Şiddetli Akut Solunum Sendromu Coronavirüs 2 (SARS-CoV-2) Doğal Olarak Edinilmiş Bağışıklığa Karşı Aşı Kaynaklı Bağışıklık, Reenfeksiyonlara Karşı Çığır Açan Enfeksiyonlar: Retrospektif Bir Kohort Çalışması

Arka plan.

2 doz BNT162b2 aşısının sağladığı şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) ile enfeksiyona karşı korumanın azalması, aşılamadan kısa bir süre sonra başlar ve 4 ay içinde önemli hale gelir. Bununla birlikte, önceki enfeksiyonun SARS-CoV -2 yeniden bulaşması üzerindeki etkisi belirsizdir. Bu nedenle, aşı kaynaklı bağışıklığa kıyasla doğal olarak edinilmiş bağışıklığın (önceki enfeksiyon tarafından sağlanan koruma) uzun vadeli korumasını inceledik.

Bağışıklığın uzun vadeli koruyucu etkisi, insan bağışıklık sisteminin belirli bir hastalık veya patojene karşı bir bağışıklık yanıtı oluşturduğu, yani onu tanıyabildiği ve saldırabildiği zaman, bağışıklık sisteminin bu yanıttan sonra karşılık gelen bağışıklık hafıza hücrelerini terk etmesi anlamına gelir. Bu bağışıklık hafıza hücreleri, vücutta uzun süre hayatta kalabilir ve her an aynı patojene tekrar saldırmaya hazırdır. Bir kişi patojene tekrar maruz kaldığında, bağışıklık sistemi patojeni hızla temizlemek için hemen bir bağışıklık tepkisi başlatır.

Bu şekilde vücut, hastalığa veya patojene karşı uzun süreli bir bağışıklık savunması kazanır ve böylece yeniden enfeksiyondan kaçınır. Bu açıdan bakıldığında, genellikle bağışıklığımızı da geliştirmemiz gerekir. Cistanche'nin bağışıklığı iyileştirme işlevine sahip olduğu kayıtlarda bulunur çünkü Cistanche'nin polisakkaritleri bağışıklık sistemini düzenleyebilir, vücudun bağışıklık hücrelerini aktive edebilir ve makrofajların fagositozunu artırabilir. Sitotoksik T lenfositlerin kanser hücrelerini öldürme yeteneğini geliştirin, böylece bağışıklığı artırın.

Cistanche tubulosa özü tozunu öğrenmek için tıklayın

Yöntemler.

124 500 kişinin retrospektif bir gözlemsel çalışması, 2 grubu karşılaştırdı: (1) BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 aşısının 2-doz ​​rejimini almış SARS-CoV-2-naif bireyler ve ( 2) aşılanmamış daha önce enfekte olmuş kişiler. 1 Haziran ile 14 Ağustos tarihleri ​​arasında SARS-CoV-2-ile ilgili dört sonucu (enfeksiyon, semptomatik hastalık (koronavirüs hastalığı 2019 [COVID-19]), hastaneye yatış ve ölüm) değerlendiren iki çok değişkenli lojistik regresyon modeli uygulandı. 2021, İsrail'de Delta varyantının baskın olduğu zaman.

Sonuçlar.

SARS-CoV-2-naif aşılılarda, aşılanmamış-önceden enfekte olmuş bireylere kıyasla Delta varyantı ile ani enfeksiyon riski 13.06-kat (yüzde 95 güven aralığı [CI], 8,08–21,11) daha yüksekti 2021'in Ocak ve Şubat aylarında ilk olayın (enfeksiyon veya aşılama) meydana geldiği zaman. Artan risk, semptomatik hastalık için de önemliydi. Enfeksiyonun Mart 2020 ile Şubat 2021 arasında herhangi bir zamanda meydana gelmesine izin verildiğinde, doğal olarak edinilen bağışıklığın azaldığına dair kanıtlar gösterildi, ancak SARS-CoV-2 saf aşılarında hala 5.96-kat (yüzde 95) vardı. GA: 4,85–7,33) ani enfeksiyon riskini artırdı ve semptomatik hastalık riskini 7 kat (%95 GA: 5,51–9,21) artırdı.

Sonuçlar.

Doğal olarak kazanılmış bağışıklık, BNT162b2 2-doz ​​aşı kaynaklı bağışıklığa kıyasla SARS-CoV-2 Delta varyantının neden olduğu enfeksiyona ve semptomatik hastalığa karşı daha güçlü koruma sağlar.

anahtar kelimeler.

COVID-19; SARS-CoV-2}}; aşılama; doğal olarak kazanılmış bağışıklık; aşı kaynaklı bağışıklık.

Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) enfeksiyonunun küresel sağlık ve sağlık kaynakları üzerinde aldığı ağır bedel, nüfusun hangi bölümünün 2019 koronavirüs hastalığına (COVID{ {4}}) kısıtlamalar gibi sağlık politikaları belirlemek ve sürü bağışıklığı olasılığını değerlendirmek için belirli bir zamanda.

Antikor seviyeleri, popülasyon düzeyinde kısa vadeli korumayı değerlendirmek için yararlı olsa da, bugüne kadar, korumanın bağışıklık ilişkisini değerlendirmek için kanıta dayalı, uzun vadeli bir ölçüm konusunda hala bir fikir birliği yoktur [1]. Koruma arasındaki bu korelasyon eksikliği, aşı kaynaklarının tahsisi açısından farklı yaklaşımlara yol açmıştır, örneğin iyileşen hastalarda aşı uygulamasına ihtiyaç vardır.

Bununla birlikte, 2019 koronavirüs hastalığına (COVID{2}}) karşı aşı kaynaklı bağışıklığın azaldığına dair kanıtlar gün yüzüne çıktı [2–7], ancak araştırmalar bu azalmanın şiddetli hastalığa karşı daha hafif olduğunu, yani aşılanmış bireylerin daha fazla korunduğunu gösterdi. ani bir enfeksiyon (aşıdan sonra enfeksiyon) meydana gelse bile aşılanmamış olanlardan daha şiddetli hastalığa karşı koruma sağlar [8]. Aşı tarafından sağlanan enfeksiyona karşı uzun vadeli koruma sorununun yanı sıra, önceki SARS-CoV-2 enfeksiyonunun tekrarlanan enfeksiyona karşı koruma sağladığı derece ve süre de belirsizliğini koruyor.

Reenfeksiyona karşı uzun vadeli korumayı inceleyen çalışmaların azlığının yanı sıra [9, 10], reenfeksiyonu uzun süreli viral bulaşmaya karşı tanımlamada zorluklar vardır [11]. Net vakalar, yani 2 farklı dizili virüs ile 2 ayrı klinik olay mevcut olmasına rağmen, yalnızca bu vakalara dayanmak, muhtemelen yeniden enfeksiyon insidansının olduğundan az tahmin edilmesine yol açacaktır. Daha yaygın olarak bulunan bilgilere dayalı farklı kriterler önerilmiştir [12], örneğin, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerinin (CDC) yönergeleri 2 pozitif SARS-CoV-2 polimeraz zincir reaksiyonuna (PCR) atıfta bulunur. test sonuçları en az 90 gün arayla [13].

Bu zorluklar ve bunların üstesinden gelmek için CDC'nin önerdiği çözüm, uzun vadeli takip ve testlere ücretsiz ve erişilebilir erişim gerektirir ve bu, hafife alma riskini ortadan kaldırmasa da, büyük ölçüde entegre sağlık kuruluşları tarafından kolaylaştırılır. CDC'lere benzer kriterler kullanan popülasyona dayalı çalışmalar, korumanın 65 yaş ve üstü [9] için daha düşük olmasına rağmen, en az 7 ay boyunca bağışıklığın azaldığına dair herhangi bir belirti olmaksızın doğal olarak edinilmiş bağışıklığı [14, 15] göstermiştir.

Şimdi, hem pandeminin başlamasından hem de aşının yaygınlaşmasından bu yana yeterli zaman geçtiğinde, doğal olarak edinilen bağışıklığın uzun vadeli korumasını aşının sağladığına kıyasla inceleyebiliriz. Bu amaçla, İsrail'in en büyük ikinci Sağlık Bakım Organizasyonu olan Maccabi Healthcare Services'in (MHS) merkezileştirilmiş bilgisayarlı veri tabanından yararlanarak, ani enfeksiyonların insidans oranlarını yeniden bulaşma insidans oranlarıyla karşılaştırdık.

YÖNTEMLER

Çalışma Tasarımı ve Nüfus

Retrospektif bir kohort çalışması yapıldı. Çalışma popülasyonu, 28 Şubat 2021'den önce iki kez aşılanmış veya 28 Şubat 2021'e kadar belgelenmiş bir SARS-CoV -2 enfeksiyonu geçirmiş olan 16 yaş ve üzeri MHS üyelerini içermektedir. Çalışmaya yalnızca BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 alan kişiler dahildir. İsrail nüfusunun büyük çoğunluğuna verilen aşı.

Maruz Kalma Değişkeni: Çalışma Grupları

Uygun çalışma popülasyonu 2 gruba ayrıldı: (1) tam olarak aşılanmış ve SARS-CoV{3}}tamamen bireyler, yani 28 Şubat 2021'e kadar 2 doz BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 aşısı almış ve henüz aşılanmamış MHS üyeleri çalışma süresinin sonuna kadar üçüncü dozu almış ve 1 Haziran 2021'e kadar pozitif bir polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) test sonucuna sahip olmamıştır; ve (2) daha önce aşılanmamış, enfekte olmuş bireyler, yani 28 Şubat 2021'e kadar SARS-CoV-2 PCR testi pozitif olan ve çalışma süresinin sonuna kadar aşılanmamış MHS üyeleri. Tam aşılı grup, çalışmamızda karşılaştırma (referans) grubuydu.

Bağımlı değişkenler

SARS-CoV-2-ilişkili 4 sonucu değerlendirdik: PCR ile doğrulanmış belgelenmiş SARS-CoV-2 enfeksiyonu, COVID-19, COVID-19-ilişkili hastaneye yatış ve ölüm. Sonuçlar, Omicron varyantının yayılmasından önce Delta (B.1.617.2) varyantının İsrail'de [16] baskın hale geldiği zamana karşılık gelen 1 Haziran - 14 Ağustos 2021 arasındaki takip döneminde değerlendirildi.

İstatistiksel analiz

4 SARS-CoV{2}}ilişkili sonucu bağımlı değişken olarak değerlendirmek için iki model uygulandı, oysa çalışma grupları ana bağımsız değişkenlerdi. Her iki modelde de, ilişkili yüzde 95 güven aralıkları (CI'ler) ile 2 grup arasındaki olasılık oranını (OR) hesaplamak için lojistik regresyon uygulayarak, her sonuç için doğal olarak kazanılmış bağışıklığa karşı aşı kaynaklı bağışıklığı tahmin ettik. Sonuçlar daha sonra obezite, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, hipertansiyon, kronik böbrek hastalığı, kanser ve immün baskılama durumları dahil olmak üzere altta yatan komorbiditeler için ayarlandı. Ek olarak, her model için, ölçülmemiş bir karıştırıcının potansiyel sağlamlığını değerlendirmek için, E-değeri metriğini [17] kullanarak bir duyarlılık analizi yaptık. E-değeri, ölçülen ortak değişkenlere bağlı olarak, belirli bir maruz kalma-sonuç ilişkisini tam olarak açıklamak için ölçülmemiş bir karıştırıcının hem maruz kalma hem de sonuç ile sahip olması gereken minimum ilişki gücü olarak tanımlanır [18].

Model 1: Daha Önce Enfekte Olmuş ve Aşılanmış Bireyler, İlk Olay Zamanına Göre Eşleştirme

1. modelde, daha önce enfekte olmuş ve daha önce hiç aşılanmamış, tamamen aşılanmış SARS-CoV-2-naive ile aşılanmamış bireyler arasındaki SARS-CoV ile ilgili sonuçların-2-olasılığını karşılaştırarak, doğal olarak kazanılmış bağışıklığı ve aşı kaynaklı bağışıklığı inceledik. bireyler. Bu gruplar yaş, cinsiyet, GSA ve ilk olayın zamanına göre 1:1 oranında eşleştirildi. İlk olay (ön maruz kalma), her ikisi de 1 Ocak 2021 arasında meydana gelen, aşının ikinci dozunun uygulanma zamanı veya SARS-CoV-2 ile belgelenmiş enfeksiyon (pozitif bir PCR testi sonucu) zamanıydı. ve 28 Şubat 2021. Böylece, aynı dönemde aşılama veya enfeksiyon meydana geldiğinde sağlanan uzun vadeli korumayı inceleyerek her iki grubun "bağışıklık aktivasyon" zamanını eşleştirdik. Maruziyet ile sonuç arasındaki 3-aylık aralık, CDC'nin 90-günlük yönergesi izlenerek yeniden enfeksiyonları (uzun süreli viral yayılımın aksine) yakalamak için uygulandı.

Model 2: Daha Önce Enfekte Olmuş ve Aşılanmış Bireyler, İlk Olayın Zamanı Eşleşmeden

Model 2'de, aşı kaynaklı karşılaştırma yapmak için ilk olayın (maruz kalma) (yani aşılama veya enfeksiyon) zamanını kasıtlı olarak eşleştirmeden SARS-CoV-2 saf aşılarını aşılanmamış ve daha önce enfekte olmuş kişilerle karşılaştırdık. enfeksiyon zamanına bakılmaksızın doğal olarak kazanılmış bağışıklığa karşı bağışıklık. Bu nedenle eşleştirme, yalnızca yaş, cinsiyet ve GSA'ya göre 1:1 oranında yapıldı. Model 1'e benzer şekilde, 90-gün aralığına izin vermek için her iki olayın da (aşılama veya enfeksiyon) 28 Şubat'a kadar gerçekleşmesi gerekiyordu. Aynı takip döneminde değerlendirilen bu model için 4 SARS-CoV-2 çalışmasının sonuçları aynıydı.

Ek olarak, aşılamanın zamanlamasını ele alan bir duyarlılık analizi dahil ettik. Kronik hastalığı olan bireyler öncelikle Aralık ve Şubat arasında aşılandığından, bu sefer daha sonra aşılananlarla aynı model 2 tasarımını Mart ve Nisan 2021 arasında gerçekleştirdik, bu nedenle saf SARS-CoV-2 Mart ve Nisan'ı karşılaştırdık 28 Şubat 2021'e kadar ({6}}gün aralığına izin vermek için) herhangi bir zamanda aşılanmamış ve daha önce enfekte olmuş kişilere aşı yaptıranlar.

Son olarak, daha önce enfekte olmuş bireylerin takip süresinin sonuna kadar aşılanmamalarını ve aşılanmış bireylerin o zamana kadar rapel (üçüncü) dozu almamış olmalarını zorunlu kılmanın olası seçim yanlılığını ele almak için alternatif bir analiz modeli gerçekleştirdik. , takviye aşılama kampanyası 31 Temmuz 2021'de başladığından. Bu nedenle, SARS-CoV-2 enfeksiyonlarının ve semptomatik SARS-CoV-2 enfeksiyonlarının tehlike oranını (HR) hesaplamak için bir Cox orantılı tehlikeler regresyonu uyguladık. ilişkili yüzde 95 güven aralığına (CI) sahip gruplar arasında. Katılımcıların aşılama durumu 1 Haziran'da (izleme döneminin başlangıcı) belirlendi ve her kişi için izleme, bu olayların en erken olduğu tarihte sona erdi: test edilen sonuç (enfeksiyon veya semptomatik enfeksiyon), aşılama (ya bir daha önce enfekte olmuş grubun üyeleri için ilk doz veya aşılanmış gruptakiler için üçüncü bir doz) veya takip süresinin sonu. Aynı değişkenler için düzeltmenin yanı sıra aynı eşleştirme uygulandı.

Analizler, istatistik modelleri paketi ile Python sürüm 3.73 kullanılarak gerçekleştirilmiştir. P < .05, istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Etik Beyannamesi

Bu çalışma MHS (Maccabi Sağlık Hizmetleri) kurumsal inceleme kurulu (KİK) tarafından onaylanmıştır. Çalışmanın retrospektif tasarımı nedeniyle, KİK tarafından bilgilendirilmiş onamdan feragat edildi ve hesaplamalı analizden önce katılımcıların tanımlayıcı tüm ayrıntıları kaldırıldı.

SONUÇLAR

Genel olarak, 16 yaş ve üstü 673 676 MHS üyesi, tamamen aşılanmış SARS-CoV-2-naif bireylerden oluşan çalışma grubu için uygundu ve 62 883, aşılanmamış önceden enfekte olmuş bireylerden oluşan çalışma grubu için uygundu (Ek Şekil 1). Pandeminin başlangıcından Şubat 2021'e kadar daha önce enfekte olmuş kişiler arasında, potansiyel olarak aşılanmamış ve daha önce enfekte olmuş bireylerden oluşan çalışma grubu için uygun olabilecek kişiler arasında 693 COVID{8}}ilişkili ölüm kaydedildi. Ortalama ölüm yaşı 78 (SS 12) olup, ölümlerin yüzde 90'ı 60 yaş ve üzerindekiler arasındadır.

Model 1: Daha Önce Enfekte Olmuş ve Aşılanmış Bireyler, İlk Olay Zamanına Göre Eşleştirme

1. modelde, her grupta 16 215 kişiyi eşleştirdik. Genel olarak, demografik özellikler, komorbidite profillerinde bazı farklılıklar dışında, gruplar arasında benzerdi (Tablo 1, model 1).

Takip süresi boyunca 257 SARS-CoV-2 enfeksiyonu vakası kaydedildi; bunların 238'i aşılanmış grupta (ani enfeksiyonlar) ve 19'u daha önce enfekte olmuş grupta (yeniden enfeksiyonlar) meydana geldi (Ek Şekil 2). Eşlik eden hastalıkları ayarladıktan sonra, yeniden enfeksiyona kıyasla ani enfeksiyon riskinin istatistiksel olarak anlamlı 13.06-kat (%95 GA: 8.08 ila 21.11) arttığını bulduk (P < .001). 60 yaş ve üstü yaş dışında, değerlendirilen komorbiditelerden herhangi birinin takip süresi boyunca enfeksiyon riskini önemli ölçüde etkilediğine dair istatistiksel kanıt yoktu (Tablo 2). İleri yaşla olan ilişkiyi daha fazla karakterize etmek için, yaş, aşılama ve enfeksiyon insidansı riski için istatistiksel olarak anlamlı olmayan (P=.79) bir etkileşim terimi veren bir etkileşim analizi ekledik. .

Çığır açan enfeksiyon için E-değeri 25,61'di (ve CI'nin alt sınırı için 15,64). Bu nedenle, hem bir 2-doz ​​aşısı hem de 25,61'lik bir OR ile ani bir enfeksiyon sonucu ile ilişkili regresyon modeline dahil olmayan ölçülmemiş bir karıştırıcı, her biri daha düşük güven sınırını açıklayabilir, ancak daha zayıf bir karıştırıcı bunu yapmaz.

Takip süresi boyunca semptomatik SARS-COV-2 enfeksiyonları için, 191'i aşılanmış grupta ve 8'i daha önce enfekte olmuş grupta olmak üzere 199 vaka kaydedildi. Tüm analizler için semptomlar, hastaların yüzde 90'ında pozitif ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) testinin ardından 5 gün içinde merkezi veri tabanına kaydedildi ve başlıca ateş, öksürük, solunum güçlüğü, ishal, tat veya koku kaybıydı. , miyalji, halsizlik, baş ağrısı ve boğaz ağrısı. Eşlik eden hastalıkları ayarladıktan sonra, semptomatik yeniden enfeksiyona (P < .001) kıyasla semptomatik ani enfeksiyon için 27.{10}kat risk (yüzde 95 GA: 12.7 - 57.5) bulduk (Ek Tablo 1). Yaşın 60'a eşit veya daha büyük olması dışında ortak değişkenlerin hiçbiri anlamlı değildi. Sağlık hizmeti arama davranışı için bir vekil olarak bireylerin test sıklığını ayarlayan duyarlılık analizleri sonuçları değiştirdi (Ek Veriler).

Tamamı aşılanmış grupta olmak üzere sekiz COVID-19-ilişkili hastaneye yatış vakası kaydedildi ve kohortlarımızda COVID-19-ilişkili ölüm kaydedilmedi.

Model 2: Daha Önce Enfekte Olmuş ve Aşılanmış Bireyler, İlk Olayın Zamanı Eşleşmeden

2. modelde, her grupta 46 035 kişiyi eşleştirdik (önceden enfekte olmuş ve aşılanmış) (Tablo 1). Şekil 1, yeniden enfekte olmuş bireylerde ilk enfeksiyonun zamanında dağılımını göstermektedir.

Aşılanmış bireyleri daha önce herhangi bir zamanda (2020 yılı dahil) enfekte olmuş kişilerle karşılaştırırken, takip süresi boyunca 748 SARS-CoV -2 enfeksiyonu vakasının kaydedildiğini ve bunların 640'ının aşılanmış kişilerde olduğunu bulduk. grup (çığır açan enfeksiyonlar) ve önceden enfekte olan grupta 108 (yeniden enfeksiyonlar). Komorbiditeler için düzeltme yapıldıktan sonra, yeniden enfeksiyona kıyasla ani enfeksiyon riskinde 5 kat artış (yüzde 95 GA: 4,85 ila 7,33) gözlemlenebilir (P < ,001) (Tablo 3). Bu modelde de önemli olan SES düzeyi ve yaşın 60'a eşit veya büyük olması dışında, herhangi bir komorbiditenin enfeksiyon riskini önemli ölçüde etkilediğine dair istatistiksel bir kanıt yoktu. Ani enfeksiyon için E-değeri 11.4 (ve CI'nin alt sınırı için 9.17) idi.

Genel olarak, 484'ü aşılanmış grupta ve 68'i önceden enfekte olmuş grupta olmak üzere 552 semptomatik SARS-CoV-2 vakası kaydedildi. Semptomatik yeniden enfeksiyona göre 7 kat (yüzde 95 GA: 5,51 - 9,21) daha fazla semptomatik ani enfeksiyon riski vardı (Ek Tablo 2). COVID{13}}ilişkili hastaneye yatışlar, yeniden enfeksiyon ve ani enfeksiyon gruplarının sırasıyla 1 ve 19'unda meydana geldi. COVID{16}}ilişkili ölüm kaydedilmedi. Model 1'e benzer şekilde, test sıklığını ayarlayan bir duyarlılık analizi, enfeksiyon veya semptomatik enfeksiyon için OR'yi önemli ölçüde değiştirmedi (Ek Veriler).

İkinci bir duyarlılık analizi, aşılama zamanlamasını açıkladı. Her grupta 46 818 kişiyi eşleştirdik (daha önce enfekte olanlarla daha sonra aşılananlar, yani Mart ve Nisan 2021 arasında aşılananlar) (Ek Tablo 7). Daha sonra aşılananlar ile herhangi bir zamanda (2020'den itibaren) daha önce enfekte olanlarla karşılaştırıldığında, 463'ü Mart-Nisan aşılı grupta (çarpıcı enfeksiyonlar) olmak üzere 570 SARS-CoV{6}} enfeksiyonu vakası kaydedildi ve 107'si önceden enfekte olmuş grup (yeniden enfeksiyonlar). Komorbiditeler için düzeltme yapıldıktan sonra, yeniden enfeksiyona kıyasla ani enfeksiyon riski 4 kat arttı (yüzde 95 GA: 3,53 - 5,38) gözlemlenebilir (Ek Tablo 8). Semptomatik vakalara gelince, semptomatik yeniden enfeksiyona göre 6 kat (yüzde 95 GA: 4,9 - 9,06) daha fazla semptomatik ani enfeksiyon riski vardı (Ek Tablo 9). 4'ü Nisan-Mart aşılarından ve 3'ü daha önce enfekte olanlardan olmak üzere 7 COVID{26}ilişkili hastaneye yatış vakası vardı. Son olarak, alternatif bir model (Cox orantılı tehlikeler regresyonu) içeren duyarlılık analizi benzer sonuçlar verdi (Ek Veriler).

TARTIŞMA

Bu, önceki SARSCoV-2 enfeksiyonu yoluyla kazanılan doğal olarak kazanılmış bağışıklığı, BNT162b2 mRNA aşısı tarafından sağlanan aşı kaynaklı bağışıklıkla karşılaştıran gerçek dünyadaki en büyük gözlemsel çalışmadır. İsrail'in kitlesel aşılama kampanyasını hızlı bir şekilde uygulamaya koymasının sağladığı geniş kohortumuz, şu ana kadar açıklanandan daha uzun bir süre boyunca ek enfeksiyon riskini (aşılanmış kişilerde ani bir enfeksiyon veya daha önce enfekte olanlarda yeniden enfeksiyon) araştırmamıza olanak sağladı.

Analizimiz, SARS-CoV-2-naif aşılıların, ilk olay (enfeksiyon veya aşılama) meydana geldiğinde daha önce enfekte olanlara kıyasla Delta varyantı ile ani enfeksiyon riskinin 13.06-kat daha fazla olduğunu gösteriyor. Ocak ve Şubat 2021. Artan risk, semptomatik bir hastalık için de önemliydi.

Araştırma sorusunu olgunun boyutunu inceleyecek şekilde genişleterek, aşılamanın yalnızca Ocak ve Şubat 2021'de olmasına kıyasla, ilk enfeksiyonun Mart 2020 ile Şubat 2021 arasında (İsrail'de farklı varyantların baskın olduğu) herhangi bir zamanda gerçekleşmesine izin verdik. Sonuçlar, Delta varyantına karşı doğal olarak kazanılmış bağışıklığın azaldığını gösterebilir, aşılananlar, daha öncekilere kıyasla hâlâ ani enfeksiyon için 5.96-kat daha yüksek risk ve semptomatik hastalık için 7.13-kat daha fazla risk altındadır. enfekte. SARS-CoV-2-tamamen aşılanmış kişiler, daha önce enfekte olanlara kıyasla COVID-19- ile ilgili olarak daha fazla hastaneye yatışa sahipti, ancak sayılar istatistiksel anlamlılığı belirlemek için çok küçük. Daha da önemlisi, hiçbir grupta COVID{11}}ilişkili ölüm kaydedilmedi.

Bu analizin gösterdiği doğal olarak edinilmiş bağışıklığın sağladığı avantajlı koruma, SARS-CoV-2 proteinlerine aşı tarafından sağlanan anti-spike proteini bağışıklık aktivasyonu tarafından üretilenden daha kapsamlı bağışıklık tepkisi ile açıklanabilir [19, 20]. Bununla birlikte, B-Hücresi [22] ve T-hücre bağışıklığının [23, 24] rolü de dahil olmak üzere, korumanın bir korelasyonu henüz kanıtlanmadığından [1, 21], bu bir hipotez olmaya devam etmektedir. Çalışmamız, Kaliforniya ve New York'taki kohortları inceleyen CDC raporuyla [10] eşleşiyor ve Delta döneminde enfeksiyon kaynaklı korumanın aşı kaynaklı bağışıklıktan daha önemli olduğunu gösteriyor. Rapor, önceki Alfa baskın döneminde zıt bir eğilim gösteriyor; ancak, bu raporun araştırmacıları tarafından da bu şekilde ele alınan önemli bir sınırlama, aşılamadan bu yana değişen sürelerin ele alınmaması ile ilgilidir ve bu durum, özellikle takibin ilk aşamalarında sonucu saptırabilir.

Çalışmamızın birkaç kısıtlılığı vardır. İlk olarak, sonuç döneminde İsrail'de baskın suş Delta varyantı olduğu için, aşının daha önceki enfeksiyonla sağlanana kıyasla azalan uzun vadeli koruması, Omicron varyantı da dahil olmak üzere diğer suşlara karşı tespit edilemez. İkinci olarak, analizimiz yalnızca BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 aşısı tarafından sağlanan korumayı ele aldı ve bu nedenle diğer aşıları veya üçüncü bir dozun ardından uzun vadeli korumayı ele almıyor; bu, gerçekleştirmeden önce daha fazla veri gerektirebilecek bir değerlendirme.

Ek olarak, bu, PCR taramasının önceden belirlenmiş bir protokolle yapılmadığı gözlemsel bir gerçek dünya çalışması olduğu için, bu kişiler genellikle test edilmediğinden asemptomatik enfeksiyonları hafife alıyor olabiliriz. İlgili bir endişe, PCR testi sıklığının gruplar arasında farklılık göstermesidir, yani 1 grup, pandemi sırasında farklı sağlık arama davranışı sergilemiştir ve bu nedenle potansiyel olarak daha fazla enfekte olmak yerine daha fazla teşhis konulmuştur. Bu potansiyel tespit yanlılığını ele almak için, COVID{4}}ile ilgili sağlık arama davranışının bir temsilcisi olarak, pandemi boyunca gerçekleştirilen PCR testlerinin sayısının ayarlandığı bir duyarlılık analizi gerçekleştirdik. Bulgular, bu düzeltmenin sonuçları değiştirmediğini göstermiştir. Ayrıca, analiz, önceden enfekte olmuş aşılanmamış grubun daha güçlü korunmasını açıklamış olabilecek potansiyel hayatta kalma yanlılığını ele almayı hak ediyor. Sonuçlarda bildirildiği gibi, bu gruptaki COVID-19-ilişkili ölüm oranı (sonuç döneminden önce), ortalama yaş 78 olan yaklaşık yüzde 1 olarak değerlendirildi.

Bu nedenle, farklı yaş gruplarında doğal enfeksiyonun sağladığı önemli korumayı genel olarak açıklamıyor gibi görünmektedir. Ayrıca, kronik hastalığı olan bireylerin aşıları öncelikle Aralık-Şubat ayları arasında yapıldığından, endikasyona göre karıştırma göz önünde bulundurulmalıdır; gruplar komorbidite profillerinde biraz farklılık gösterse de, obezite, kardiyovasküler hastalık, diyabet, hipertansiyon, kronik böbrek hastalığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kanser ve immünsüpresyon için ayarlamanın, düzeltilmemiş OR ile karşılaştırıldığında tahmini etki üzerinde yalnızca küçük bir etkisi oldu.

Bu nedenle, ölçülmemiş faktörlerin kalıntı karıştırması olası değildir. Bununla birlikte, önceki bir enfeksiyon veya aşılama ile sonraki bir enfeksiyon (bulaşıcı veya yeniden enfeksiyon) arasındaki ilişkinin, örneğin farklı grupların davranışları (sosyal mesafe ve maske takma gibi) tarafından ölçülmemiş kafa karıştırıcılığa atfedilip atfedilemeyeceğini değerlendirmek için , ölçülmemiş karıştırma için E-değerini hesapladık. Her iki model için E-değeri, hem grup (aşılanmış ve daha önce enfekte olmuş bireyler) hem de sağlık hizmeti arama davranışı ile sağlık hizmeti arama davranışı ve sonraki bir enfeksiyonun sonucu (atılım veya yeniden enfeksiyon) arasında yalnızca oldukça güçlü bir ilişkinin olacağını öne sürdü. Nekahat dönemindeki hastaların aşılanması ile yeniden enfeksiyon riskinin azalması arasında gözlenen tüm ilişkiyi açıklar.

Bu sorunu daha fazla ele almak için farklı bir duyarlılık analizi gerçekleştirdik ve burada aynı model 2 tasarımını uyguladık ve daha önce herhangi bir zamanda enfekte olanları daha sonra aşılananlarla, yani ikinci dozu Mart ve Nisan 2021 arasında tamamlayanları karşılaştırdık. Bu sefer, ikinci grup, daha önce enfekte olanlardan biraz daha fazla komorbiditeye sahipti, ancak yine bunların önemli ölçüde etkilemediği bulundu. Sonuçlar, Delta varyantına karşı aşı kaynaklı bağışıklığın azaldığını ve aşılananlar için hala artan bir riske işaret ettiğini gösteriyor. Daha sonra yapılan bu aşılar, önceden enfekte olanlara kıyasla ani enfeksiyon için 4.67-kat daha yüksek risk ve semptomatik hastalık için 6.67-kat daha fazla risk altındadır.

Son olarak, İsrail düzenlemelerine göre ikinci doz, ilk dozdan sonraki 21-28 gün içinde uygulandı, dozlar arasındaki aralığın uzamasının etkinliği etkileyip etkilemediğini değerlendiremedik. Bu analiz, doğal olarak kazanılmış bağışıklığın, BNT162b2 2-doz ​​aşısı kaynaklı bağışıklığa kıyasla SARS-CoV-2 Delta varyantına bağlı enfeksiyona ve semptomatik hastalığa karşı daha uzun süreli ve daha güçlü koruma sağladığını gösterdi.

Yardımcı veriler

Ek materyaller Clinical Infectious Diseases'de çevrimiçi olarak mevcuttur. Yazarlar tarafından okuyucuya fayda sağlamak için sağlanan verilerden oluşan, yayınlanan materyaller kopyalanamaz ve yalnızca yazarların sorumluluğundadır, bu nedenle sorular veya yorumlar ilgili yazara yöneltilmelidir.

NOTLAR

Finansal destek. Proje için herhangi bir dış finansman yoktu.

Potansiyel çıkar çatışmaları. Tüm yazarlar: Bildirilmiş bir çıkar çatışması yok. Tüm yazarlar Potansiyel Çıkar Çatışmalarının İfşası için ICMJE Formunu göndermiştir. Editörlerin makalenin içeriğiyle ilgili olduğunu düşündükleri çelişkiler açıklanmıştır.

Referanslar

1. Krammer F. SARS-CoV-2 aşıları için bir koruma ilişkisine acilen ihtiyaç vardır. Nat Med 2021 277 2021; 27:1147–48.

2. Mizrahi B, Lotan R, Kalkstein N, et al. SARS-CoV-2-bulaşıcı enfeksiyonların aşıdan sonraki süre ile korelasyonu. Nat Komün 2021; 12:1–5.

3. ChemaiteAlly H, Tang P, Hasan MR, et al. Katar'da SARS-CoV-2 Enfeksiyonuna karşı BNT162b2 aşı korumasının azalması. N İngilizce J Med 2021; 385:e83.

4. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. BNT162b2 aşı güçlendiricisinin İsrail'de Covid-19'e karşı korunması. N İngilizce J Med 2021; 385:1393–400.

5. Levin EG, Lustig Y, Cohen C ve ark. 6 Ay Boyunca BNT162b2 Covid-19 aşısına karşı azalan bağışıklık hümoral yanıtı. N İngilizce J Med 2021; 385:e84.

6. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, et al. Aşılamadan ve BNT162b2 ile takviyeden sonra viral yüklerle Delta varyantı SARSCoV-2 ani enfeksiyonlar. Nat Med 2021; 2021:1–3.

7. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, et al. SARS-CoV-2 güçlendirici viral yük azaltma etkinliğinin azalması. medRxiv 2021:1237. Erişim tarihi: 5 Ocak 2022.

8. Tenforde MW, Self WH, Naioti EA, et al. PfizerBioNTech ve Moderna aşılarının yetişkinler arasında COVID-19 ile ilişkili hastaneye yatışlara karşı sürekli etkinliği — Amerika Birleşik Devletleri, Mart–Temmuz 2021. Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70:1156.

9. Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, Mølbak K, Ethelberg S. 2020'de Danimarka'da PCR testi yapılmış 4 milyon kişi arasında SARS-CoV-2 ile yeniden enfeksiyona karşı koruma değerlendirmesi: nüfus düzeyinde gözlemsel bir çalışma. Lancet 2021; 397:1204–12.

10. León TM, Dorabawila V, Nelson L, et al. COVID-19 aşılama durumu ve önceki COVID{3}} teşhisine göre COVID-19 vakaları ve hastaneye yatışlar — Kaliforniya ve New York, Mayıs–Kasım 2021. Hastalık Kontrol Merkezleri MMWR Ofisi 2022; 71:4. Erişim tarihi: 9 Şubat 2022.

11. Iwasaki A. COVID için yeniden bulaşma ne anlama geliyor-19. Lancet Enfekte Dis 2021; 21:3–5.

12. Tomassini S, Kotecha D, Bird PW, Folwell A, Biju S, Tang JW. SARS-CoV-2 yeniden enfeksiyonu için kriterleri belirleme: altı olası vaka. J Enfekte; 82:282–327. Erişim tarihi: 15 Ocak 2022.

13. Yeniden enfeksiyon. 2020.

14. Perez G, Banon T, Gazit S, et al. İsrail'deki büyük bir sağlık hizmeti sağlayıcısının üyelerinde 1 ila 1000 SARS-CoV-2 yeniden enfeksiyon oranı: bir ön rapor. 2021.

15. Lumley SF, O'Donnell D, Stoesser NE, et al. Sağlık çalışanlarında antikor durumu ve SARS-CoV-2 enfeksiyonu insidansı. N İngilizce J Med 2021; 384:533–40.

16. Analiz edilen dizilerdeki SARS-CoV-2 varyantları, İsrail.

17. VanderWeele TJ. Grönland, Ioannidis ve Poole, Mısır Tarlası koşullarına karşı mı? E-değerinin bir savunması. Uluslararası J Salgın 2021; dyab218:1–8.

18. Van Der Weele TJ, Ding P. Gözlemsel araştırmada duyarlılık analizi: E-değerinin tanıtılması. Ann Intern Med 2017; 167:268–74.

19. Bettini E, Locci M. SARS-CoV-2 mRNA aşıları: immünolojik mekanizma ve ötesi. Aşılar 2021; 9:147.

20. Sette A, Crotty S. Leading Edge Adaptiveimmunity to SARS-CoV-2 ve COVID-19. Hücre 2021; 184:861–80.

21. Chia WN, Zhu F, Ong SWX ve ark. SARS-CoV-2 nötrleştirici antikor yanıtlarının dinamikleri ve bağışıklık süresi: uzunlamasına bir çalışma. Lancet Mikrop 2021; 2:e240–9.

22. Cho A, Muecksch F, Schaefer-Babajew D, et al. SARSCoV-2 mRNA aşılamasından sonra antikor evrimi. Doğa 2021; 600:517–22.

23. Cohen KW, Linderman SL, Moodie Z ve diğerleri. Boyuna analiz, SARS-CoV-2 enfeksiyonundan sonra kalıcı antikor yanıtları ve B ve T hücrelerinin hafızasıyla dayanıklı ve geniş bir bağışıklık hafızası gösterir. Hücre Raporları Med 2021; 2:100354.

24. Lu Z, Laing ED, Pena-Damata J, et al. Enfeksiyondan 12 ay sonra SARS-CoV-2-spesifik T hücre yanıtlarının dayanıklılığı. Enfeksiyon Hastalıkları Dergisi 2021; 224:2010–19.

For more information:1950477648nn@gmail.com