Sirtuins Modülasyonu: HIV ile İlişkili Nörobilişsel Bozukluklar İçin Umut Verici Bir Strateji Bölüm 2

İlginç bir şekilde Campestrini ve ark. [23], Tat ile tedavi edilen insan T lenfosit hücre dizisi (Jurkat) 72 saat sonra Bcl-2 mRNA'sının yukarı regüle edildiğini buldu. Bununla birlikte, B sınıfına kıyasla R57S değişikliğine sahip olan ve Tat'ın hücre alımına müdahale eden HIVTat C sınıfı kullandılar [50].

Lenfositler, insan vücudundaki çeşitli virüs ve bakterilerin istilasına karşı savaşmaktan sorumlu olan önemli bağışıklık hücrelerinden biridir. İnsan hafızası, insan beyninin bilgiyi hatırlama ve geri çağırma yeteneğidir. İkisi birbiriyle alakasız mı? Lenfositler ile hafıza arasında belli bir bağlantı vardır.

Araştırmalar, belirli olaylar yaşadığımızda veya belirli uyaranlara maruz kaldığımızda bağışıklık sisteminin, lenfositlerin aktivitesi de dahil olmak üzere bir dizi reaksiyon başlatacağını göstermiştir. Bu süreçte lenfositler, sitokin adı verilen ve sinir sisteminin aktivitesini etkileyebilecek maddeler üretir. Bu, lenfositlerin aktivitesinin insan vücudundaki nöronlar arasındaki bağlantıyı destekleyebileceği ve hafızanın depolanmasını ve hatırlanmasını geliştirebileceği anlamına gelir.

Ek olarak, lenfositlerdeki T lenfositleri de patojenlerin istila etmesini ve inflamatuar reaksiyonlara neden olmasını önlemek için beynin bağışıklık savunmasına doğrudan katılabilir. Bu koruyucu etki, insan beyninin sağlığı ve hafızanın korunması açısından büyük önem taşımaktadır. Aynı patojene tekrar tekrar maruz kaldıktan sonra, T lenfositleri yavaş yavaş anılar oluşturacak, böylece patojenle bir sonraki karşılaşmada insan vücudu bağışıklık sistemine daha hızlı tepki verebilecek ve böylece enfeksiyon olasılığı azalacaktır.

Bu nedenle lenfositlerin sağlığının korunması ve bağışıklık sisteminin normal fonksiyonunun sürdürülmesi, vücudun bağışıklık savunmasını iyi bir şekilde koruyabilir, fiziksel sağlığı koruyabilir ve daha da önemlisi hafızayı geliştirebilir. Sağlıklı beslenmek, yeterince uyumak, egzersizi güçlendirmek ve mutlu bir ruh halini sürdürmek, lenfositleri ve hafızayı güçlendirmenin yollarıdır. Olumlu bir tutum sergilediğinizden ve vücudunuzu, beyninizi ve bağışıklık sisteminizi iyi durumda tuttuğunuzdan emin olun. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche'nin antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece sağlığı korur. sinir sistemi. Ek olarak Cistanche, sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını da önleyebilir.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

Ek olarak, birkaç rapor B ve C sınıfı arasındaki hücre etkilerinde farklılıklar olduğunu ve sonuncusunun daha az nörotoksik olduğunu öne sürdü [72]. Bu nedenle, kısmi mitokondriyal hasar veya hasar görmemiş mitokondrinin yüksek düzeyde BCL-2 [54] gösterdiği tamamlanmamış bir MOMP önerilmektedir, ancak bu hipotezi doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Tersine, UPR'ye türeyen içsel apoptotik yolda ER stresi gözlenir [23]. ER büyük ölçüde protein trafiği, katlanma ve olgunlaşma işlevleriyle bilinir.

ER stresi, bir uyaranın fonksiyonel protein sürecinde bir değişikliğe neden olması ve proteinlerin katlanmamış veya yanlış katlanmış olmasına yol açmasıyla elde edilir. Arızayı gidermek için ER, ER homeostazisine ulaşılamadığında proteostazı yeniden sağlamak veya apoptozu indüklemek için yukarı akış protein üretimini, ER'ye protein translokasyonunu ve otofajiyi yeniden yapılandırmak için sinyalleme basamaklarının etkinleştirildiği UPR'yi tetikler.

UPR'de yer alan yollar, membran ER proteinleri PERK, IRE1a ve ATF6a tarafından yürütülür. PERK, ökaryotik translasyon başlatma faktörü 2 alt birimini (eIF2) fosforile eder, böylece protein sentezi ve katlanmamış protein akışı azaltılabilir.

eIF2, indirgeme-oksidasyon dengesi için gerekli proteinlerin gen ekspresyonunu uyaran ATF4 mRNA'nın translasyonunu indükler; otofaji; ve CCAAT/güçlendirici bağlayıcı protein homolog proteini (CHOP), büyümenin durdurulması ve DNA hasarına neden olan protein (GADD34) gibi apoptoz.

CHOP, aynı zamanda yukarıda tartışılan mitokondriyal yoldaki pro-apoptotik proteinlerden biri olan BID'nin bölünme aracılı aktivasyonu için kaspaz 8'i görevlendiren ölüm reseptörü 5'i (DR5) modüle eden GADD34'ü düzenler [73].

Başka bir sinyal yolu, IRE1'in GRP78'den ayrışması ve bunun RNaz aktivitesi aktivasyonu tarafından düzenlenen yoldur. Daha sonra IRE1, XBP1'in aktifleştirilmiş formunun ekspresyonuna izin veren bir 26-nükleotid intronunu çıkararak X-box bağlayıcı protein 1'in (XBP1) mRNA'sını hedef alır.

Bu protein, yanlış katlanmış proteinlerin katlanması, salgılanması ve ortadan kaldırılmasıyla ilgili diğer genlerin yukarı doğru düzenlenmesidir. Ek olarak IRE1, bir anti-apoptotik mekanizma olan DR5 de dahil olmak üzere mRNA'ların bozunduğu, düzenlenmiş IRE1-bağımlı bozulma (RIDD) adı verilen bir süreçten geçebilir. Ancak uzun süreli stres koşulları RIDD etkinliğini azaltarak hücre ölümüne neden olur.

Son olarak, ATF6 kademesi, Golgi aygıtına taşınması ve ATFp50 olarak adlandırılan bir parçayı serbest bırakmak üzere bölünmesiyle başlar; bu parça, çekirdeğe yer değiştirir ve XBP1'e benzer şekilde gen ekspresyonunu indükler, ancak ATFp50'nin Golgi aygıtı biyogenezini de modüle etmesi arasındaki farkla [73].

Bu bağlamda Tat kaynaklı ER stresinin, IRE1, PERK ve ATF6'nın gen ekspresyon artışı ile belirlenen katlanmamış protein tepkisi (UPR) aktivasyonuna yol açtığı ve aynı zamanda kaybın aracılık ettiği mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna dair işaretlerin gözlendiği rapor edilmiştir. mitokondriyal membran potansiyeli ve kaspaz 12 ve kaspaz 3 aktivasyonu [23].

Ek olarak, insan beyninde mikrovasküler endotelyal hücrelerin Tat'a maruz kalma etkileri, ROS artışıyla sonuçlanan IRE1, PERK, ATF6 ve Bip/GRP78 protein seviyelerinin artmasını içerir [70].

Hücreler, Tat'ın N-metil-Daspartat reseptörü (NMDAR) ile etkileşimi yoluyla Ca2+ akışı artışından muzdariptir [63]. Bununla birlikte, bu reseptörü bloke etme stratejileri HAND'ı hafifletmede başarısız olmuştur [74], bu da Tat'ın Ca2+homeostazisini bozmak için başka yollar kullandığını göstermektedir. Ca2+ normal koşullarda ER'de depolanır ve salınımı farklı uyaranlarla modüle edilir.

Son zamanlarda, kanıtlar hem ER hem de mitokondrinin, Ca2+ taşınması ve uzun süreli hücresel stres sırasında hücre ölümüne neden olan hücresel süreçlerin meydana geldiği, mitokondri ile ilişkili ER membranları olarak bilinen bir kompleks yoluyla birbirine bağlandığını göstermiştir [75].

Ca2+ sinyali, IP3 reseptörlerinin yardımıyla bu iki organel arasında en çok tanınan etkileşimdir [76]. ER-mitokondri iletişimi bir geri bildirim döngüsü gibi görünüyor.

ER stresinin aracılık ettiği salınım nedeniyle artan sitozolik Ca2+ seviyeleri, mitokondriyal membran potansiyelinde bozulmaya neden olarak ROS üretiminde bir artışa neden olur. ER stresi, yüksek düzeyde mtROS tarafından tetiklenen bozulmuş bir protein olgunlaşma süreci tarafından indüklenebilir.

Ayrıca, mitokondriyal Ca2+ alımı, geçirgenlik geçiş gözeneğinin (mPTP) açılmasını ve kaspazların aktivasyonunu yönlendiren sitokrom c salınımını indükler [75], bu da ER ile mitokondri arasındaki Ca2+ sinyalinin hücresel solunumu düzenlediğini gösterir. Bu nedenle sitoplazmatik Ca2+ konsantrasyonundaki bir artış hücre ölümüyle sonuçlanabilir.

Tat'a maruz kalan embriyonik sıçan hipokampal nöronlarındaki gözlemler, membran depolarizasyonuna ve hücre ölümüne neden olan sitozolik Ca2+ ve mitokondriyal alımda bir artış gösterdi [64].

Tat kaynaklı hücre içi Ca2++ artışı, IP3- aracılı bir başlangıç ​​geçici aşaması ve NMDARsin fetal insan beyin nöronları [77] ve sıçan Nacc nöronlarındaki geçici reseptör potansiyeli kanonik kanalının aracılık ettiği ikinci bir uzatılmış dönem ile karakterize edilir. 74] bu da hücre ölümüne yol açar.

Bu bulgular, Tat'ın, Ca2+ homeostazisinin düzensizliği ve pro ve anti-apoptotik proteinlerin dengesizliği yoluyla mitokondri-ER iletişimini etkilediğini, bunun da apoptozu tetikleyen mitokondriyal işlev bozukluğuna yol açtığını doğrulamaktadır.

Daha önce de belirtildiği gibi, NMDAR antagonistleri kullanılarak Tat aracılı Ca2+ düzensizliğinin üstesinden gelmek için HAND'ın ilerlemesini hızlandıran önemli sonuçlar olmaksızın klinik denemeler yapılmıştır [74]. Bu sonuçların ardındaki neden, kalsiyum düzensizliğinin, birçok yukarı akış olayının neden olduğu Tat aracılı etkilerden sadece biri olması olabilir.

Bu nedenle, bir strateji, bozulan yolların çoğunun birleştiği ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğu gibi nörodejenerasyonun anahtarı olduğu bir olayla ve sirtuinler gibi düzenleyici moleküllerle mücadele etmek olabilir.

5. Sirtuinler

Sirtuin1-7 protein sınıf III histon deasetilaz ailesinin bir parçasıdır. Tüm SIRT'ler NAD+-'ye bağımlı enzimlerdir ve gen ifadesi, DNA onarımı ve yaşlanma gibi çeşitli hücresel olaylara katılırlar [78].

N ve C terminallerindeki yapısal farklılıklar nedeniyle fonksiyon ve hücresel dağılım çeşitliliği sunarlar. SIRT'lerin korunmuş katalitik çekirdeğinin iki alt alanı vardır: Rossmann katı ve bir çinko bağlama alanı.

Substratlar ve NAD+, iki alt alan arasındaki aktif yarığa bağlanır. Katalitik çekirdek, substrat ve NAD+ arasındaki etkileşim, aktif yarık kapanmasına yol açan konformasyonel bir değişikliğe neden olur [79].

İyi karakterize edilmiş katalitik aktivite, lizin deasetilasyonudur, ancak birkaç deney, SIRT5'in aynı zamanda süksinil ve malonil gruplarını da ortadan kaldırabildiği ve SIRT4'ün bir ADP-ribosiltransferaz olduğu sonucuna varmıştır [80]. SIRT1 ve SIRT2 çekirdekte ve sitoplazmada bulunurken, SIRT3 esas olarak mitokondride yer almaktadır. . Aslında bu, SIRT'lerin protein sekansında herhangi bir tercih göstermemesi nedeniyle substratlarının kısıtlanmasına yardımcı olur.

Bununla birlikte, asetillisin kalıntısının, deasetilasyon reaksiyonuna erişilebilmesi için bir ilmek veya helis içinde olması gerekir [80]. SIRT'lerin belirgin substrat-spesifikliğine rağmen, yalnızca SIRT1, SIRT2 ve SIRT3'ün Tat'ı deasetilleyebildiği ortaya çıktı [31], bu da bu SIRT'lerin işlevinde diğer substratlara doğru değişikliklere yol açabilecek doğrudan bir etkileşimi kanıtlar.

Bu nedenle, bu derlemede yalnızca yukarıda belirtilen üç moleküle dikkat edeceğiz ve SIRT'lerin düzenlediği yollar Şekil 2'de gösterilmektedir.

5.1. Nörodejeneratif Hastalıklarda Sirtuinler

Sirtuinler 1-7 beyinde farklı derecelerde ifade edilir. SIRT1 ve SIRT2 bu dokuda en sık görülenlerdir ancak SIRT1 nöronlarda yüksek düzeyde eksprese edilirken SIRT2 oligodendrositlerde bol miktarda bulunur.

Sirtuinler 3-5 beyinde bulunan ikinci gruptur ve en az yaygın olanı SIRT6-7'dir. SIRT1 ağırlıklı olarak çekirdekte bulunur ve SIRT2 sitoplazmada dağıtılırken, SIRT3 tercihen mitokondride bol miktarda bulunur ancak bazı izoformlar sitoplazmada ve çekirdekte bulunur [81]. SIRT ekspresyonu beyin bölgelerine, yaşa ve patolojik koşullara bağlı olarak farklılık gösterir ve PH ve AD gibi nörodejeneratif bozukluklarla ilişkilidir.

PD patogenezi, fare beyni PD modellerinde SIRT1 aşırı ekspresyonuna bağlı olarak azaltılabilen -sinüklein agregasyonu ile karakterize edilir [82]. Bununla birlikte, SIRT2'nin inhibisyonu, insan nöroglioma hücrelerinde -sinükleintoksisiteyi azaltır [83].

Öte yandan AD hastalarının beyninde SIRT1, SIRT3 ve SIRT6 ekspresyonu azalmıştır [84]. Ayrıca, AD'li bireylerin serebral korteksinde SIRT1 [85] ve SIRT3 [86] protein konsantrasyonları azalır. Hem SIRT1 hem de SIRT3 düzensizliği biliş performansıyla ilişkilidir [85,87].

5.2. SIRT1

SIRT1, hücre metabolizması, DNA onarımı, mitokondriyal biyogenez, apoptoz [88,89], sirkadiyen zamanlama sistemi [90], DNA metiltransferaz 1 ile etkileşim yoluyla gen susturulması [91], heterokromatin oluşumu [92], hücre dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlere katılır. döngü ilerlemesi [93] ve oksidatif stres yanıtı [94].

Çok sayıda molekülle etkileşimi nedeniyle SIRT1, kanser [95], tip 2 diyabet [96] ve nörodejeneratif bozukluklar [97,98] dahil olmak üzere birçok hastalıktaki rolü nedeniyle dikkat çekmiştir.

5.2.1. ER Stresi ve UPR'de SIRT1

Son zamanlarda bulgular, SIRT1'in ER stres mitokondri apoptotik yol düzenlemesinde içsel bir rol oynadığını ortaya çıkarmıştır [27,99,100]. Primer kondrositlerde, SIRT1'in farmakolojik ve genetik inhibisyonu, fosforile PERK artışına ve eIF-2 ve CHOP gibi aşağı akış proteinlerine yol açar [27]. Benzer şekilde, kalp hücrelerinde SIRT1'in tükenmesi, fosforile edilmiş eIF-2, ATF4, GADD34 ve CHOP'un protein seviyelerini arttırır [99].

Ancak bu sirtuinin aşırı ekspresyonu veya aktivasyonu her iki çalışmada da hücre ölümünün ortadan kaldırılmasına neden olmaktadır. Ek olarak hem PERK [27] hem de eIF-2 [99]'un asetillenmiş formlarında bir artış gözlemlendi. Bununla birlikte, Ghosh ve ark. [100], ER stres uyarısı olmasa bile, SIRT1 tükenmesinin, fosforile edilmiş eIF-2 seviyelerini düzenleyerek PERK UPR dal aktivasyonuna dahil olduğunu bildirdi; ek olarak, SIRT1, CHOP ve GADD34 [100] arasındaki fiziksel etkileşime dair kanıtlar buldular ve bu daha sonra anarsenit kaynaklı Sirt1/GADD34/PP1/eIF-2 kompleksi ve nükleer SIRT1 translokasyon tositoplazmasının oluşumunu gösteren kanıtlarla doğrulandı, bu da GADD34-aracılı eIF-2'nin fosforilasyonu/deasetilasyonuna ve SIRT1'in fosforilasyonuna yol açar [101]. Toplu olarak bu bilgi, SIRT1'in apoptozun düzenleyicisi olarak görev yapabileceğini gösterir; dolayısıyla GADD34/PP1 kompleksi, eIF-2'nin bir baskılayıcısıdır ve hücresel stres çözüldüğünde ER fonksiyonunun restorasyonuna yol açar [73].

Ayrıca, SIRT1'in hücre çoğalmasındaki rolüne, aynı zamanda hücre tipine [103] bağlı olan konumunun [102] aracılık ettiği öne sürülmüştür. Ancak hücre tiplerinin farklı stres etkenlerine karşı kullandığı mekanizmalardan ve aktive olan telafi edici tepkilerden kaçınmak gerekir.

5.2.2. SIRT1 ve Mitokondriyal Disfonksiyon

Mitokondri disfonksiyonu, metabolik ve enerji fonksiyonlarındaki bozulmanın yanı sıra organel fisyon-füzyonu, mitokondriyal biyogenez ve mitofaji dahil olmak üzere kalite kontrol olaylarındaki düzensizlikten kaynaklanır.

Füzyon ve fisyon arasındaki dinamikler, mitofaji ve mitokondri biyogenezi gibi çeşitli durumlarda hücre adaptasyonu ve organel dağılımı için gereklidir [104]. SIRT1, çeşitli deasetilasyon reaksiyonları yoluyla mitokondriyal biyogenezi düzenler.

Serin/treonin-protein kinazSTK11(LKB1), SIRT1 tarafından aktive edilir ve AMP ile aktifleştirilen protein kinazın (AMPK) fosforilasyonuna yol açar. Daha sonra FOXO3, nükleer transkripsiyon faktörlerinin (Nrf1-2) ​​ve mtDNA replikasyonu ve transkripsiyonuyla ilişkili transkripsiyon faktörü A'nın (TFAM) transkripsiyonunu indükleyen PGC1 transkripsiyonunu teşvik etmek için SIRT1 tarafından fosforile edilir ve deasetillenir [28].

Paradoksal olarak, SIRT1 mitofajiyle ilişkilidir, ancak ayrıntılı mekanizmalar hâlâ belirlenmektedir. Bazı çalışmalar, resveratrol (RV) ve SRT1720 gibi aktivatörlerin, PINK1'in FOXO3 SIRT1- aracılı asetilasyon yoluyla transkripsiyonel indüksiyonu yoluyla mitofajiyi indüklediğini ortaya çıkarmıştır [105,106].

Ek olarak SIRT1, Ca2+düzensizliği bağlamında hücre iskeletine etki ederek mitokondriyal parçalanma için gereklidir [107]. Bu bulgular SIRT1'in mitokondriyal fonksiyon bozukluğunda anahtar modülatör olduğu gerçeğini desteklemektedir.

5.2.3. SIRT1 ve Tat

HIV enfeksiyonunda, Tat-trans-etkili duyarlı eleman (TAR) kompleksi oluşumu yalnızca asetillenmemiş formunda gerçekleştiğinden, Tat Lys50 deasetilasyonu için SIRT1 gereklidir, ancak transkripsiyonun devam etmesi için Tat asetilasyonu gereklidir.

İşlem tamamlandıktan sonra aynı Tat molekülleri, başka bir TAR kompleksini başlatmak için SIRT1-deasetilasyonu yoluyla geri dönüştürülebilir [31,108]. İlginç bir şekilde, SIRT1-Tat etkileşimi Tat asetilasyon durumundan bağımsızdır [31], bu da Tat'ın neden olduğu SIRT1 inhibisyonunun, Tat geri dönüşümüne artık ihtiyaç duyulmadığında gerçekleştiğini göstermektedir [108].

Ancak allosterik mekanizmaların gerçekleşip gerçekleşmediği ve inhibisyona konsantrasyon bağımlılığının olup olmadığı belirsiz olduğundan inhibisyon mekanizmaları hakkında bazı sorular vardır.

Bununla birlikte, Tat kaynaklı SIRT1 inhibisyonunun, T hücrelerinin hiperaktivasyonuna yol açması dikkat çekicidir [30]. Çeşitli hücresel süreçlerde merkezi bir oyuncu olarak Tat aracılı SIRT1 inhibisyonu, hücre düzensizliğinde rol oynayabilir ve bu da nöron kaybına neden olabilir. Bu nedenle bu sirtuinin aktivasyonunun HAND ile mücadelede dikkate alınması gerekir.

5.3. SIRT2

SIRT2 konsantrasyonları sitozolde daha yüksek olmasına rağmen, hücre döngüsü G2/M geçişi sırasında çekirdeğe taşınırlar ve burada kromozom sıkışmasında anahtar olan histon H4K16'nın deasetilasyonu yoluyla H4K20 metilasyonunu düzenlerler [109].

Paradoksal olarak, SIRT2 akciğer kanseri hücrelerinin aşırı ekspresyonunda hücre çoğalmasının bozulmasına ve hücre döngüsünün durmasına dair kanıtlar vardır [110]. Sitoplazmada SIRT2, hücre iskeletinin bir parçası olan -tubulin ile etkileşime girer. Asetilasyon seviyeleri, mikrotübül stabilitesi ile ilişkilidir ve yavaş Wallerian dejenerasyonlu farelerin SIRT2-aşırı eksprese edilmiş serebellar granül hücrelerinde, hiperasetilasyonun bozulması ve aksonal dejenerasyona direnç gözlemlenmiştir [111].

Bununla birlikte, SIRT2-/- farelerinin, düşük glutatyon seviyelerinin eşlik ettiği aksonal hasara neden olduğu, ATP'yi azalttığı, mtDNA konsantrasyonunu azalttığı ve vahşi tiple karşılaştırıldığında yüksek SIRT1 ekspresyonuyla sonuçlandığı bulunmuştur [112], bu da mitokondri homeostazisinin bozulduğunu gösterir.

Bu sonuçlar doğrultusunda Liu ve ark. [113]. striatum SIRT2-/- fare hücrelerinde, enerji üretiminde rol oynayanlar da dahil olmak üzere birçok mitokondriyal proteinin WT'den daha yüksek asetilasyon seviyelerine sahip olduğunu gözlemledi. SIRT2'nin mitokondride etki etme olasılığı aynı grupta da doğrulandı çünkü SIRT2, Wt fare beyinlerinin ve fare embriyonik fibroblastlarının mitokondrilerinde lokalize olabiliyordu [113].

Ayrıca, SIRT2-/- fare korteksi, bu sirtuinin tükenmesinin mitokondriyal boyut değişikliğine, asetillenmiş PGC1 düzeylerinde artışa ve mitokondriyal füzyonla ilişkili genler Mfn1, Mnf2 ve Opa1'in ekspresyonunun aşağı regülasyonuna neden olduğunu ortaya çıkardı [113]. Tersine, stres koşulları altında HepG2SIRT2-Wt hücreleri DRP1'i azalttı; bu arada SIRT2-katalitik olarak etkisizleştirilmiş hücreler bunu yapmadı [114].

Oksidatif stres bağlamında, SIRT2'nin aşırı ekspresyonu hücre canlılığını arttırır ve nöroblastoma hücrelerinde FOXO3a aracılı SOD2 ekspresyonunu indükler [115]. Öte yandan, SIRT2-/- MF'ler, ROS ve mitofaji anahtar düzenleyici proteinler, PINK1 ve parkinin yanı sıra hasarlı mitokondri temizliğinin bozulmasına neden olan bir yapımcı olan LC3B'de bir artış gösterdi [113].

SIRT2'nin nöroprotektif etkileri arasındaki farklılıklar, hücrenin farklı uyaranlar altında aldığı çeşitli telafi edici tepkilerin sonucu olabilir. Bununla birlikte, SIRT2'nin mitokondriyal homeostazdaki rolü dikkate değerdir.

Tat'ın bu sirtuin ile fiziksel olarak etkileşime girmesi ve Tat kaynaklı nörotoksisitenin bir belirtecinin mitokondriyal fonksiyon bozukluğu olması gerçeği, SIRT1 ile aynı şekilde olası bir modülasyon hipotezi kurmamıza yol açabilir. Bu nedenle SIRT2 ile Tat arasındaki ilişkinin deşifre edilmesi için gelecekte yapılacak araştırmalara ihtiyaç vardır.

For more information:1950477648nn@gmail.com