Nefrotik Seviyedeki Proteinüride SGLT-2 İnhibitörleri: Ortaya Çıkan Klinik Kanıtlar

SOYUT

Sodyum-glikoz yardımcı taşıyıcısı-2 (SGLT-2) inhibitörleri, klinik uygulamada giderek daha fazla kullanılan yeni bir oral anti-hiperglisemik ajan sınıfıdır. SGLT-2 inhibitörleri glisemik kontrolü ve kardiyorenal sonuçları iyileştirir, kilo kaybını destekler ve kan basıncını düşürür. Rastgeleleştirilmiş kontrollü çalışmalar, SGLT-2 inhibitörlerinin proteinüriyi azalttığını veböbrek hastalığının ilerlemesini geciktirmekAlbüminürisi olan hastalarda. Bununla birlikte, SGLT-2 inhibitörlerinin nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastalarda benzer faydalara sahip olup olmadığı tam olarak belirlenmemiştir. Bugüne kadarki kanıtlar vaka raporları, vaka serileri ve randomize kontrollü çalışmaların ikincil analizleriyle sınırlıydı. Bu, nefrotik düzeyde albüminüri veya proteinürisi olan hastaların tedavisinde SGLT-2 inhibitörlerinin etkinliğine ilişkin ilk kapsamlı incelemedir. Genel bulgular, nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastalarda proteinüriyi azaltmada ve kronik böbrek hastalığının ilerlemesini geciktirmede SGLT-2 inhibitörlerinin olası yararlı rolünü desteklemektedir.

Sodyum-glikoz yardımcı taşıyıcısı-2 (SGLT-2) inhibitörleri umut verici bir ajan olabilir.diyabetik olmayan böbrekProteinürisi olan hastalar. Proteinürinin düşürülmesi yardımcı olabilirböbrek hastalığını iyileştirmekhastaların sonuçlarıböbrek hastalığını yavaşlatmakilerleme veyeni kardiyovasküler olay riskini azaltmak.

CISTANCHE'İ ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYINDİYABETİK BÖBREK HASTALIĞI

Anahtar Kelimeler: albüminüri,diyabetik böbrek hastalığı, diyabetik nefropati, nefrotik düzeyde proteinüri, SGLT-2 inhibitörleri

GİRİİŞ

Sodyum-glikoz yardımcı taşıyıcı-2 (SGLT-2) inhibitörleri dünya çapında en çok reçete edilen oral antidiyabetik ajanlar arasındadır [1, 2]. Bu ajanların, glisemik kontrolün ötesine geçen ve kilo kaybı, majör kardiyovasküler olaylara karşı koruma, kan basıncını düşürme ve kan basıncını düşürme gibi yararlı etkileri vardır.kronik böbrek hastalığını geciktirmek(CKD) progression [3]. While reduction in proteinuria and long-term nephroprotective effects have been established in patients with microalbuminuria [urinary albumin: creatinine ratio (UACR) 30–300 mg/g] and macroalbuminuria (>300 mg/g) [4, 5], nefrotik aralıkta proteinürisi (NRP) olan hastalarda SGLT-2 inhibitörlerinin potansiyel kullanımı ilk olarak tip 2 diyabete sekonder nefrotik sendromun Aralık 2017'deki vaka raporunda açıklanmıştır. (T2DM) tofogliflozin ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir [6, 7].

SGLT- 2 inhibitörlerinin nefroprotektif etkilerinin altında yatan mekanizmalarla ilgili olarak, tübüloglomerüler geribildirim yoluyla böbrek hiperfiltrasyonunda bir azalma, proksimal tübül sodyum yeniden emiliminin azalması, proksimal tübüler hücreler tarafından enerji tüketiminin azalması, proksimal tübüler hücrelerin böbreklerden korunması dahil olmak üzere birçok hipotez öne sürülmüştür. glikotoksisite, eritropoezde artış, mitokondriyal fonksiyonda iyileşme, oksidatif streste azalma ve otofajide, podosit hasarında ve renal inflamasyonda azalma (Şekil 1) [8-11]. Ayrıca fare modellerinde, podositlerde SGLT-2 ekspresyonu gözlendi ve SGLT-2 inhibitörleri, podosit fonksiyon bozukluğunu sınırlandıran antiproteinürik etkiler sergiliyor [12, 13]. Klinik çeviri açısından bakıldığında, tek hücreli transkriptomikler, hem kontrol altında hem de diyabetik koşullar altında insan podositlerinde SGLT-2'yi kodlayan SLC5A2 geninin düşük seviyeli ekspresyonunu tespit etmiştir [14, 15].

Nefrotik sendrom, NRP, hipoalbuminemi, ödem ve hiperlipidemi takımyıldızı ile tanımlanır. NRP'yi tanımlayan proteinüri eşiği, çalışmalar arasında değişiklik gösterir ancak tipik olarak günde 3500 mg'a eşit veya daha fazla proteinüri anlamına gelir. Diyabetik böbrek hastalığı NRP'nin önde gelen nedenidir, ancak minimal değişiklik hastalığı ve membranöz nefropati genellikle nefrotik sendroma neden olurken, fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) NRP veya nefrotik sendroma neden olabilir [16]. Nefrotik sendrom, enfeksiyon ve tromboembolik olayları içeren önemli morbidite ile ilişkilidir [17] ve son dönem böbrek hastalığına (ESKD) ilerleme açısından yüksek risk taşır. Bu nedenle, SGLT-2 inhibitörlerinin böbrek sonuçları üzerindeki yararlarının, nefrotik sendromu olan veya olmayan NRP'li hastalardan oluşan yüksek riskli popülasyona genişletilip genişletilemeyeceğinin incelenmesine ilgi vardır. Bu derlemede, NRP'li hastalarda SGLT-2 inhibitörlerinin kullanımı ve etkinliği hakkındaki mevcut kanıtları özetliyor ve eleştirel bir şekilde değerlendiriyoruz.

MATERYALLER VE YÖNTEMLER Şubat 2022'de PubMed/Medline, Web of Science ve Google Scholar'da şu anahtar kelimeler kullanılarak literatür taraması yapıldı: 'proteinüri', 'albuminüri', 'nefrotik aralıkta proteinüri', 'masif proteinüri', 'nefrotik sendrom' 'UACR', 'idrar albümin-kreatinin oranı', 'UPCR', 'idrar protein kreatinin oranı', 'sodyum-glikoz taşıyıcı 2 inhibitörleri', 'SGLT-2 inhibitörleri', 'gliflozin', 'canagliflozin', 'dapagliflozin', 'em pagliflozin', 'ertugliflozin', 'ipragliflozin', 'luseogliflozin', 're mogliflozin', 'sergliflozin', 'sotagliflozin', 'tofogliflozin', 'diyabetik nefropati' ve 'kronik böbrek hastalığı'. Her çalışmanın başlığı ve özeti, bu çalışmaya dahil edilmenin uygunluğunu değerlendirmek için her yazar tarafından bağımsız olarak gözden geçirildi. Eksiksiz olması açısından, dahil edilen her çalışmanın referans listeleri manuel olarak değerlendirildi.

Şekil 1: Nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastalarda SGLT-2 inhibitörlerinin yararlı etkisine ilişkin öne sürülen mekanizmalar

Dahil edilme kriterleri, İngilizce hakemli bir dergide yayınlanan, NRP'li hastalarda SGLT- 2 inhibitör tedavisinin etkilerini değerlendiren çalışmalardı. Orijinal araştırma olarak kabul edilmeyen çalışmalar (yani sistematik derlemeler, meta-analizler, başyazılar ve yorumlar) hariç tutulmuştur.

SONUÇLAR

NRP'li toplam 592 hastada SGLT-2 inhibitörlerinin kullanımını değerlendiren randomize kontrollü çalışmalardan yedi vaka raporu/seri ve iki ikincil analizden oluşan toplam dokuz klinik çalışma dahil edildi (Tablo 1) [6, 18 –25]. Çalışma protokolleri ve hasta özelliklerinin heterojen olması, çalışmalar arasında karşılaştırma yapılmasını zorlaştırıyordu. Bu analize dahil edilen hastalarda böbrek hastalığının altta yatan nedeni ağırlıklı olarak T2DM idi [6, 18, 20, 22, 24, 25], üç çalışma FSGS'li hastaları dahil ederken [19, 21, 23], üç çalışma ise çeşitli nefrotik sendromun etiyolojilerinin araştırılması [6, 18, 19] ve bir çalışmaya Alport sendromu ve Dent hastalığı olan pediatrik hastalar dahil edilmiştir [21]. Bu derlemeye dahil edilen iki çalışma, diyabetik böbrek hastalığında randomize kontrollü çalışmaların ikincil analizleridir [24, 25]. Bireysel çalışmalarda katılımcıların tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) açısından 30 ile 105 mL/dak/1,73 m² arasında değişen önemli bir fark gözlemlenmiştir. Proteinüri miktarını belirleme yöntemleri heterojendi ve 24- saatlik idrar toplamayı ve idrar albümin-kreatinin oranını içeriyordu ve g/m², mg/g, mg/mmol, mg/dL veya mg/L gibi çeşitli birimlerde rapor ediliyordu . 'Nefrotik aralıkta proteinüri' terimi tüm çalışmalarda aynı şekilde kullanılmadı ve NRP eşiği çalışmalar arasında değişiklik gösterdi ancak genellikle en az UACR Günde 3500 mg proteinüriye eşit veya daha fazlaya karşılık gelen 2200 mg/g'den büyük veya eşitti.

NRP'li hastalarda SGLT-2 inhibitörleri ve proteinüri

Tüm çalışmalar, SGLT{{0}} inhibitör tedavisiyle proteinüride değişen azalmalar olduğunu bildirdi (Şekil 2). T2DM'li bir hastadaki ilk vaka raporunda, tofogliflozin ile bir 24-haftalık takip süresi boyunca proteinüride 10,8 g/gün'den 2,6 g/gün'e %76'lık bir azalma gözlemlenmiştir [6]. Başka bir vaka raporunda da empagliflozin tedavisine başlandıktan 4 hafta sonra proteinüride %51'lik bir azalmanın 7,8 g/gün'den 3,8 g/gün'e düştüğü gözlemlenmiştir [20]. Imai ve diğerleri. 3 ay sonra proteinüride 7,0 g/gün'den 5 g/gün'e %29'luk bir azalma olduğunu bildirmişlerdir [18]. Bir SGLT-2 inhibitörü, glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonisti ve anjiyotensin reseptör blokeri ile yapılan kombinasyon tedavisi, proteinüriyi 13,2 g/gün'den 5,9 g/gün'e %55 oranında azalttı. 15 hafta [22].

Yüksek kardiyovasküler risk altındaki T2DM'li 112 hastayı içeren Empagliflozin, Cardiovasküler Sonuçlar ve Tip 2 Diyabette Mortalite (EMPA REG OUTCOME) çalışmasının ikincil bir analizinde, albüminüri sonuçlarında %30'a eşit veya daha büyük oranda sürekli azalma olduğu rapor edilmiştir. Başlangıçtan %50'ye eşit veya daha büyük ve 1000 mg/g'nin (kısmi remisyon) veya 500 mg/g'nin (tam remisyon) altında mutlak azalma [24]. Bu çalışmada NRP, 2200 mg/g'ye eşit veya daha büyük UACR ve NRP'nin tam remisyonuyla tanımlandı.<500 mg/g occurred in one in six participants, while partial remission of NRP to <1000 mg/g UACR occurred in over 30% of patients and was more likely with empagliflozin compared with placebo [hazard ration (HR) 2.31; 95% confidence interval (CI) 0.98−5.42]. A sustained UACR reduction of ≥30% was more frequent in those with NRP compared to those without (P-value for interaction .03) occurring in 76.5% of patients with NRP on empagliflozin compared with 42.9% on placebo (HR 2.30; 95% CI 1.34–3.93). Moreover, a sustained ≥50% reduction in UACR occurred in 58.8% of those with NRP taking empagliflozin in comparison with 26.2% on placebo (HR 2.48; 95% CI 1.27−4.84), which was similar to patients without NRP [24].

CREDENCE çalışmasının post-hoc analizi, plaseboya karşı kanagliflozin ile tedavi edilen NRP'li (UACR 3000 mg/g'den büyük veya eşit; bu, 5000 mg/g'den büyük veya eşit idrar protein kreatinin oranına eşittir) 506 T2DM hastasını değerlendirdi. . Farklı UACR başlangıç ​​değerlerine sahip üç hasta grubu (<1000, 1000–3000 and ≥3000 mg/g) were compared and the relative reduction in albuminuria was lower in patients with NRP (14% reduction in those with NRP versus 31% in patients with UACR <1000 mg/g and 29% in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g, P-heterogeneity = .03), whereas the absolute reduction was larger in patients with NRP (341 mg/g in those with NRP compared with 163 mg/g in patients with UACR <1000 mg/g, and 355 mg/g in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g) [25].

GFR'si 25 mL/dak/1,73 m²'nin üzerinde ve 24-saat idrarda protein atılımı 500 ila 3500 mg arasında olan, diyabetik olmayan KBH'li 58 katılımcı üzerinde yürütülen başka bir randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çapraz çalışmada, yani DIAMOND çalışmasında 6 haftalık dapagliflozin tedavisinin proteinüri üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir yararlı etkisi görülmemiştir [26]. Cinsiyet, böbrek tanısı, başlangıçtaki proteinüri düzeyi, sistolik kan basıncı ve vücut kitle indeksini içeren alt grup analizinde dapagliflozin tedavisinin proteinüri üzerindeki tutarlı sonuçlarının vurgulanması önemlidir; başlangıçta ölçülen GFR'ye bağlı olarak alt grup analizinde istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmiştir. değer [26]. Dapagliflozin tedavisi, başlangıçtaki GFR'si 60 mL/dak/1,73 m2'nin üzerinde olan katılımcılarda, GFR'si 60 mL/dak/1,73 m2'nin altında ölçülen hastalarla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüşe yol açar [26]. Bu nedenle, bağımsız bir değişken olarak ortaya çıktığı için, gelecekteki çalışmalarda SGLT-2 inhibitörlerinin proteinüri üzerindeki etkilerinin hastaların başlangıçta ölçülen GFR değerlerine göre değerlendirilmesi büyük önem taşımaktadır.

FSGS ile ilgili bir vaka raporunda, UACR empagliflozin tedavisinden 1 ay sonra (5100 ila 2000 mg/L) %61 ve 9 ay sonra (984 ila 618 mg/mmol) %37 azaldı [19]. Benzer şekilde dapagliflozin, dokuz çocukta proteinüriyi 4 haftada %33 ve 12 haftada %23 oranında azaltmıştır [21]. FSGS'li iki hastada, SGLT-2 inhibitörleri, hasta 1'de UACR'yi 11. ayda %84 oranında 4900'den 805 mg/g'ye düşürdü ve 3. ayda 2719'dan 2233 mg/g'ye %18'lik bir azalma oldu. hasta 4 [23].

NRP'li hastalarda SGLT-2 inhibitörleri ve böbrek fonksiyonu

Çalışmalar, SGLT-2 inhibitörleri ile böbrek fonksiyonunun çeşitli ölçümleri arasında bir ilişki olduğunu bildirmiştir (eGFR'de değişiklik, sürekli %40-50'ye eşit veya daha fazla eGFR düşüşü, kreatinin seviyesinin iki katına çıkarılması, böbrek replasman tedavisi veya renal ölüm) (Tablo 2) [21, 24, 25].

Hızlı ilerleyen diyabetik böbrek hastalığı tanısı alan tek bir hastada, anjiyotensin reseptör blokeri, SGLT-2 inhibitörü ve GLP-1 reseptör agonisti proteinürisi ile tedavi %55 oranında azaldı ve eGFR 4,3 mL/dak arttı. 15 hafta boyunca 1,73 m2, kombinasyon terapisinin potansiyel rolünü desteklemektedir [14]. Bir SGLT-2 inhibitörü ile tedavi edilen FSGS'li başka bir hasta, 11. ayda eGFR'de 74'ten 104 mL/dak/1,73 m²'ye bir artış yaşadı ve Al port sendromu ve FSGS eGFR'si olan ikinci bir hastada 41 mL/dak/1,73 oldu. başlangıçta m² ve ​​3 ayda 39 mL/dak/1,73 m². FSGS'li dokuz çocukta, diğer çalışmalarda görülen hemodinamik etkiyle tutarlı olarak, 12 haftada başlangıca kıyasla eGFR'de akut bir düşüş gözlendi [21].

SGLT{{0}} inhibitörlerinin kullanımına ilişkin en güçlü kanıt, EMPA-REG OUTCOME ve CREDENCE randomize kontrollü çalışmalarının ikincil analizlerinden elde edilir. EMPA REG OUTCOME çalışmasında empagliflozin, NRP'li hastalarda serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkması, böbrek replasman tedavisi veya böbrek ölümü gibi bileşik böbrek sonuçlarında %50'lik bir azalmayla ilişkilendirildi; NRP olmayan hastalarla karşılaştırıldığında hiçbir fark yoktu (P değeri etkileşimi). 0,87). NRP'li hastalar böbrek fonksiyonlarında kötüleşme açısından yüksek risk altındaydı; bileşik böbrek sonucu empagliflozin ile tedavi edilen hastaların %20,6'sında görülürken, NRP olmayan hastalarda bu oran yalnızca %1,4'tü. Empagliflozin tedavisi alan NRP'li katılımcılar, eGFR'de NRP olmayanlara benzer şekilde akut bir düşüş yaşadılar [24]. Yıllık ortalama eGFR düşüşü, NRP'li hastalarda daha büyük ölçüde azaldı (empagliflozin ile –4,2 mL/dak/1,73 m²'ye karşı plasebo ile –10,2 mL/dak/1,73 m²; bu, gruplar arası 6,0 (%95) tedavi farkına karşılık gelir) GA 2,9–9,1 mL/dak/1,73 m²), NPR olmayanlarla karşılaştırıldığında (gruplar arası tedavi farkı 1,6 (%95 GA 1,3–1,9) mL/dak/1,73 m²/yıl: +0,3 Empagliflozin ile yılda mL/dak/1,73 m², plaseboda ise yılda –1,3 mL/dak/1,73 m²; P-etkileşimi=0,005) [24]. NRP'li hastalarda empagliflozin ile %40'a eşit olan azalma %55 oranında azaldı, bu da NRP olmayan hastalardan farklı değildi.NRP'li hastalarda eGFR eğimlerinin ekstrapole edilmesi, ESKD'ye kadar öngörülen ortalama süreyi 5 yıldan 10 yıla çıkardı. ortalama eGFR eğimi, NRP'si olmayanlarla karşılaştırıldığında NRP'si olanlarda daha belirgindi (P-etkileşimi=0,005) [24] Ek olarak, katılımcıların yaklaşık %80'inin halihazırda bir ilaç kullandığını vurgulamak önemlidir. renin-anjiyotensin-aldosteron sistem blokeri olarak görev yapar.

CREDENCE'ın albüminüri kategorisine göre bir alt grup analizi, kanagliflozinin T2DM'li hastalarda eGFR eğimi üzerindeki etkisini araştırdı. Daha yüksek UACR, daha yüksek böbrek ve kardiyovasküler olay oranlarıyla ilişkilendirildi. Bununla birlikte, fayda albüminüri seviyeleri aralığında tutarlıydı (<1000 mg/g, 1000– 3000 mg/g, >3000 mg/g). Böylece, kanagliflozin, serum kreatinin düzeyinin sürekli olarak ikiye katlanması ve böbrek/kardiyovasküler ölümün %37 oranında artmasıyla (HR 0,63; %95 CI 0,47–0) son dönem böbrek yetmezliğinin birincil bileşik sonucunu azaltmıştır. 0,84) NRP'li olanlarda (P-heterojenlik=0,55). Ayrıca kanagliflozin, NRP'li hastalarda akut böbrek hasarı da dahil olmak üzere böbrekle ilişkili olumsuz olayları azaltmıştır (HR 0,49; %95 GA 0,36-0,68; P-heterojenite=0,003). Canagliflozin, her albüminüri kategorisinde yıllık eGFR düşüşünü azalttı. Yıllık eGFR düşüşü, temel UACR'ye (P-heterojenlik=0.04) göre doğrusal olmayan bir şekilde farklılık gösterdi. eGFR eğimindeki en büyük yıllık düşüş, plaseboda (8,92 mL/dak/1,73 m2) 3000 mg/g'ye eşit veya daha büyük UACR hastalarında gözlendi ve kanagliflozin tedavisiyle %28 oranında azaldı [25]. Önceki çalışmaya benzer şekilde, hastaların çoğu zaten renin-anjiyotensin-aldosteron sistem blokeri görevi gören bir ilaç kullanıyordu.

Destekleyici Hizmet:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Mağaza:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop