir rapor yayınlanmamış olsa da, Schlafen ailesi proteinlerinin hücre içi aktivitesinin işlevini ve düzenlenmesini farklılaştıran faktörler olarak bağlanma ortaklarının rolünü keşfetmek ve incelemek çok önemlidir. Schlafen ekspresyon seviyesi ile kanser prognozu arasındaki ilişkilerin incelenmesi, virüs aracılı tümör araştırmalarına veya viral vektörler kullanılarak tedaviye uygulanabilir. Adlarına rağmen, Schlafen alanı uykulu olmaktan çok uzak. Devam eden çalışmalar, hem virüs hem de tümör biyolojisi hakkında önemli bilgiler sağlayacak ve benzersiz aktivitelerinin terapötik uygulamalar için kullanılabileceği yollar önerecektir.

Yazar Katkıları:

Kavramsallaştırma, ETK ve MDW; yazma—orijinal taslak hazırlama, ETK; yazma—inceleme ve düzenleme, MDW; görselleştirme, ETK Tüm yazarlar makalenin yayınlanmış sürümünü okumuş ve kabul etmiştir.

Finansman:

Bu çalışma, Eğitim Bakanlığı (2021R1A2C1010313) tarafından finanse edilen Kore Ulusal Araştırma Vakfı (NRF) aracılığıyla Temel Bilim Araştırma Programı tarafından desteklenmiştir. MDW kısmen Ulusal Sağlık Enstitüleri'nden (AI115104 ve NS082240) alınan hibeler ve Philadelphia Çocuk Hastanesi'nden gelen fonlarla desteklenmiştir.

Teşekkür:

El yazması hakkındaki yorumları için Joe Dybas'a teşekkür ederiz.

Çıkar çatışmaları:

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Schwarz, DA; Katayama, CD; Hedrick, SM Schlafen, timosit gelişimini etkileyen yeni bir büyüme düzenleyici gen ailesi. Bağışıklık 1998, 9, 657–668. [ÇaprazRef]

2. Geserick, P.; Kaiser, F.; Klemm, U.; Kaufmann, SHE; Zerrahn, J. RNA helikaz benzeri bir motifi barındıran Schlafen (slfn) gen ailesinin yeni üyeleri tarafından T hücresi gelişiminin ve aktivasyonunun modülasyonu. Int. immünol. 2004, 16, 1535–1548. [CrossRef] [PubMed]

3. Neumann, B.; Zhao, L.; Murphy, K.; Gonda, TJ Schlafen protein ailesinin hücre altı lokalizasyonu. biyokimya biyografiler. Res. komün. 2008, 370, 62–66. [CrossRef] [PubMed]

4. Kuang, C.; Yang, T.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Wu, Q. Schlafen 1, endotelyal progenitör hücrelerin çoğalmasını ve tüp oluşumunu engeller. PLoS Bir 2014, 9, e109711. [CrossRef] [PubMed]

5. Brady, G.; Boggan, L.; Bowie, A.; O'Neill, LAJ Schlafen-1 Siklin D1'in İndüksiyonunu Engelleyerek Hücre Döngüsünün Tutuklanmasına Neden Olur. J. Biol. kimya 2005, 280, 30723–30734. [ÇaprazRef]

6. Oh, P.-S.; Patel, VB; Sanders MA; Kanwar, SS; Yu, Y.; Nautiyal, J.; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen-3, FOLFOX'a dirençli kolon kanseri hücrelerinde kanser kök hücre belirteci ekspresyonunu ve otokrin/juxtacrine sinyalini azaltır. Am. J. Physiol. Gastrointestinal. Karaciğer Fizyol. 2011, 301, G347–G355. [ÇaprazRef]

7. Patel, VB; Yu, Y.; Das, JK; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen-3: Bağırsak farklılaşmasının yeni düzenleyicisi. biyokimya biyografiler. Res. komün. 2009, 388, 752–756. [ÇaprazRef]

8. Sassano, A.; Mavrommatis, E.; Arslan, AD; Kroczynska, B.; Beauchamp, EM; Khuon, S.; Chew, T.-L.; Yeşil, KJ; Münşi, HG; Verma, AK; et al. İnsan Schlafen 5 (SLFN5), Renal Hücreli Karsinom Hücrelerinin Motilitesini ve İstilasını Düzenleyicidir. Mol. Hücre. Biol. 2015, 35, 2684–2698. [ÇaprazRef]

9. Al-Marsoummi, S.; Vomhof-DeKrey, E.; Basson, MD Schlafen12, Kök Hücre Farklılaşmasını Sağlayan ZEB1'in Transkripsiyon Sonrası Düzenlemesi Yoluyla Üçlü Negatif Meme Kanserinin Saldırganlığını Azaltır. Hücre. Fizyol. biyokimya 2019, 53, 999–1014. [ÇaprazRef]

10. Al-Marsoummi, S.; Pacella, J.; Dockter, K.; Söderberg, M.; Singhal, SK; Vomhof-Dekrey, EE; Basson, MD Schlafen 12 Prognostik Açıdan Olumludur ve Akciğer Adenokarsinomunda C-Myc ve Proliferasyonu Azaltır, Ancak Akciğer Skuamöz Hücreli Karsinomda Değildir. Yengeçler 2020, 12, 2738. [CrossRef]

11. Companioni Nápoles, O.; Tsao, AC; Sanz-Anquela, JM; Sala, N.; Bonet, C.; Pardo, ML; Ding, L.; Simo, O.; Saqui-Salces, M.; Blanco, Başkan Yardımcısı; et al. SCHLAFEN 5 ekspresyonu, mide kanserine ilerleyen bağırsak metaplazisi ile ilişkilidir. J. Gastroenterol. 2016, 52, 39–49. [CrossRef] [PubMed]

12. Zoppoli, G.; Regaraz, M.; Leo, E.; Reinhold, WC; Varma, S.; Ballestrero, A.; Doroshow, JH; Pommier, Y. Varsayılan DNA/RNA helikazı Schlafen-11 (SLFN11), kanser hücrelerini DNA'ya zarar veren maddelere karşı hassaslaştırır. İşlem Natl. Acad. bilim ABD 2012, 109, 15030–15035. [CrossRef] [PubMed]

13. Tian, ​​L.; Şarkı, S.; Liu, X.; Wang, Y.; Xu, X.; Hu, Y.; Xu, J. Schlafen-11, kolorektal karsinom hücrelerini irinotekana duyarlı hale getirir. Antikanser. İlaçlar 2014, 25, 1175–1181. [CrossRef] [PubMed]

14. Nogales, V.; Reinhold, WC; Varma, S.; Martinez-Cardus, A.; Moutinho, C.; Moran, S.; Heyn, H.; Sebio, A.; Barnadas, A.; Pommier, Y.; et al. İnsan kanserinde varsayılan DNA/RNA sarmalı SLFN11'in epigenetik inaktivasyonu, platin ilaçlara direnç kazandırır. Oncotarget 2015, 7, 3084–3097. [CrossRef] [PubMed]

15. Stewart, CA; Tong, P.; Cardnell, RJ; Gönderilmiş.; Küçük.; Eşcinsel, CM; Masorpour, F.; Fan, Y.; Bara, RO; Feng, Y.; et al. Küçük hücreli akciğer kanserinde epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT), ATM ve SLFN11'deki dinamik varyasyonlar, PARP inhibitörlerine ve sisplatine yanıtı yönetir. Oncotarget 2017, 8, 28575–28587. [CrossRef] [PubMed]

16. Shee, K.; Wells, JD; Jiang, A.; Miller, TW Entegre pan-kanser gen ekspresyonu ve ilaç duyarlılığı analizi, SLFN11 mRNA'nın DNA'ya zarar veren kemoterapiye duyarlılığı öngören katı bir tümör biyobelirteci olduğunu ortaya koyuyor. PLoS Bir 2019, 14, e0224267. [ÇaprazRef]

17. Winkler, C.; Ermenistan, J.; Jones, GN; Tobalina, L.; Satış, MJ; Petreus, T.; Baird, T.; Serra, V.; Wang, AT; Lau, A.; et al. SLFN11, çok çeşitli kanser modellerinde bakım standardı ve yeni tedaviler hakkında bilgi verir. Br. J. Kanser 2021, 124, 951–962. [ÇaprazRef]

18. Li, M.; Kao, E.; Gao, X.; Sandig, H.; Limmer, K.; Pavon-Eternod, M.; Jones, TE; Landry, S.; Tava, T.; Weitzman, MD; et al. İnsan schlafeni tarafından HIV protein sentezinin kodon kullanımına dayalı inhibisyonu 11. Nature 2012, 491, 125–128. [ÇaprazRef]

19. Seong, R.-K.; Seo, S.; Kim, J.-A.; Fletcher, SJ; Morgan, NV; Kumar, M.; Choi, Y.-K.; Shin, OS Schlafen 14 (SLFN14), viral replikasyonun kontrolünde yer alan yeni bir antiviral faktördür. İmmünobiyoloji 2017, 222, 979–988. [ÇaprazRef]

20. Kim, ET; Dybas, JM; Kulej, K.; Reyes, ED; Fiyat, AM; Ahtar, LN; Orr, A.; Garcia, BA; Boutell, C.; Weitzman, MD Karşılaştırmalı proteomik, Schlafen 5'i (SLFN5), viral transkripsiyonu baskılayan bir herpes simpleks virüsü kısıtlama faktörü olarak tanımlar. Nat. Mikrobiyoloji. 2021, 6, 234–245. [ÇaprazRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com