Obezite, Lipid Metabolizması ve Enflamasyonda Cinsiyet Farklılıkları: Cinsiyet Kromozomlarının Rolü?
Mar 24, 2022
İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com
Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue
ÖZ
Arka fon: Seksobezite ve ilgili hastalıklardaki farklılıklar iyi bilinmektedir. Gonadal hormonlar bu faktörlerin önemli bir belirleyicisidir.seksfarklılıklar. Bununla birlikte, vücut boyutu ve bileşimindeki cinsiyet farklılıkları, gonadal hormonlara maruz kalmadan önce belirgindir ve XX veya XY cinsiyet kromozomu tamamlayıcısına atfedilebilen gonadaldan bağımsız katkılar için kanıt sağlar. Büyük ölçekli genetik çalışmalar, yağ dokusu miktarı ve anatomik dağılımının genetik mimarisinde erkek/kadın farklılıklarını ortaya çıkarmıştır. Bununla birlikte, bu çalışmalar tipik olarak X ve Y kromozomlarını ihmal etmiştir.
İncelemenin kapsamı: Burada,sekskromozom tamamlayıcısı obeziteyi, lipid düzeylerini ve iltihabı etkileyebilir. Klinefelter sendromu (XXY) gibi insan cinsiyet kromozomu anomalilerinin yanı sıra mühendislikte değişikliklere sahip fare modellerisekskromozom tamamlayıcısı, obezite ve metabolizmada cinsiyet kromozomları için önemli bir rolü destekler. Özellikle, yumurtalıkları veya testisleri olan XX farelerden ve yumurtalıklı veya test edilmiş XY farelerinden oluşan Dört Çekirdekli Genotipli fare modeli, erkek veya dişi gonadlardan bağımsız olarak X kromozomu dozajının adipozite, hiperlipidemi ve iltihaplanma üzerinde bir etkisini ortaya çıkarmıştır. . Mekanizmalar, X kromozomu inaktivasyonundan kaçan genlerin gelişmiş ekspresyonunu içerebilir.
Önemli sonuçlar: Gonadal hormonların etkilerine göre daha az çalışılmış olmasına rağmen,sekskromozomlar adipozite, lipid metabolizması ve inflamasyon üzerinde bağımsız ve etkileşimli etkiler gösterir. Özellikle, iki X kromozomunun varlığı, fare modellerinde ve XXY erkeklerinde artan yağlanma ve dislipidemi ile ilişkilendirilmiştir. X kromozomu inaktivasyonundan kaçan genlerin gelişmiş ifadesi katkıda bulunabilir, ancak daha fazla çalışma gereklidir.
anahtar kelimelerGenetik; Gonadal hormonlar; Yağ dokusu;Sekskromozom anomalileri; X kromozomu inaktivasyonu; Fare modelleri
cistanche ne için kullanılır: cinselliği iyileştirmek
1. HASTALIKTA CİNSEL DİMORFİZM
ÇalışmasıseksFizyolojideki farklılıklar, hastalık duyarlılığındaki erkek/kadın farklılıklarını anlamakla ilgili olduğu için ilgi kazanmıştır. Kadınlar erkeklerden daha sık otoimmün hastalıklardan (örneğin, sistemik lupus eritematozus, skleroderma, Sjögren sendromu) ve ayrıca osteoporoz, Alzheimer hastalığı ve klinik depresyondan muzdariptir [1e6]. Otizm, erkeklerde kızlardan daha yüksek oranlarda ortaya çıkar ve birkaç isim vermek gerekirse, Parkinson hastalığı ve şizofreni gibi nörolojik hastalıklarda da cinsiyet farklılıkları gözlenir [7e9]. Kardiyovasküler hastalık ve inmede başlangıç yaşı, hastalık patolojisi ve mortalite açısından cinsiyetler arasında farklılıklar vardır [10].
Bazıseksinsan hastalığındaki farklılıklar, doğrudan farklısekskadınlarda (XX) ve erkeklerde (XY) kromozom tamamlayıcısı. Erkeklerde renk körlüğü, Duchenne kas distrofisi ve hemofili gibi X'e bağlı hastalıklar daha sık görülür. Kadınlar, iki X kromozomuna sahip oldukları için bu resesif bozukluklardan korunabilir (veya şiddetini azaltmış olabilir). Erken gelişim sırasında dişi hücrelerde bir X kromozomunun rastgele inaktivasyonu, dişi hücrelerin yaklaşık yarısında mutant bir gen taşıyan X kromozomunu susturur ve bu hücrelerde vahşi tip bir genin özel ekspresyonuna izin verir. X kromozomundaki MECP2 genindeki bir mutasyondan kaynaklanan Rett sendromunda XX genotipine karşı XY genotipinin hastalık şiddeti üzerindeki etkisinin uç bir örneği. Rett mutasyonlarından etkilenen dişiler, öğrenme, iletişim, koordinasyon ve diğer beyin fonksiyonlarının bozulmasına yol açan ilerleyici nörogelişimsel eksiklikler yaşarlar. Buna karşılık, MECP2 mutasyonlu erkekler tipik olarak utero veya bebeklik döneminde ölür [12].
Burada nasıl olduğunu tartışacağızsekskromozom komplemanı obezite, dislipidemi ve inflamasyon gibi metabolik bozuklukların altında yatan faktörleri etkileyebilir. Gonadal hormonların yağ depolama ve kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabet gibi ilgili hastalıklara yatkınlık üzerinde güçlü etkileri olduğu iyi bilinmektedir [13]. Dişi gonadlar tipik olarak XX kromozomları ve erkek gonadlar XY kromozomları ile birlikte bulunduğundan, gonadal hormonların bağımsız rolleri vesekskromozomlar takdir edilmemiştir. Bununla birlikte, Klinefelter sendromu (XXY) ve Turner sendromu (XO) gibi insan cinsiyet kromozomu anomalileri ve ayrıca cinsiyet kromozomu tamamlayıcısında tasarlanmış değişikliklere sahip fare modelleri, obezite ve metabolizmada cinsiyet kromozomları için önemli bir rolü desteklemektedir.
2. İNSAN ADİPOSİTESİ VE OBEZİTEDE CİNSİYET FARKLILIKLARI
Yağ dokusu, verimli bir enerji depolama deposu olarak hizmet eder. Ayrıca, bir yemeğe yanıt olarak üretilen dolaşımdaki lipoproteinlerden yağ asidi alımında ve öğünler arasında veya fiziksel aktivite sırasında diğer dokular tarafından kullanılmak üzere yağ asitlerinin düzenlenmiş salınımında aktif rollere sahiptir. Yağ dokusu dağılımında erkekler ve kadınlar arasında temel farklılıklar vardır, erkekler daha fazla miktarda viseral yağ dokusu biriktirir ve kadınlar tipik olarak deri altı (gluteal femoral) depolarında daha fazla yağ birikimine sahiptir [14,15]. Cinsiyete özgü yağ dağılımı, diyet ve hormonal durum dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden etkilenir [16]. Bir katkıda bulunanseksadipoz doku dağılımındaki yanlılık, dokular tarafından doğrudan yağ asidi alım oranı olabilir; bu, lipoprotein lipazdan (lipoproteinlerden yağ asitlerinin serbest bırakılmasından sorumlu enzim) bağımsız olarak meydana gelen bir süreç olabilir. Doğrudan yağ asidi alımı, kadınlarda gluteal femoral depoda ve erkeklerde abdominal depoda daha yüksektir [17].
Hem genel yağ kütlesi hem de visseral yağ birikimi, kardiyovasküler hastalık, felç, hipertansiyon ve insülin direncinin gelişimi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir [15,18,19]. İnsanlarda yağ birikimi için standart ölçümler, tüm vücut yağını yansıtan vücut kitle indeksini (boyun bir fonksiyonu olarak ağırlık) ve vekil olarak bel ölçümü ile birlikte yağ dağılımının bir göstergesi olan bel-kalça oranını içerir. visseral yağ için ve kalça ölçümü için gluteal yağ [19]. 1980'lerde yapılan seminal çalışmalar, genel adipozitenin yanı sıra subkutan yağ kütlesinin yaklaşık yüzde 30'luk bir kalıtılabilirliğe sahip olduğuna dair kanıt sağlamıştır [20]. Bu tahmin, beyaz erkek ikizlerde yapılan ve bel-kalça oranının yüzde 31'lik bir kalıtım derecesi gösteren 1990 tarihli bir çalışma tarafından desteklenirken, daha yakın tarihli bir popülasyon temelli çalışma, aynı özelliğin kalıtsallığını yüzde 39 olarak tahmin etmiştir [21,22]. Bazı tahminler, yağ dağılımının kalıtsallığının kadınlarda erkeklerden daha fazla olduğunu göstermektedir [19]. Yağ dağılımı ve kalıtım derecesi de etnik gruplar arasında farklılık gösterir [23,24]. katkıda bulunan genleri tanımlamak için bir yaklaşımseksyağ dokusu birikimi ve dağılımındaki farklılıklar, büyük insan kohortlarında genom çapında ilişkilendirme çalışmalarıdır (GWAS). Bu yaklaşım, genom boyunca genetik varyantları tipler ve ilişkili lokusları tanımlamak için oluşumlarını bir özellik ile ilişkilendirir. Yüz binlerce insanda gerçekleştirilen GWAS, adipoziteyi etkileyen ortak genetik varyantları barındıran 100'den fazla genetik lokus tanımlamıştır [25e27]. Önemli olarak, GWAS'ta tip 2 diyabet için vücut kitle indeksi ile ilişkili en az 17 lokus da tanımlanmıştır [25].
Birikmiş GWAS verilerinin analizi, erkeklerde ve kadınlarda yağlanmayı etkileyen lokuslar için ayrı bir genetik mimari ortaya çıkarmıştır. Örneğin, 200'den fazla kişide bel-kalça oranı (toplam yağa göre ayarlanmış) ile 50'den fazla GWAS çalışmasının bir meta-analizi,000 bireyde 49 lokus tanımladı, bunlardan 20'siseks-spesifik etkiler, bunlardan 19'u kadınlarda daha güçlü etkilere sahiptir [28]. Bu lokuslar, vücut kompozisyonu ve yağ dağılımı için cinsiyete dayalı genetik faktörlerin tanımlanması için zengin bir kaynağı temsil eder, ancak şu anda bu lokuslar birlikte adipozitedeki genetik varyansın sadece birkaç yüzdesini oluşturur. Her bir lokustaki nedensel değişkenlerin tanımlanması ve bunların yağlanmayı etkilemek için etki mekanizmaları da dahil olmak üzere yapılacak çok iş var. Dikkat çekici bir şekilde, bu analizler X veya Y kromozomlarındaki lokusları hesaba katmadı ve X ve Y üzerindeki genetik varyasyonların gözlemlenmeye nasıl katkıda bulunabileceğine dair bilgimizde bir boşluk bıraktı.seksyağlanmadaki farklılıklar. Aşağıdaki bölümler, yağlanma ve metabolik hastalıkta X ve Y kromozomlarının rolü hakkında bilgi veren GWAS dışındaki çalışmaları açıklamaktadır.
cistanche tubolosa özü
3. YAĞ DOKUSU GENİŞLEMESİNDE CİNSİYET FARKLILIKLARI
Gluteal femoral depolardaki (ve diğer subkutan depolardaki) adipositlerin, yeni adipositleri toplayarak daha fazla yağ depolamak için genişleme yeteneği nedeniyle daha iyi metabolik sağlık sağladığı öne sürülmüştür [16,29,30]. Daha önce erkek farelerin dişilere göre daha fazla diyete bağlı yağ kütlesi artışı (hem iç organlarda hem de deri altı depolarda) sergiledikleri düşünülmüştü ve bu kısmen farelerin etkilerinden kaynaklanmaktadır.sekshormonlar [31e33]. Bununla birlikte, yakın tarihli bir çalışma, C57BL/6J farelerinde,seksdiyete bağlı kilo alımındaki farklılıklar, yüksek yağlı bir diyetle beslendiğinde farelerin yaşına büyük ölçüde bağlıdır. Jüvenil farelerde (6 haftalık), 3 ay boyunca yüksek yağlı bir diyetle beslenme, erkeklerde kadınlardan daha fazla kilo alımına neden oldu. Bununla birlikte, yetişkin farelerde (31 haftalık), eğilim tersine döndü ve dişiler, yüksek yağlı diyete yanıt olarak vücut ağırlığının yüzde büyük bir bölümünü kazandılar [34].
Bir potansiyel katkıda bulunanseksyağ dokusu genişlemesindeki farklılıklar, fare gonadal veya deri altı yağ depolarındaki adiposit öncü hücrelerinin (adipositlere, kondrositlere veya osteoblastlara farklılaşabilen pluripotent kök hücreler) sayısıdır. Düşük yağlı bir yemek diyetinde, dişi C57BL/6J fareleri, gonadal (visseral) ve inguinal (deri altı) yağ yastıklarında erkeklere göre daha fazla adiposit öncü hücresine sahiptir [35e 37]. Yüksek yağlı bir diyetle (yağ olarak yüzde 45 kalori) beslendiklerinde, dişi fareler gonadal yağda artan adiposit öncü hücreleri ve olgun adipositler gösterdi, ancak erkekler gonadal yağ yastığındaki olgun yağ hücrelerini artırmadı [36]. Çoğalan adiposit progenitör hücrelerinin kaderini takip etmek için puls etiketleme veya soy izleme kullanan diğer çalışmalar, erkek gonadal yağın yüksek yağlı bir diyete yanıt olarak hiperplazi gösterdiğini, dişilerin ise hem gonadal hem de subkutan yağ depolarında adiposit hiperplazisi sergilediğini çıkarmıştır. 38,39]. buseks-spesifik paternler dişi farelerde ovariektomi veya erkek farelerde östrojen uygulaması ile tersine çevrildi, bu da gonadal hormonların bir rolü olduğunu düşündürdü [37]. Bu çalışmaların değerli olduğu kanıtlanmıştır, ancak farklı metodolojiler kullanan çalışmalar arasındaki tutarsızlıkları netleştirmek ve ek ayrıntılar sağlamak için her iki cinsiyetin yağ depolarındaki adiposit alımı ve devri hakkında ek çalışmalara ihtiyaç vardır.
4. ADİPOSİTE ÜZERİNDEKİ GONADAL VE KROMOZOMAL ETKİLER
Gonadal hormonların, menopoz öncesi ve menopoz sonrası kadınların karşılaştırmalarıyla kanıtlandığı gibi, yağ depolama ve ilgili hastalıklar üzerinde önemli etkileri vardır. Menopozdan ve östrojen ve diğer gonadal hormon düzeylerinde azalmadan sonra, kadınlar tipik olarak karın depolarında artan yağ depolaması ve kardiyovasküler hastalıklar, hiperlipidemi, insülin direnci ve hipertansiyon oluşumunda artış yaşarlar [14,40e43]. Bununla birlikte, östrojen düzeylerinde (4 hafta) kısa süreli azalma, yemek sonrası dolaşımdaki trigliserit düzeylerini etkilemesine rağmen, yağ depolanmasında değişikliğe yol açmadı [44]. Buna karşılık, erkeklerde testosteron seviyelerinin kısa süreli (4 hafta) baskılanması, gluteal femoral yağ deposunda yemek kaynaklı yağ asitlerinin depolanmasının artmasına neden oldu [45]. Gonadal hormonların yağ deposu gelişimi ve metabolizması üzerindeki etkileri, muhtemelen hormon seviyeleri ve östrojen ve androjen reseptör seviyeleri dahil olmak üzere çok sayıda değişkenden etkilenir [46].
Gonadal hormonların yerleşik rollerinin ötesinde, biriken kanıtlar,seksyağlanmada cinsiyet farklılıklarının belirlenmesinde kromozomlar. Kadınlarda XX kromozomlarının ve erkeklerde XY kromozomlarının varlığı sırasıyla yumurtalıkların veya testislerin gelişimini belirler [47]. Spesifik olarak, Y kromozomunda bulunan SRY (cinsiyet belirleyici bölge Y) geni, XY embriyolarında testis gelişimini ve ardından testis hormonlarının detaylandırılmasını başlatan bir transkripsiyon faktörünü kodlar. Bir embriyoda bir SRY geninin olmaması (XX kromozomları veya SRY geninin silinmesi nedeniyle) yumurtalıkların gelişmesine ve yumurtalık hormonlarının üretimine yol açar.Seksvücut kompozisyonundaki farklılıklar gonadal hormonlara maruz kalmadan önce belirgindir. Örneğin, insan ve fare embriyonik gelişimi sırasında, erkek fetüsler, gonadal farklılaşmadan önce bile dişi fetüslerden daha büyük bir boyut gösterir [48,49]. Çocuklar doğumda vücut ağırlıklarında cinsiyet farklılıkları sergilemeye devam ederler; kısmen vücut uzunluğu ve baş çevresinin daha büyük olması nedeniyle erkek bebekler tipik olarak kız bebeklerden daha ağırdır [50]. Boy, kilo, yağsız kütle ve toplam vücut yağ kütlesindeki erkek/kadın farklılıkları ergenlik öncesi çocuklukta devam eder [51].
etkilerini incelemek için bir yaklaşımsekskromozom tamamlayıcısı, Klinefelter sendromu (XXY) veya Turner sendromu (XO) olan bireylerde yağlanma ve ilgili özellikleri değerlendirmektir. Klinefelter sendromu en sık görülenidir.seks660 doğumda yaklaşık 1'de görülen kromozom bozukluğu, erkeklerde sık görülen bir kısırlık ve hipogonadizm nedenidir [52]. Bu erkekler tipik olarak eunukoid vücut habitusu, küçük testisler, hipogonadotropik hipogonadizm ve infertilite ile başvurur [53]. Klinefelter'li bireylerin, aşağıdakilerden en az üçünün ortaya çıkması olarak tanımlanan metabolik sendrom geliştirme insidansının neredeyse beş kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir: abdominal obezite, yüksek açlık glikoz seviyeleri, yükselmiş trigliserit seviyeleri, düşük yüksek- yoğunluk lipoprotein seviyeleri ve hipertansiyon [55]. XXY erkeklerinde ayrıca insülin direnci ve tip 2 diyabet riski daha yüksektir [56,57]. XXY bireylerinde artan metabolik sendrom ve insülin direnci riskinin artmış abdominal obeziteye ikincil olması olasıdır, bu da XXY erkeklerinde hipogonadizm ve düşük testosteron düzeylerinden kaynaklanabilir [54,56,58]. Önemli olarak, puberte öncesi XXY erkek çocuklar (ortalama yaş < 11)="" üzerinde="" yapılan="" çalışmalar,="" pubertede="" değişen="" gonadal="" hormon="" düzeylerinin="" etkisinden="" önce="" vücut="" yağ="" kütlesinde="" ve/veya="" bel="" çevresinde="" artış="" saptamıştır="" [59,60].="" bu,="" xxy="" cinsiyet="" kromozomu="" tamamlayıcısının="" kendisinin="" adipoziteyi="" ve="" ilgili="" metabolik="" özellikleri="" etkileyebileceğini="">
Turner sendromu (TS) 2500-3000 canlı doğumda 1 görülme sıklığı ile kadınları etkileyen en yaygın cinsiyet kromozom anomalisidir (8). TS kadınları kısa boy, perdeli boyun ve gonadal disgenezili cinsel çocukçuluk ile karakterizedir [61,62]. TS kadınları ayrıca, onları metabolik faktörlerden bağımsız olarak gelişen kalp hastalığına yatkın hale getirebilecek doğuştan kalp kusurlarına sahiptir [63]. Metabolik hastalıkla ilgili olarak, XO kadınları gonadal hormon düzeylerini önemli ölçüde azaltmıştır [64]. Normal premenopozal kadınlarda östrojenler ve progestinler, abdominal obeziteye ve insülin direncine karşı koruma sağladığından ve gluteal femoral yağ yastıklarında yağ depolanmasını desteklediğinden [40], bu hormonların düşük seviyeleri, XO kromozom komplemanının metabolizma üzerindeki herhangi bir doğrudan etkisini gizleyebilir. Düşük gonadal hormon seviyeleri ile uyumlu olarak, TS kadınlarında tip 2 diyabet riskinde dört kat ve genel mortalitede üç kat artış vardır [65]. Erişkin yaşamda düşük doğum ağırlığı ve yüksek vücut ağırlığı ile tutarlı olan TS kadınlarda metabolik anormalliklere katkıda bulunmak için erken fetal programlama için potansiyel bir rol önerilmiştir [66]. Diğer veriler, aşağıda açıklandığı gibi, cinsiyet kromozom sayısı için bir rol gösterir.
XO kadınlarda anormal gonadal hormon düzeylerinin kafa karıştırıcı etkisi, bu bireylerde cinsiyet kromozomu tamamlayıcısının metabolik homeostaz üzerindeki etkisi hakkında sonuçlara varmayı zorlaştırır. Deneysel bir bakış açısından, TS kadınlarında tek bir X kromozomunun etkilerini, benzer şekilde düşük gonadal hormonların arka planında iki X kromozomu olan bireylerle karşılaştırmak değerli olacaktır. İkinci durum, birincil yumurtalık yetmezliği (POI) ve buna karşılık gelen düşük gonadal hormon düzeyleri olan XX kadında yaklaşık olarak tahmin edilmektedir. Östrojen replasman tedavisinin kesilmesinden iki hafta sonra TS ve POI (yaş ve vücut kitlesi ile uyumlu) olan kadınlarda lipid profillerinin karşılaştırılması, TS kadınlarının daha aterojenik lipid profiline sahip olduğunu gösterdi [67]. Hem TS hem de POI kadınları, normal kadınlara kıyasla gonadal hormon katkılarını azalttıkları ve yaşam tarzı ve vücut kompozisyonu için eşleştirildikleri için, araştırmacılar TS kadınlarındaki bazı metabolik etkilerin, değiştirilmiş X kromozomu dozajına atfedilebileceğini varsaydılar [57,67]. Bununla birlikte, TS ve POI kadınları arasındaki karşılaştırmaların, TS bireylerinin tüm yaşamları boyunca anormal gelişimleri ve bozulmuş yumurtalık hormonu salgılamasına sahip olmaları, buna karşın POI kadınlarının gelişim sırasında normal olmaları ve yalnızca yaşamlarının ilerleyen dönemlerinde etkilenmeleri gerçeğiyle kafa karıştırıcı olduğunu kabul etmek önemlidir. .
İnsanlarda meydana gelen ek cinsiyet kromozomu anomalileri arasında Swyer sendromu ve Triple X sendromu bulunur. XY gonadal disgenezi olarak da bilinen Swyer sendromu, 46, XY bireylerinin gonadal doku gelişimini bozduğu nadir bir cinsel gelişim bozukluğudur [68]. Bu bireyler dışarıdan dişi olarak ortaya çıkarlar ancak fonksiyonel yumurtalıklar geliştiremezler ve hormon tedavisi görmedikçe ergenliğe girmezler. Bu durum, SRY gen mutasyonlarına (vakaların yüzde 10-20'sinin altında yattığı düşünülür) veya diğer genlerdeki mutasyonlara bağlı olabilir [68]. Üçlü X sendromu (47, XXX), uzun boy, bilişsel ve davranışsal bozukluklar ve diş sorunları gibi fenotiplerin değişken sunumu ile karakterize edilir [69]. Şu anda, bu koşulların adipozite veya ilgili metabolik özellikler üzerindeki etkilerini analiz etmek için Swyer veya XXX sendromlarının yeterli örneklem büyüklüğüne sahip hiçbir çalışma bildirilmemiştir. XO, XX ve XXX hücrelerinde, X kromozomu inaktivasyonunun, tek bir X kromozomu dışında tüm genlerin çoğunu susturduğuna dikkat edilmelidir. Bu nedenle, hem Turner (XO) hem de XXX sendromlarında anormalliklerin ortaya çıkması, X kromozomu dozajının, biri hariç tüm X'in inaktivasyonu sürecine rağmen önemli olduğu görüşünü desteklemektedir. Tam olarak iki X kromozomuna sahip olmanın önemi için olası nedenler 5. ve 8. bölümlerde tartışılmaktadır.
cistanche tubolosa özütünün faydası: böbrek hastalıklarının tedavisi
5. ADİPOSİTTE CİNSİYET FARKLILIKLARINDA XX KROMOZOM DOZAJININ ROLÜ
Benzer gonadal hormon seviyelerine sahip uygun kontrol gruplarının eksikliği, küçük gruplar nedeniyle sınırlı istatistiksel güç ve obeziteyi etkileyen genetik ve çevresel faktörlerdeki bireyler arasındaki heterojenlik, XXY erkek ve XO kadınlarda metabolik değişikliklere ilişkin kesin çalışmaları engellemiştir. . Fare modellerinin kullanımı, bu sınırlamaların bazılarının üstesinden gelmeyi ve fare modellerinin göreli katkılarını değerlendirmeyi mümkün kılar.sekscinsiyet farklılıklarına kromozomlar ve gonadal hormonlar.
Nedenini belirlemek için fare modellerinde kullanılan geleneksel bir yaklaşımseksfarklılıklar, ergenlikten sonra gonadal hormonların etkisini değerlendirmektir [70]. Yetişkin dişi ve erkek fareler gonadektomiye tabi tutulur ve orijinal cinsiyet farkının ortadan kaldırılıp kaldırılmadığını bulmak için değerlendirilir. Eğer öyleyse, hormonların implante edilmiş bir pompa veya günlük enjeksiyon ile değiştirilmesi gerçekleştirilir ve orijinal cinsiyet farkının geri yüklenip yüklenmediğini belirlemek için fareler gözlenir. Takip çalışmaları, hormon reseptör fonksiyonunun kimyasal veya genetik inhibisyonu yoluyla yapılabilecek etkiye aracılık eden hormon reseptörünün tanımlanmasını içerebilir. Ergenlikten önce ortaya çıkan veya gonadektomi ile değiştirilmeyen cinsiyet farklılıkları için, doğum öncesi veya sonrası meydana gelen testosteron artışlarının rolü incelenebilir. Gonadal hormonları manipüle eden çalışmaların anlamlı performansı ve yorumlanması için birçok faktör dikkate alınmalı ve başka yerlerde gözden geçirilmelidir [70]. Gonadal hormon farklılıkları bir cinsiyet farkını tam olarak açıklayamıyorsa, cinsiyet kromozomu tamamlayıcısının potansiyel etkisi düşünülmelidir.
Özellikle gonadal hormonların etkilerini ayrıştırmak için tasarlanmış bir fare modeli.sekskromozomlar, Dört Çekirdekli Genotip (FCG) faresidir. Model, testislerin gelişimini destekleyen Sry geninin, gonadal cinsiyetin cinsiyet kromozomu tamamlayıcısından bağımsız olarak ayrılabilmesi için Y kromozomundan bir otozoma taşınmasını içerir [70,71]. Sry geninin bir otozom üzerindeki konumu, doğum öncesi veya yetişkin androjen düzeylerini değiştirmez [72]. FGC fareleri ile gerçekleştirilen çalışmalar, cinsiyetin kromozomal ve gonadal bileşenlerini karıştırarak yumurtalık veya testisli XX fareleri ve yumurtalık veya testisli XY farelerini (sırasıyla XX F, XX'den itibaren anılır) oluşturmak için karıştıran dört genotipin karşılaştırılmasını içerir. M, XY F ve XY M). Bu dört genotipin ikişer ikişer karşılaştırılması, gonadal tip veyasekskromozom tipi (Şekil 1). Dolaşan gonadal hormonların katkısını ortadan kaldırmak için, FCG fareleri genellikle yetişkin olarak gonadektomiden sonra incelenir.
FCG modelini kullanarak, etkileriseksobezite, plazma lipid profili, besin alımı ve hipertansiyon dahil olmak üzere çeşitli metabolik özelliklerde kromozom tamamlayıcısı tanımlanmıştır [73e77]. Gonadal hormonların akut etkilerini ortadan kaldırmak için yetişkin olarak gonadektomize edilen C57BL/6 FCG farelerinde, XX kromozomuna karşı XY kromozomlu fareler (başlangıçta erkek veya dişi gonadların mevcut olmasına bakılmaksızın) yemek veya yüksek yağlı diyetle daha hızlı kilo aldı ve daha fazla vücut biriktirdi. yağ, özellikle kasık deri altı yağ deposunda (Şekil 2) [73]. XX farelerinde XY farelere kıyasla artan kilo alımı, en azından kısmen, XX farelerin özellikle sirkadiyen döngünün hafif fazı sırasında artan gıda alımıyla desteklenmiştir [74]. Gece hayvanları olarak, fareler karanlık fazda kalorilerinin yaklaşık yüzde 70'ini tüketir ve aydınlık fazda dinlenir ve atıştırır (toplam kalorinin yüzde 30'u). Hafif fazda XX fareler tarafından artan gıda alımı, XY muadillerinden yaklaşık 1.5 saat önce başlayan beklenen yeme nedeniyle olmuştur [74]. Artan yağ dokusu birikimine ek olarak, 16 hafta boyunca yüksek yağlı bir diyetle beslenen XX fareleri, yağlı karaciğer, yüksek toplam kan kolesterol seviyeleri ve yüksek insülin seviyeleri gibi obezite ile ilgili durumlar geliştirdi [73]. Bu metabolik bozuklukların, yüksek yağlı bir diyetle beslenen XX farelerde artan yağ birikimine ikincil olması muhtemeldir, çünkü bunlar bir yemek diyeti ile beslenen XX farelerde görülmez.
FCG farelerinden elde edilen veriler, yağlanma ve obezite ile ilişkili morbiditeler üzerinde XY kromozomlarına kıyasla XX'nin bir etkisini açıkça göstermiştir. Ancak bu çalışmalar tek başına X kromozomu dozajının bir etkisi (ikiye karşı bir X) veya Y kromozomunun varlığının veya yokluğunun bir etkisi arasında ayrım yapmadı. Ek cinsiyet kromozomu genotiplerine sahip fare modellerinin analizi, ilgili cinsiyet kromozomu etkisinin belirlenmesini mümkün kılmıştır. Psödootozomal bölgede (XY* modeli olarak bilinir, [71] olarak bilinir) dizi kopyalarına sahip olağandışı bir Y kromozomu kullanılarak, XX, XY, XO ve XXY kromozomlu fareler vücut ağırlığı ve yağlanma açısından değerlendirildi. Sonuçlar, iki X kromozomunun (XX ve XXY fareler) varlığının, bir X kromozomundan (XY ve XO) daha yüksek vücut ağırlığına/yağ oranına yol açtığını gösterdi; Y kromozomunun varlığının bir etkisi yoktu (Şekil 2) [73].
cistanche sapı
6. LİPİD DÜZEYLERİ ÜZERİNE SEKS KROMOZOM ETKİSİ
Yağlanmanın ötesinde,seksfarelerde ve insanlarda kromozom komplemanı plazma lipid seviyelerini etkiler. Toplam plazma kolesterol düzeylerinin ve belirli lipoprotein alt sınıflarının yüksek düzeylerinin kardiyovasküler hastalıklarla iyi bilinen epidemiyolojik ilişkileri vardır. Genel düzeyde, düşük yoğunluklu lipoproteinlerdeki (LDL) yükselmeler ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) düzeylerindeki azalmalar, artmış kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkilidir [78]. Mevcut sonuçlar lipid profilinin belirli bileşenlerinin bağımsız olarak X kromozomu dozajından, Y kromozomunun varlığından ve gonadal hormonlardan etkilendiğini göstermektedir; gözlemlenen cinsiyet farklılıkları muhtemelen tüm bu katkıların bir bileşimidir. Örneğin, gonadal hormonlar, menopoz öncesi kadınlar erkeklerden daha yüksek HDL seviyelerine ve daha düşük LDL seviyelerine sahip olma eğiliminde olduklarından ve menopoz sonrası lipoprotein profilleri erkeklere daha benzer hale geldiğinden, lipoprotein metabolizmasını düzenler görünmektedir (Ref. [18]'de gözden geçirilmiştir). . Y kromozomunun etkilerine ilişkin kanıtlar, Y kromozomundaki genetik varyasyonların erkeklerde [79,80] ve farelerde [81] lipoprotein profilleri ile ilişkili olduğunun gösterilmesinden gelmektedir. Ek olarak, FCG fare modeli ile yapılan çalışmalar, X kromozomu dozajının HDL kolesterol seviyeleri üzerindeki etkilerini ortaya çıkarırken, gonadal hormonların trigliserit ve yağ asidi seviyeleri üzerinde etkileri olduğu ortaya çıktı [18,77].
7. İLTİHAP VE İMMUNOMETABOLİZMADA CİNSİYET FARKLILIKLARI
Obezite inflamatuar bir hastalıktır ve farelerde, diyetle indüklenen obezitede meydana gelen inflamatuar yanıtta erkek ve dişilerin farklılık gösterdiği gösterilmiştir [82]. Farelerde yüksek yağlı diyetle ortaya çıkan inflamatuar yanıttaki cinsiyet farklılıkları, erkeklerde M1 (CD11c+) makrofajları ile artan yağ dokusu infiltrasyonunu, ancak kadınlarda M2 (CD11ce) makrofajlarını ve kadınlara kıyasla erkeklerde inflamatuar sitokin düzeylerinin artmasını içerir. 83]. Kemik iliği nakli çalışmaları, cinsiyete bağlı inflamatuar yanıtın, hematopoietik kök hücre popülasyonlarının bileşiminde veya aktivasyonunda hücreye özgü bir cinsel dimorfizm ile ilişkili olduğunu göstermiştir [83].
Otoimmün hastalıklar en güçlü hastalıklar arasındadır.seks-tüm hastalıklardan önyargılıdır ve otoimmün hastaların yüzde 80'i kadındır [84]. Obezite, sistemik lupus eritematozus, tip 1 diyabet, romatoid artrit ve sedef hastalığı gibi otoinflamatuvar ve otoimmün hastalıklar için bir risk faktörüdür [85]. Obezite ve otoimmün disfonksiyon arasındaki muhtemel mekanik bağlantılar, adipositler (örn., leptin, resistin, adiponektin, visfatin) tarafından üretilen adipokin seviyelerindeki cinsiyete bağlı değişiklikleri ve inflamatuar sitokinlerin üretimini (örn., tümör nekroz faktörü-a, interlökin) içerir. 7}}). Hem gonadal hormonlar hem de X kromozomu dozajı, otoimmün hastalıkta [86] kadın yanlılığı ile ilişkilendirilmiştir. Gonadal hormonların etkileriyle uyumlu olarak, otoimmün hastalıkta cinsiyet yanlılığı ergenlikten sonra daha belirgindir. Östrojenler ve androjenler, sitokin üretimi ve T hücre farklılaşması üzerinde belirgin etkiler gösterir. Testosteron hem adaptif hem de doğuştan gelen immün yanıtı baskılarken östrojen inflamatuar yanıtları destekleyebilir [87,88]. Obez olmayan diyabetik farelerde tip 1 diyabette erken yaşam bağırsak mikrobiyal bileşimi ve gonadal hormon seviyeleri arasında bir etkileşim tanımlanmıştır [89]. Bu modelde, bağırsaktaki ortak bakteriler, erkeklerde tip 1 diyabete karşı koruyucu olan serum testosteron seviyelerini yükseltti. Yetişkin erkeklerden olgunlaşmamış dişilere bağırsak mikrobiyal popülasyonlarının transferi, yüksek testosteron seviyeleri, azaltılmış pankreas adacık iltihabı ve tip 1 diyabete karşı koruma ile sonuçlandı. Bu etkiler androjen reseptör aktivitesine bağlıydı.
Gonadal hormonların otoimmünite üzerindeki etkilerine ek olarak,sekskromozom tamamlayıcısı muhtemelen bir rol oynar. Deneysel otoimmün ensefalomiyelit (multipl skleroz ile ilgili) ve spontan lupusu incelemek için FCG fare modelini kullanarak, hastalık dişi gonadlı XY farelere kıyasla XX'de daha şiddetliydi [90e92]. DNA metilasyonu çalışmaları, X kromozomu genlerinin anneye karşı babaya damgalanmasının,seksdeneysel immün ensefalitteki farklılıklar [93]. Y kromozomu gen dozajı da otoimmün hastalıkla ilişkilendirilmiştir. Örneğin, Y kromozomundaki çok kopyalı genlerin kopya sayısındaki doğal genetik varyasyon, farede deneysel alerjik ensefalomiyelite ve deneysel miyokardite duyarlılıkla ilişkilidir [94]. Konsomik Y kromozomu fare suşları (diğer bir akrabalı türün arka planında bir kendilenmiş fare türünden Y kromozomuna sahip olan) incelenmesi, iki spesifik Y kromozomu geninin kopya sayısı ile bağışıklık hücrelerindeki gen ekspresyonu arasında bir bağlantı ortaya çıkardı [94]. Y kromozom dizilerinin gen ekspresyonunun trans-etkili bir düzenleyicisi olarak rolü, otoimmün hastalıkta cinsel dimorfizme katkıda bulunabilir. Ancak, bu tür bulguların yorumlanması karmaşıktır. Bir yandan, Y kromozomunun, otoimmün hastalığa duyarlılıkta gözlenen cinsiyet farklılıklarını vermekten kısmen sorumlu olabileceğini gösterebilirler. Öte yandan, Y kromozomundan gelen gen ifadesinin, X kromozomunun etkilerine karşı bir "dengeleyici" olarak hareket ettiği öne sürülmüştür. Bu görüşe göre, Y kromozomundan gelen genlerin ekspresyonu, erkekleri dişilere daha çok benzetir, öyle ki, değiştirilmiş Y kromozomu gen dozajı, dengeyi bozabilir ve otoimmün hastalıklarda ve diğer özelliklerde cinsiyet farklılıklarını etkileyebilir [95].
8. METABOLİZMA ÜZERİNDEKİ SEKS KROMOZOM ETKİLERİ İÇİN POTANSİYEL MEKANİZMALAR
etkilerinin altında yatan birden fazla mekanizma vardır.seksobezite, lipid metabolizması, otoimmünite ve diğer özellikler üzerinde kromozom tamamlayıcısı. XX veya XY kromozomlarının varlığı, gelişimsel yolu derinden etkiler ve gonadal hormon seviyelerinde cinsiyetler arasında ömür boyu bir fark yaratır. Hem gonadal hormonlar hem de cinsiyet kromozomları, muhtemelen erkekler ve kadınlar arasında gözlenen fenotipik farklılıkların altında yatan gen ekspresyonunu etkiler. Erkek ve dişi farelerde, kendi içinde çiftleşmiş iki suşun genetik interkrosundan elde edilen gen ekspresyonu üzerine yapılan erken çalışmalar, yağ dokusu, karaciğer ve iskelet kası (binlerce gen) ile beyindeki (yüzlerce gen) gen ekspresyonunda erkek/dişi farklılıkları ortaya çıkardı. [96]. Bu çalışma aynı zamanda genler arasında diferansiyel olarak ifade edilen genlerin alt kümelerinin küresel düzenlenmesi için kanıt sağladı.cinsiyetler. Aynı fareler arası çapraz popülasyonda yapılan müteakip bir çalışma, vücut yağı ve lipid seviyeleri ile adipoz doku ve karaciğerdeki cinsiyete özgü gen ekspresyon modülleri arasındaki korelasyonları ortaya çıkardı; modüllerin birçoğunun gonadal hormonlar tarafından düzenlendiği gösterilmiştir [97]. Ek çalışmalar, gonadal hormonun subkutan ve viseral yağ dokusu depolarının transkripsiyonel profilleri üzerindeki etkilerini ortaya çıkarmıştır [31,36].
Fare modelleri, cinsiyet kromozomlarının gen ekspresyonu üzerindeki etkilerini de ortaya çıkarmıştır. Unutulmamalıdır ki, cinsiyet kromozomları yüzlerce otozomal genin ekspresyonunu etkiler ve bu etkilerin bazıları, testis belirleyici genin, Sry [98e100] mevcudiyeti ile modüle edilir. Bozulmalarını artırmak veya translasyonu engellemek için belirli mRNA türleri ile etkileşime girerek gen ekspresyon seviyelerini modüle eden mikroRNA'lar (miRNA'lar) da cinsiyetten etkilenir. Gonadal ve kromozomal cinsiyetin etkilerini ayrıştırmak için FCG fare modelini kullanarak, genel miRNA ekspresyon profili, dişi gonadal yağ dokusuna kıyasla erkeklerde daha yüksek ekspresyona doğru bir önyargı gösterdi [101]. Bu yanlılık gonadektomiden sonra normalleştirildi, bu da miRNA seviyelerini modüle etmede gonadal hormonların dolaşımındaki rolüne işaret ediyor. Yüksek yağlı bir diyetle beslenen farelerde, miRNA seviyeleri, XY kromozom tamamlayıcısına karşı XX'li farelerde daha yüksekti. Bu nedenle, gonadal hormonların ve cinsiyet kromozomlarının miRNA ekspresyonu üzerinde ve muhtemelen bu miRNA'lar tarafından düzenlenen mRNA'lar üzerinde bileşik bir etkisi vardır.
A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >Yüzlerce erkek ve kadından 50 doku [103]. İfade düzeylerinde cinsiyet farklılıklarına sahip olduğu bulunan genlerin çoğu, bu farklılıkları bir veya birkaç dokuda sergiledi [102]. Buna karşılık, 16 X-kromozom geninin en az altı dokuda cinsiyet farklılıkları vardı ve bu da yaygın etkiler olduğunu gösteriyordu. Hem erkek hem de dişilerde bulunan dokulardan, cinsiyet açısından en farklı gen ekspresyonu, meme dokusunun cinsel olarak dimorfik fizyolojisi ve yapısı ile tutarlı olarak meme dokusunda meydana geldi [102].
Gonadal hormonların genom boyunca gen ekspresyonunu nasıl etkileyebileceğini hayal etmek kolaydır, ancak cinsiyet kromozomu tamamlayıcısındaki farklılıkların otozomlardaki genlerin ekspresyonunu nasıl değiştirebileceğini anlamak daha az sezgiseldir. Bir hücrede iki X kromozomunun varlığı, bir XY hücresinde bulunmayan benzersiz özellikler sağlar. XX hücrelerinde, bir X kromozomu, çoğu X kromozomu geninin ekspresyonunu azaltmak için germ hattının dışındaki hücrelerde transkripsiyonel olarak susturulur, böylece seviyeler XX ve XY hücreleri arasında karşılaştırılabilir olur. Bununla birlikte, bazı X kromozomu genleri, inaktivasyondan "kaçar" ve XX hücrelerinde her iki X kromozomu üzerinde transkripsiyonel olarak aktif kalır. Önemli olarak, X inaktivasyonundan kaçan genler, insanlar ve fareler arasında büyük ölçüde korunur [104e108].
X inaktivasyonu kaçış genleri, yağ dokusu ve karaciğer gibi metabolik dokular dahil olmak üzere, erkeklere kıyasla kadınlardan alınan dokularda artmış ekspresyon sergiler. Erkek ve kadınlarda temsili bir X kromozomu kaçış geni (KDM6A) için bir ekspresyon profili Şekil 3'te gösterilmiştir. Karşılık gelen fare geni (Kdm6a), XY FGC farelerine kıyasla XX'de artmış ekspresyon seviyeleri sergiler ve bu etkinin cinsiyet tarafından belirlendiğini gösterir. gonadal hormonlardan ziyade kromozom tamamlayıcısıdır (Şekil 3). Fare X kromozom genlerinin yüzde 3e6'sının inaktivasyondan kurtulduğu ve bu aynı genler artı diğerlerinin (X kromozomu genlerinin yaklaşık yüzde 15'i) insanlarda inaktivasyondan kaçtığı tahmin edilmektedir [104e108]. Bazı X kaçış genleri, Y kromozomunda tutulan ortak genlere sahiptir ve inaktivasyondan kaçış, bu genlerin XX ve XY hücreleri arasındaki ekspresyonunu normalleştirmeye yardımcı olabilir. Bununla birlikte, Y kromozomundaki ortaklardan çok daha fazla X kromozomu geni inaktivasyondan kaçar [107]. X kaçış genleri, histon değiştirici enzimler, translasyon başlatma proteinleri ve RNA helikazları dahil olmak üzere gen ekspresyonunu geniş ölçüde etkileyebilecek proteinleri kodlar. Menşe ebeveyn damgalama nedeniyle XX ve XY hücreleri arasında da farklılıklar vardır. Genomik damgalama, transkripsiyonel susturmaya yol açan belirli kromozom bölgelerinde kalıtsal DNA veya histon metilasyonudur. İzler, anne veya babanın germ hattında kurulur ve sadece bir ebeveynden gelen alel yavruda ifade edilecek şekilde yavrulara aktarılır. XX hücreleri hem anneden hem de babadan bir X kromozomu alırken, bir XY hücresi yalnızca anneden bir X alır. Bu nedenle, yalnızca XX hücreleri, XY hücrelerine kıyasla XX'de gen ekspresyonunda farklılıklara yol açabilen babasal X kromozomu baskısından geçer. Bu mekanizmaların daha kapsamlı bir tartışması için okuyucu, mükemmel yakın tarihli incelemelere [47,71] başvurur.
9. GELECEK PERSPEKTİFLERİ
Metabolizmadaki cinsiyet farklılıklarını anlayana kadar metabolizmanın birçok yönünü tam olarak anlayamayacağımızı öneriyoruz. Bu, obezite riski ve gelişimi ile ilgili morbiditelerin tezahüründe kadınlar ve erkekler arasındaki farklılıkları içerir. Bu farklılıkların tanımlanması, bir cinsiyetin diğerine kıyasla belirli hastalık sonuçlarından nasıl korunduğunu ortaya çıkarabilir ve her iki cinsiyet için de yeni önleme ve tedavi olanakları önerebilir. Gonad tipi ve cinsiyet kromozomu tamamlayıcısı tarafından dikte edilen farklılıklar dahil olmak üzere cinsiyete dayalı etkilerin bileşenlerini dikkate alan araştırma yaklaşımları en eksiksiz anlayışı sağlayacaktır. Eşsiz cinsiyet kromozomu kombinasyonlarına sahip fare modelleri ve doğal olarak meydana gelen cinsiyet kromozomu varyasyonlarına sahip insanlar üzerinde yapılan çalışmalar, cinsiyet kromozomlarının obezite, lipid metabolizması ve iltihaplanma üzerindeki önemli etkilerine işaret etmeye başlamıştır. Daha fazla anlama, XX veya XY kromozom tamamlayıcılarının mevcudiyeti tarafından verilen moleküler farklılıkların daha eksiksiz bir şekilde açıklanmasını gerektirecektir. Cinsiyetin araştırmalarda dikkate alınması gereken önemli bir biyolojik değişken olarak mevcut kabulü [109e111], alanı ileriye taşımak için muhtemelen yeni (ve memnuniyetle karşılanan) motivasyon sağlayacaktır.
REFERANSLAR
[1]Voskuhl, R., 2011. Otoimmün hastalıklarda cinsiyet farklılıkları. Cinsiyet Farklılıklarının Biyolojisi 2(1):1.
[2]Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. Bağışıklık tepkilerinde cinsiyet farklılıkları. Doğa İncelemeleri İmmünoloji 16(10):626e638.
[3] Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. Doğuştan gelen bağışıklıkta cinsel dimorfizm. Alerji ve İmmünolojide Klinik İncelemeler.
[4]Aswat, KA, 2017. Osteoporozda cinsiyet farklılıkları. Klinik Tıp Araştırmaları Dergisi 9(5):382e387.
[5]Laws, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. Alzheimer hastalığında cinsiyet farklılıkları. Psikiyatride Güncel Görüş 31(2):133e139.
[6]Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. Bağışıklık sistemi ve depresyondaki cinsiyet farklılıklarını deşifre etmek. Nöroendokrinolojide Sınırlar.
[7]Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. Otizm spektrum bozukluklarında cinsiyet farklılıkları. Nörolojide Güncel Görüş 26(2):146e153.
[8]Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García- Segura, LM, Barreto, GE, 2017. Parkinson hastalığında cinsiyet farklılıkları: klinik semptomlar, tedavi ile ilgili özellikler sonuç, cinsel hormonlar ve genetik. Nöroendokrinolojide Sınırlar.
[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. Şizofrenide neden cinsiyet farklılıkları? Translasyonel Sinirbilim Dergisi 1(1):37e42.
[10]Regitz-Zagrosek, V., 2012. Sağlıkta cinsiyet ve cinsiyet farklılıkları. EMBO Raporları 13(7):596e603.
[11]Dobyns, W., 2006. X'e bağlı özelliklerin kalıtım modeli baskın veya çekinik değildir, sadece X'e bağlıdır. Acta Pediatrica 95(0):11e15.
[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. MeCP2 mutasyonları: Rett sendromunu anlama ve tedavi etme yönünde ilerleme. Genom Tıbbı 9(1):17.
[13]Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. Enerji dengesi ve glukoz homeostazının kontrolünde östrojenlerin rolü. Endokrin İncelemeleri 34(3):309e338.
[14]Karastergiou, K., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. İnsan adipoz dokularındaki cinsiyet farklılıkları ve armut şeklinin biyolojisi. Cinsiyet Farklılıklarının Biyolojisi 3(1):13.
[15]Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. Üst vücut ve alt vücut yağ dokusunun biyolojisi, tüm vücut fenotiplerine bağlanır. Doğa İncelemeleri Endokrinoloji 11(2): 90e100.
[16]Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. İnsanlarda ve fare modellerinde adipoz doku biyolojisinde ve vücut şeklinde cinsiyet farklılıklarını yönlendiren hücresel mekanizmalar. Deneysel Tıp ve Biyolojideki Gelişmeler 1043:29e51.
[17]Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. Artan serbest yağ asidi mevcudiyetinin erkeklerde adipoz doku yağ asidi depolaması üzerindeki etkileri. Klinik Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi 99(12): E2635eE2642.
[18]Link, JC, Reue, K., 2017. Obezite ve lipid metabolizmasında cinsiyet farklılıklarının genetik temeli. Yıllık Beslenme Değerlendirmesi 37(1):225e245.
[19]Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. Vücut yağ dağılımına bağlı genetik lokuslardaki cinsel dimorfizmler. Biyolojik Bilim Raporları 37(1).
[20]Bouchard, C., Pérusse, L., Leblanc, C., Tremblay, A., Thériault, G., 1988. İnsan vücudu yağının miktarı ve dağılımının kalıtımı. Uluslararası Obezite Dergisi 12(3):205e215.
