Böbrek Sağlığı ve Hastalıklarında SirtuinlerⅤ

Kronik böbrek hastalığı ve fibrozis

Başlangıç ​​nedeni ne olursa olsun, neredeyse tüm ilerleyici kronik böbrek hastalığının (KBH) sonucu, birincil patolojik fenomen olarak yaygın fibrozdur. CKD sıçan modelinde, NAD+ biyosentezi önemli ölçüde aşağı doğru düzenlenmiştir; bu, anti-fibrotik mekanizmalarıyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere SIRT'lerin aktivitesinin de bozulduğunu gösterir.

Böbrek hastalığı için Cistanche'ye tıklayın

Fokal segmental glomerülosklerozlu hastalardan alınan böbrek biyopsi örneklerinde SIRT1 ekspresyonunun azaldığı rapor edilmiştir. SIRT1'in susturulması, tek taraflı üreteral tıkanıklığı (UUO) olan farelerde fibrozu ağırlaştırabilirken, SIRT1'in ilaç müdahalesi veya genetik manipülasyon yoluyla uyarılması, ilerleyici fibrotik nefropatinin deneysel modellerinde anti-inflamatuar etkiler gösterebilir ve matris protein birikimini azaltabilir. SIRT1'in anti-fibrotik aktivitesi, Smad proteinlerinin düzenlenmesi yoluyla TGF sinyal yolunu inhibe etme yeteneği ile ilgilidir. SIRT1, Smad3 ve Smad4'ü deasetilleyerek tip IV kollajen, fibronektin ve matriks metalloproteinaz 7 (MMP7) dahil olmak üzere profibrotik genlerin transkripsiyonunu bozar. SIRT1'in ek anti-fibrotik etkileri, endotel hücre fonksiyonunu modüle etme kabiliyetine atfedilir. Farelerde, endotelde SIRT1'in hedeflenen şekilde silinmesi, matris metaloproteinaz 14'ün (MMP14) aşağı regülasyonu, HIF2 –Notch1 ekseninin uyarılması ve endotel glikokaliksin proteolitik fragmanlarının salınması nedeniyle bozulmuş vazodilatasyona yol açar. ve fibrozu teşvik eder.

SIRT6'nın renal interstisyel fibroz üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olduğu da gösterilmiştir. Farelerde SIRT6, fibrotik hakaretten sonra yukarı doğru düzenlenir ve -katenin ile etkileşime girer. Ortaya çıkan kompleks, fibrojenik -katenin hedef geninin promotörüne bağlanır ve bunun SIRT6-bağımlı histon deasetilasyonu yoluyla transkripsiyonunu önler. Ek olarak, SIRT6 aşırı ekspresyonu, çeşitli profibrotik yollar üzerinde etkili olan homeodomain ile etkileşime giren protein kinaz 2'yi (HIPK2) aşağı doğru düzenleyerek, yüksek adeninli diyetle beslenen farelerde renal interstisyel fibrozu önler. nehrin yukarısında. Renal tübüler hücrelerde glikojen sentaz kinaz 3 (GSK3), proteazomal bozulmayı önlemek için SIRT6'yı fosforile eder, böylece bir anti-fibrotik etki üretir.

Mitokondri, böbrekler de dahil olmak üzere organlardaki fibrozise katkıda bulunan temel faktörlerdir. SIRT3'ün kalpte anti-fibrotik etkilere sahip olduğu gösterilmiştir ancak renal fibrozdaki rolü hakkında çok az şey bilinmektedir. Sirt3-eksikliği olan farelerde, muhtemelen artan TGF sinyali ve GSK3 hiperasetilasyonuna bağlı olarak yaşa bağlı renal fibrozis artar ve sonuçta Smad3 aktivasyonuna yol açar. Sirt3-eksikliği olan farelerde Opa1 ve Mfn1 seviyeleri azalmış ve Drp1 seviyeleri yükselmiştir; bu da böbrek fonksiyon bozukluğu ve fibrozis ile ilişkili olan mitokondriyal fisyona yol açmıştır. Başka bir çalışma, renal fibrozun erken evrelerinde SIRT3 ekspresyonunun azalmasına renal tübüler hücrelerde artan mitokondriyal asetilasyonun eşlik ettiğini buldu. UUO model böbrek tübüler hücrelerinin asetilom analizi, lizin 385'te piruvat dehidrojenaz E1'in (PDHE1) SIRT3-aracılı deasetilasyonunun, renal fibrozis etkisi ile bağlantılı metabolik yeniden programlamada anahtar bir rol oynadığını gösterir. Honokiol, mitokondriyal dinamikleri ve NF-κB–TGF- 1-Smad sinyal yolunu düzenleyerek UUO kaynaklı renal fibrozisi önlemek için SIRT3'ü aktive eder. SIRT3'ün ayrıca podositlerde hücre dışı matriks protein sentezinin negatif düzenleyicisi olan KLF15'i deasetillediği gösterilmiştir. Endotel hücrelerinde SIRT3'ün aşırı ekspresyonu, fibrotik fenotipli farelerde diyabetle ilişkili renal fibrozise karşı koruma sağlar. Tersine, endotel hücrelerindeki Sirt3 eksikliği, tübüler epitel hücrelerinde TGF –Smad3-bağımlı mezenkimal geçişi uyaran metabolik yeniden programlamayı indükler.

Sodyum-glikoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörleri, insanlarda KBH'nin ilerlemesini azaltan etkili bir tedavidir. SGLT2 inhibitörü kanagliflozinin, SIRT3 ekspresyonunu yeniden sağladığı ve hipertansif böbrek hasarı olan sıçanlarda epitelyalden mezenkimal geçişi iyileştirdiği rapor edilmiştir. SGLT2 inhibitörleri, oksidatif stresin azaltılması, mitokondriyal sağlığın onarılması, mitokondriyal biyogenezin arttırılması, pro-inflamatuar ve pro-fibrotik yolakların azaltılması ve hücresel ve organ bütünlüğünün ve aktivitesinin korunması dahil olmak üzere karakteristik bir faydalı etki modelini tetikler. SGLT2 inhibitörlerinin böbrek koruyucu etkileri, otofajiyi ve AMPK'yi spesifik olarak inhibe ederek ortadan kaldırılabilir; bu, SIRT3'ün bu koruyucu mekanizmalarda rol oynayabileceğini düşündürür.

Vasküler Kalsifikasyon

Vasküler kalsifikasyon, damar sisteminin intima ve media tabakasında meydana gelir ve kas arter duvarlarının kalınlaşması ve elastikiyetinin kaybı ile karakterize edilir. Vasküler kalsifikasyonun yüksek prevalansı, KBH hastalarında kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye katkıda bulunur. KBH'de vasküler kalsifikasyonun mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır ve hedefe yönelik tedavilerin gelişimi tatmin edici değildir. Ortaya çıkan veriler, SIRT'lerin vasküler kalsifikasyonun patogenezinde önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

SIRT1'in yaşlı farelerin aortlarında aşağı regüle edildiği, bunun da kemik teşvik edici molekül kemik morfogenetik protein 2 (BMP2) ve vasküler düz kas hücresini (VSMC) teşvik eden dahil olmak üzere SASP faktörlerinin bir alt kümesinin ekspresyonuna yol açtığı rapor edilmiştir. yaşlanma. CKD sıçan modelinde doğal poliamin spermidin, SIRT1'i yükseltir ve vasküler kalsifikasyonu azaltır.

SIRT6, KBH ve vasküler kalsifikasyonlu hastalardan alınan radyal arter dokusunda önemli ölçüde aşağı doğru düzenlenmiştir. Ayrıca VSMC'lerde SIRT6'nın silinmesi, CKD farelerinde vasküler kalsifikasyonu şiddetlendirdi. SIRT6, osteoblast farklılaşmasında ve kemik morfogenezinde rol oynayan, bozulmasını hızlandıran ve VSMC'lerin osteojenik transdiferansiasyonunu sınırlayan runt ile ilişkili transkripsiyon faktörü 2'ye (Runx2) bağlanır ve deasetilasyonu sağlar.

CKD sıçan modelinde, artan SIRT3 protein seviyeleri mitokondriyal fonksiyonu iyileştirebilir, mitokondriyal oksidatif stresi engelleyebilir ve VSMC kalsifikasyonunu sınırlandırabilir. Bu koruyucu etkiler SIRT3'ün AMPK sinyalini 187 düzenleme yeteneği ile ilişkili olabilir.

polikistik böbrek hastalığı

Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ADPKD), polikistin-1 (PKD1) veya polisistinin-2 (PKD2) neden olduğu genetik bir hastalıktır. Yaklaşık 400-1'de 1 olan bir mutasyondan kaynaklanır,{{8} } insanlar etkileniyor. ODPKD, normal böbrek dokusunun yerini alan ve böbrek yetmezliğine yol açan çok sayıda iki taraflı böbrek kistiyle karakterizedir.

SIRT'lerin ODPKD'deki potansiyel patojenik rolü erken bir aşamadadır. Ancak SIRT1'in susturulması veya farmakolojik olarak inhibe edilmesinin farelerde kist oluşumunu azalttığı gösterilmiştir. SIRT1'in ADPKD'deki zararlı etkileri, retinoblastoma tümör baskılayıcı proteini (Rb) ve p53'ü inhibe etme, böylece devam eden epitel hücre büyümesini ve kist oluşumunu destekleme işlevine atfedilir. Bu bulgulara dayanarak, yüksek dozda SIRT inhibitörü olan oral nikotinamidin etkinliği ODPKD hastalarında test edildi. Çalışma, nikotinamid besin takviyelerinin güvenli ve tolere edilebilir olduğunu ancak hiçbir yararlı etkisinin olmadığını gösterdi; 12 aylık tedaviden sonra nikotinamid ve plasebo grupları arasında boya göre ayarlanmış toplam böbrek hacmi değişiminde fark yoktu.

Otoimmün rahatsızlığı

SIRT'lerin otoimmün hastalıklardaki potansiyel rolü, şu anda mevcut olan az sayıda veri bulunan, yeni ortaya çıkan bir alandır. Ancak klinik öncesi ve klinik çalışmalar SIRT1'in çeşitli otoimmün hastalıkların patogenezinde rol oynadığını göstermektedir. Aktif lupus nefriti olan hastaların idrarındaki SIRT1 mRNA ve protein seviyeleri, remisyondaki hastalardan ve sağlıklı insanlardan önemli ölçüde daha yüksekti. Ek olarak, nefriti olan ve olmayan sistemik lupus eritematozus hastalarında SIRT1 ekspresyonu anti-çift sarmallı DNA (dsDNA) antikorlarıyla yakından ilişkilidir. Bir çalışmada 367 SLE hastasından ve 290 sağlıklı kişiden alınan periferik kan örnekleri analiz edildi ve SIRT1 promotör varyantı rs3758391'in hastalık insidansını değiştirdiği ve rs3758391 T alelinin lupus nefriti için bir risk faktörü olduğu bulundu. Lupus nefritine yatkın MRL/lpr farelerinde, SIRT1 kısa müdahaleci RNA'nın (siRNA) uygulanması patolojik hasarı, anti-dsDNA antikor seviyelerini ve renal IgG birikimini azalttı. SIRT1, saf B hücrelerinde yüksek düzeyde eksprese edilir ve histonları ve histon olmayanları deasetilleyerek antikor yanıtlarını epigenetik olarak düzenleyebilir.

Yaşlanan böbrekler

Böbrekler yaşlanma sürecine karşı oldukça hassastır ve yaşlandıkça akut ve kronik hasarlara karşı daha duyarlı hale gelir. Klinik öncesi çalışmalar, böbrek SIRT1 aktivitesinin yaşla birlikte azaldığını, buna hücre içi NAD+ havuzlarının kaybının eşlik ettiğini, bunun da mitokondriyal şişme ve krista tahribatının artmasına yol açtığını bulmuştur. Kalori kısıtlaması, Sirt1-yetkili ancak Sirt{3}eksikliği olmayan yaşlı farelerde mitokondriyal anormallikleri iyileştirdi ve podositlerdeki Sirt1'in hedeflenen silinmesi, yaşlı farelerde böbrek hasarını ve hücresel yaşlanmayı hızlandırdı. Benzer şekilde, Sirt1 geninin devre dışı bırakılması, endotel hücrelerinin erken yaşlanmasına yol açabilirken, Sirt1 aktivatörü veya NAD+ öncüsü nikotinamid mononükleotidinin uygulanması, yaşlanma sırasında farelerde böbrek elastikiyetini artırabilir. Kalori kısıtlaması ayrıca SIRT6 ekspresyonunu artırabilir, NF-κB sinyalini zayıflatabilir ve yaşlı farelerde böbrek fonksiyonunu iyileştirebilir. SIRT3 ile ilgili olarak, anjiyotensin tip IA reseptörü (AT1AR) bulunmayan farelerin uzun ömürlülüğü teşvik eden fenotipi, artan mitokondriyal yoğunluk ve azalan oksidatif stres ile renal tübüler hücrelerde Nampt ve Sirt3'ün ekspresyonuna paraleldir.

Sirtuin'leri hedefleme

SIRT'lerin sağlık açısından sağladığı derin faydalar göz önüne alındığında, sirtuin aktive edici bileşiklerin (STAC'ler) keşfi bu alanda önemli bir hedeftir (Tablo 3). Tanımlanan ilk STAC, allosterik bir modülatör olarak hareket ederek ve NAD + ve asetillenmiş peptitlerin KM'sini azaltarak SIRT1'i aktive ettiği düşünülen resveratroldür, ancak bu etki mekanizması tartışmalıdır. Yaklaşık 200 resveratrol klinik araştırması çeşitli tamamlanma aşamalarındadır. Resveratrolün test edildiği çoğu hastalıkta tedavinin nötr etkileri vardır. Bu koruma eksikliğinin ana nedeni, resveratrolün sınırlı biyoyararlanımıdır ve bu, bu bileşiğin terapötik uygulamasının önünde büyük bir engeldir. Bu sınırlamanın üstesinden gelmek için, resveratrolden daha yüksek afiniteye sahip SIRT'leri uyaracak sentetik küçük moleküller geliştirilmiştir. Ancak bu yaklaşım zordur çünkü enzim inhibitörlerinin geliştirilmesi genellikle aktivatörlere göre daha kolaydır. Enzim inhibitörleri tipik olarak katalitik bölgeye doğrudan müdahale ederek çalışır, oysa aktivatörlerin düzgün çalışması için substrattan farklı bir allosterik bağlanma bölgesi gerekir. Bugüne kadar dört sentetik STAC'nin (SRT1720, SRT2104, SRT2183 ve SRT3025), çeşitli deneysel modellerde SIRT1 aktivitesini arttırdığı ve böbrek hasarını sınırladığı gösterilmiştir ve SRT2104 ve SRT3025 klinik çalışmalara girmiştir. Şu ana kadar bu denemelerin çoğu tarafsız sonuçlar verdi. Bununla birlikte, SRT2104'ün bazı denemeleri, tip 2 diyabetli hastalarda lipit profilleri, sedef hastalığı olan hastalarda cilt histolojisi ve sağlıklı bireylerde lipopolisakkarid kaynaklı inflamasyon ve pıhtılaşma üzerinde faydalı etkiler bildirmiştir. Sentetik STAC'larla ilgili çeşitli güvenlik endişeleri ortaya çıkmıştır; örneğin, SRT3025'in potansiyel olarak ölümcül proaritmilere neden olduğu rapor edilmiştir.

SIRT'lerin enzimatik aktivitesini arttırmanın bir başka yolu, eksojen NAD+ veya öncülleri gibi NAD+ seviyelerini artıran küçük molekülleri desteklemektir. NAD+ biyoyararlanımı ayrıca NAD+ bozunmasının bloke edilmesiyle, örneğin NADase CD38'in inhibe edilmesiyle de artırılabilir. CD38 inhibitörü TNB-738 aynı anda iki farklı CD38 epitopuna bağlanır ve CD38 enzim aktivitesini in vitro etkili bir şekilde inhibe edebilir, bu da hücre içi NAD+ seviyelerinde ve SIRT aktivitesinde bir artışa yol açar. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, NAD'yi hedef alan tedavilerin güvenli olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte bu yaklaşım, terapötik bir bileşik olarak uygunluğunu engelleyebilecek SIRT izoform seçiciliğinden yoksundur.

Sonuç ve Geleceğe Bakış

SIRT'lerin ilk keşfinden bu yana, bu protein ailesinin anlaşılması giderek daha kapsamlı hale geldi. İlk çalışmalar SIRT enzimatik aktivitesi için anahtar substratları belirlemeye odaklanırken, sonraki çalışmalar SIRT'in metabolizma, oksidatif stres ve stimülasyon, hücre sağkalımı dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde koordineli fizyolojik yanıtları düzenlemek için hedef proteinlerin fonksiyonel kümelerini düzenlediği fikrini destekledi. ve genom stabilitesi. Mevcut veriler, SIRT'lerin, böbrek de dahil olmak üzere metabolik olarak aktif organlardaki fizyoloji ve patofizyolojiyi etkileyen çok sayıda stres etkeninin dengelenmesinde kritik öneme sahip olduğunu göstermektedir. Çeşitli böbrek hücre tiplerinde SIRT tarafından metabolik ve metabolik olmayan yolların karmaşık regülasyonunun anlaşılmasının artması, çok çeşitli böbrek hastalıklarının tedavisi için yeni hedeflerin belirlenmesi için eşsiz bir fırsat sağlayabilir. SIRT'yi hedef alan müdahaleler, STAC'lerin deneysel modellerdeki güçlü etkileriyle kanıtlandığı gibi, böbrek hastalığının tedavisinde ve yaşa bağlı böbrek hastalığıyla mücadelede büyük potansiyele sahiptir. Ne yazık ki, klinik öncesi araştırmalardaki yoğun çabalar, klinik çalışmalarda yalnızca birkaç küçük molekülün ortaya çıkmasını sağlamıştır. SIRT modülatörlerinin laboratuvardan kliniğe çevirisi, bireysel SIRT alt tiplerini hedef alan seçici aday bileşiklerin bulunmaması ve mevcut adayların orta düzeyde etki gücü, sınırlı biyoyararlanımı ve zayıf farmakokinetik ve farmakodinamik profilleri nedeniyle engellenmektedir. engellenmek. Metabolik bozukluklar, sedef hastalığı ve inflamasyonda SRT2104'e ilişkin erken klinik veriler, yeni SIRT aktivatörlerine yönelik devam eden araştırmalar için güçlü destek sağlamaktadır. Gelecekte, bu SIRT hedefli terapi potansiyel olarak insanların ortalama sağlık süresini uzatmak için kullanılabilir.

Cistanche Böbrek Hastalığını Nasıl Tedavi Ediyor?

Cistanchedahil olmak üzere çeşitli sağlık durumlarını tedavi etmek için yüzyıllardır kullanılan geleneksel bir Çin bitkisel ilacıdır.böbrekhastalık. Kurutulmuş saplarından elde edilirCistancheDeserticolaÇin ve Moğolistan çöllerine özgü bir bitki. Cistanche'nin ana aktif bileşenleri şunlardır:feniletanoidglikozitler, ekinekozit, VeakteozitBöbrek sağlığı üzerinde faydalı etkileri olduğu tespit edilmiştir.

Böbrek hastalığı olarak da bilinen böbrek hastalığı, böbreklerin düzgün çalışmadığı bir durumdur. Bu, vücutta atık ürünlerin ve toksinlerin birikmesine neden olarak çeşitli semptomlara ve komplikasyonlara yol açabilir. Cistanche, çeşitli mekanizmalar yoluyla böbrek hastalığının tedavisine yardımcı olabilir.

İlk olarak, cistanche'nin idrar söktürücü özelliklere sahip olduğu, yani idrar üretimini artırabileceği ve atık ürünlerin vücuttan atılmasına yardımcı olabileceği bulunmuştur. Bu, böbrekler üzerindeki yükü hafifletmeye ve toksinlerin birikmesini önlemeye yardımcı olabilir. Cistanche, diürezi teşvik ederek böbrek hastalığının sık görülen bir komplikasyonu olan yüksek tansiyonun azaltılmasına da yardımcı olabilir.

Ayrıca cistanche'nin antioksidan etkilere sahip olduğu da gösterilmiştir. Serbest radikallerin üretimi ile vücudun antioksidan savunması arasındaki dengesizliğin neden olduğu oksidatif stres, böbrek hastalığının ilerlemesinde önemli bir rol oynar. Serbest radikalleri nötralize etmeye ve Oksidatif stresi azaltmaya yardımcı olur, böylece böbrekleri hasardan korur. Cistanche'de bulunan feniletanoid glikozitler, serbest radikalleri temizlemede ve lipit peroksidasyonunu engellemede özellikle etkili olmuştur.

Ek olarak cistanche'nin anti-inflamatuar etkilere sahip olduğu bulunmuştur. Enflamasyon, böbrek hastalığının gelişmesinde ve ilerlemesinde bir diğer önemli faktördür. Cistanche'nin antiinflamatuar özellikleri, proinflamatuar sitokinlerin üretimini azaltmaya yardımcı olur ve inflamasyonun zorunlu yollarının aktivasyonunu engeller, böylece böbreklerdeki inflamasyonu hafifletir.

Ayrıca cistanche'nin immünomodülatör etkilere sahip olduğu gösterilmiştir. Böbrek hastalığında bağışıklık sistemi düzensizleşebilir, bu da aşırı inflamasyona ve doku hasarına yol açabilir. Cistanche, T hücreleri ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerinin üretimini ve aktivitesini modüle ederek bağışıklık tepkisinin düzenlenmesine yardımcı olur. Bu bağışıklık düzenlemesi iltihabın azaltılmasına ve böbreklerde daha fazla hasarın önlenmesine yardımcı olur.

Ayrıca cistanche'in böbrek tüplerinin hücrelerle yenilenmesini teşvik ederek böbrek fonksiyonunu iyileştirdiği bulunmuştur. Böbrek tübüler epitel hücreleri, atık ürünlerin ve elektrolitlerin filtrelenmesinde ve yeniden emilmesinde çok önemli bir rol oynar. Böbrek hastalığında bu hücreler hasar görebilir ve böbrek fonksiyonlarının zarar görmesine neden olabilir. Cistanche'nin bu hücrelerin yenilenmesini destekleme yeteneği, uygun böbrek fonksiyonunun yeniden sağlanmasına ve genel böbrek sağlığının iyileştirilmesine yardımcı olur.

Böbrekler üzerindeki bu doğrudan etkilerinin yanı sıra cistanche'nin vücuttaki diğer organ ve sistemler üzerinde de faydalı etkileri olduğu bulunmuştur. Sağlığa yönelik bu bütünsel yaklaşım, böbrek hastalığında özellikle önemlidir, çünkü bu durum genellikle birden fazla organı ve sistemi etkiler. Böbrek hastalığından yaygın olarak etkilenen karaciğer, kalp ve kan damarları üzerinde koruyucu etkileri olduğu gösterilmiştir. Cistanche, bu organların sağlığını geliştirerek genel böbrek fonksiyonunun iyileştirilmesine ve daha fazla komplikasyonun önlenmesine yardımcı olur.

Sonuç olarak cistanche, yüzyıllardır böbrek hastalığını tedavi etmek için kullanılan geleneksel bir Çin bitkisel ilacıdır. Aktif bileşenleri idrar söktürücü, antioksidan, antiinflamatuar, immünomodülatör ve rejeneratif etkilere sahiptir ve böbrek fonksiyonunu iyileştirmeye ve böbrekleri daha fazla hasardan korumaya yardımcı olur. Cistanche'nin diğer organlar ve sistemler üzerinde faydalı etkileri vardır, bu da onu böbrek hastalığının tedavisinde bütünsel bir yaklaşım haline getirir.