Hücre İçi Vezikül Ticaretinde Küçük Rab GTPazları: Rab3A/Raphillin Örneği-3Böbrekte Bir Kompleks
Mar 30, 2022
İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Soyut:Küçük monomerik GTPazların en büyük grubu olan Küçük Rab GTPazlar, birçok hücresel işlemin ayrılmaz bir parçası olan hücrelerde vezikül trafiğini düzenler. Kanser ve iltihaplanma gibi nörolojik hastalıklardaki rolleri kapsamlı bir şekilde incelenmiştir, ancak böbrek hastalığındaki etkileri derinlemesine araştırılmamıştır. Rab3a ve efektörü Rabphillin-3A (Rph3A) ekspresyonunun podositlerde mevcut olduğu gösterilmiştir.normalböbreklerfarelerde, sıçanlarda ve insanlarda, ayaklarda bulunan veziküllerin çevresinde ve proteinürili hastalıklarda aşırı eksprese edilirler. Ek olarak, Rab3A nakavt fare modeli, yüksek glikozla beslenen hayvanların podositlerinde derin hücre iskeleti değişikliklerine neden oldu. Benzer şekilde, Drosophila modelindeki RphA girişimi, nefrositlerde infiltrasyon kapasitelerinde ve nefrosit sayısında azalma ile yapısal ve fonksiyonel hasar üretti. Aynı RphA interferans modelinde kardiyak lif yapısındaki değişiklikler, Rab3A disfonksiyonunun kalpte eş zamanlı hasar oluşturup oluşturmayacağı sorusunu gündeme getirir veböbrek hücreleri,gelecekte dikkat gerektiren çekici bir alan.
Anahtar Kelimeler:Rab proteinleri; Rab3A; Rabfilin-3A, böbrek, böbrek
giriişKüçük monomerik GTPazların en büyük grubu olan Küçük Rab GTPazlar ve bunların Rabetkileşimli proteinleri, kargoları hücre dışı boşluğa salmak için endozomal veziküllerin trafiği ve plazma membranı kombinasyonu dahil olmak üzere birçok hücresel işlevde yer alır [1,2]. Rab GTPaz'ların hastalıklarda ve spesifik sendromlardaki rolü geniş çapta araştırılmıştır [3]. Büyük ölçüde vezikül sinapsları ve sinir sistemi hastalıklarındaki birikintilerle ilgili olarak değerlendirilen ve bunlarla ilişkili olan, kanser, iltihaplanma, trombosit ve endokrin salgıları gibi diğer dokularda ve patolojik süreçlerdeki ilişkilerinin kanıtı son yıllarda araştırmaların nedeni olmuştur. İşlevsel olarak, Rab GTPazlar, aktif GTP'ye bağlı durumlar ve etkin olmayan GDP'ye bağlı durumlar arasındaki döngüsel karşılıklı dönüşüm temelinde membran kaçakçılığı olaylarını koordine eder. GTP'ye bağlı form, efektörlerle etkileşime girebilir, çeşitli adımları teşvik edebilir ve vektörel membran trafiğine katkıda bulunabilir [2]. Her Rab proteini, trans-Golgi ağı, temizleme/bozunma için endozomal yol-lizozom veya vezikül salınımı için hücresel membran ile füzyon gibi farklı hücre içi taşıma adımlarını düzenleyen spesifik efektör proteinlere sahiptir [4-6].
Rab'ler kalıtsal genetik ve edinilmiş hastalıklarla ilişkilidir [7]. Kanser üzerindeki etkileri,nörolojik hastalık, bağışıklık,ve enfeksiyonlar tanımlanmıştır [8]. Artan bilgi birikimine rağmen böbrek ve kalp fonksiyon bozukluğuna ve hasarına katkıları azdır. Bu nedenle, bu derleme Rab3a-Rph3A kompleksine ve onun böbrek hastalığındaki kritik rolüne özel bir odaklanma ile insan hastalıklarında Rab GTPaz'ların ilişkisine genel bir bakış sağlar ve gelecekteki etkilerine değinir.
Rab GTPazlar ve Vezikül TicaretiRab proteinleri [9], efektörlerin ve spesifik düzenleyicilerin [2] alınması yoluyla farklı bölmeler arasında hücre içi vezikül taşınmasının ana düzenleyicileridir; vezikül tomurcuklanmasında, hücre iskeleti ile etkileşim yoluyla mobilitede veya zara bağlanmada yer alır. Rab ailesi, çoğunlukla veziküler taşıma ile ilgili membran ticareti yollarının özgüllüğünü ve yönünü kontrol etmek için her biri tercihen bir hücre içi bölmeyle ilişkili 70'den fazla GTPaz'dan oluşur. Bunu yaparken, zar kimliğinin [10] verilmesine katkıda bulunurlar ve zara bağlı yüklerin hücre içinde doğru varış noktalarına taşınmasını sağlarlar.
Süreçler, ekzositik ve endositik yollar dahil olmak üzere iyi tanımlanmış trafik yollarına sahiptir ve ikincisi erken, geç ve geri dönüşüm bileşenlerinden oluşur [11]. Yolların her biri genellikle örtüşmeyen Rab'lerle gömülüdür ve farklı bölmelerde meydana gelir (Şekil 1).
Trans-Golgi ağı ve salgı kesecikleri ile ilişkili olarak birkaç Rab proteini tanımlanmıştır. Rab1, endoplazmik retikulum çıkış bölgesinde veziküllerin tomurcuklanmasını ve veziküllerin Golgi öncesi ara bölmeye yer değiştirmesini kolaylaştırır [12]. Veziküllerin endoplazmik retikulumdan Golgi öncesine geçişi de Rab2-aracılı ters adam tarafından düzenlenebilir. Rab8, trans-Golgi ağından plazma zarına giden salgı yolunda vezikül trafiğini iletir. Rab3 alt ailesi üyeleri, ökaryotik hücrelerde salgı vezikül ekzositozunun kritik düzenleyicileridir, ancak son çalışmalar, bu işlem için ek Rab izoformlarının, Rab27 alt ailesinin gerekli olduğunu göstermektedir [13]. Son literatür, Rab3 ve Rab27'nin Rab27a'yı bağlayan Rabphilin3a (Rph3a) gibi spesifik efektör proteinleri alarak ve Rab3a üzerinde GTP için GDP değişimini katalize eden bir Rab düzenleyicisi olan Rab3IL1'i işe alarak vezikül ekzositozu elde etmek için işbirliği yaptığını bildirmektedir [14 ]. Rph3a, hedef zarlarda vezikül kenetlenmesini sağlar. Ancak, bazı salgı vezikülleri. Rph3a, hedef zarlarda vezikül kenetlenmesini sağlar. Bununla birlikte, bazı salgı vezikülleri muhtemelen muhtemelen plazma zarının doğrudan tomurcuklanması yoluyla da oluşturulmaktadır ve bu salgılamada Rab GTPaz aktivitesi için gereklilik bilinmemektedir.
Şekil 1. Rab proteinlerinin aracılık ettiği hücre içi veziküler taşıma. Endositoz, ekzositoz, eksozom salgılanması ve organeller arasında vezikül iletimi dahil olmak üzere hücresel membran kaçakçılığının düzenlenmesinde kilit rol oynayan Rab ailesi proteinleri. Küçük Rab GTPazlar, endositoz, ekzositoz, eksozom sekresyonu ve hücre içi vezikül teslimatı dahil olmak üzere hücresel veziküler ticaretin düzenlenmesinde kilit rol oynar. Erken endozomlarda lokalize olan Rab5, veziküllerin endositozuna ve endozom füzyonuna aracılık eder. Rab11 ve Rab25, endozomların geri dönüşümü yoluyla yavaş endositik geri dönüşüme aracılık ederken, Rab4, doğrudan erken endozomlardan hızlı endositik geri dönüşüme aracılık eder. Rab7 ile ilişkili geç endozom-lizozom trafiği, geç endozomların olgunlaşmasına ve bunların lizozomlarla kaynaşmasına aracılık eder. Başka bir geç endozomal GTPaz, Rab9, geç endozomlardan trans-Golgi ağına (TGN) yapılan kaçakçılığa aracılık eder. Endoplazmik retikulum (ER) çıkış bölgelerinde ve Golgi öncesi ara bölmede (IC) bulunan Rab1, ER-Golgi ticaretine aracılık eder. IC'de bulunan Rab2, Golgi-ER kaçakçılığını da düzenleyebilir. Rab6, esas olarak veziküllerin Golgi içi ticareti ile bilinir. Rab8, TGN'den plazma zarına yapısal kaçakçılığa aracılık ederken, Rab3 ve Rab27 çeşitli düzenlenmiş ekzositik olaylara aracılık eder. Rab22, TGN ile erken endozomlar arasındaki ticarete aracılık eder ve bunun tersi de geçerlidir. Son olarak, multiveziküler gövdeye (MVB) bağımlı sekresyon için Rab11, Rab35 ve Rab27'nin eksozom sekresyonunu desteklediği ve endositik yol boyunca farklı MVB'ler üzerinde etkili olabileceği gösterilmiştir. MVB: multiveziküler gövde; TGN: trans-Golgi ağı.
Endositoz ve geri dönüşüm endozom yollarıyla ilgili olarak, Rab5 erken endozomların, fagozomların, plazma zarlarının bir sakinidir ve klatrin kaplı vezikülleri içeren endositoza aracılık eder. Rab11 ve Rab25, yavaş endozom geri dönüşümüne katılır ve Rab4, erken endozom popülasyonlarından endozomların hızlı geri dönüşümünü kolaylaştırır. Ardından, Rab7 geç endozomun (LE) olgunlaşmasına aracılık eder ve ardından LE'yi bozunma için lizozoma yönlendirir. Son olarak, Rab9 LE'yi trans-Golgi ağına bağlar. Eksozom sekresyonuna odaklanarak, birçok hastalığın patogenezinde yeni moleküler oyuncular vardır, Rab11 ilk rapor edilendir [15]. Daha sonra, eksozom salgılanmasında iki yeni Rab vurgulandı, Rab27 ve Rab35, her ikisi de multiveziküler cisimlerin (MVB'ler) plazma zarına yerleştirilmesine izin verdi. Rab2B, Rab5A, Rab9A, Rab11 ve en verimli şekilde Rab27A ve Rab27B'nin susturma deneyleri eksozomların salgılanmasını azalttı [16-18]. Bununla birlikte, bu bireysel gözlemler, analiz edilen hücre tiplerine göre farklıydı ve farklı kargolarla zenginleştirilmiş eksozom çeşitliliğinden etkilendi. Rab11 ve Rab35 esas olarak sırasıyla geri dönüşüm ve erken sıralama endozomları ile ve Rab27A/B'den geç endozomal ve salgı kompartmanlarına, genellikle lizozomla ilgili organeller olarak adlandırılır [9]. Böylece, geç endozomların farklı alt tipleri farklı eksozomlar üretebilir [19]. Belki de protein kargolarındaki eksozom çeşitliliği, hücre uyarısına göre spesifik Rab proteinleri tarafından düzenlenen farklı salgı trafik yollarından kaynaklanıyor olabilir.
Ayrıca, efektörlerle Rab etkileşimleri vezikül hedeflemeyi ve membran füzyonunu üç şekilde düzenler [20]. İlk olarak, Rabs, hücre iskeleti elemanları ve motor proteinler aracılığıyla veziküllerin menşe bölgelerinden alıcı bölmelere taşınmasına yardımcı olur. İkinci olarak, Rab efektörleri vezikül yerleştirme adımında membran trafiğini düzenler. Üçüncüsü, veziküllerin membran füzyonunda membran üzerinde SNARE'ler tarafından yönlendirilen kenetlenmedir [20]. Özetle, farklı Rab GTPaz'ların tanımlanmış membran bölmelerine spesifik lokalizasyonu ve spesifik kaçakçılık yollarını düzenleme yetenekleri onları yeni moleküler hedefler olarak çekici kılmıştır. Bununla birlikte, Rab GTPaz'ların aşırı veya düşük ekspresyonunun, kinetiklerini tanımlamada güçlük çeken farklı hücre tiplerindeki fonksiyonun heterojenliğinden türetilen vezikül trafiği üzerindeki kesin işlevi ve etkisi hakkında kısmi bilgi vardır. Yüksek çözünürlüklü konfokal mikroskopi [21] ve CRISPR/Cas teknolojisi gibi yeni teknolojilerin geliştirilmesi, sağlam bilgilerin elde edilmesine ve Rab GTPazların vezikül biyogenezi ve salgılanmasındaki rolünün daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunur, daha önce bilinmeyen fizyolojik rolleri ve dolayısıyla onun sağlık ve hastalık üzerindeki etkisi.
satılık cistanche
Rab Aracılı Veziküler Trafik ve HastalıklarRab GTPazlar tarafından membran kaçakçılığı süreçlerinin kesin olarak düzenlenmesi, efektörlerle etkileşimlere, maksimum fonksiyon ve yapı verimliliğine ulaşmak için hücrelerin polaritesinin korunmasına ve hücre sinyalleme, bölünme, hayatta kalma ve göçün düzenlenmesine bağlıdır [22,23]. Bu nedenle, vezikül ticaretini düzenlemedeki ilgileri, bunun çeşitli hastalıkların gelişimiyle ilişkisinin araştırılmasına yol açmıştır (Tablo 1).
Rab proteinlerinin nasıl çalıştığı ve hastalıktaki rolleri, sinir sistemi hücrelerinde, nöronal yaşam döngüsü, aktivite ve intranöronal birikinti birikimi üzerindeki rolü değerlendirerek kapsamlı bir şekilde incelenmiştir [24-27]. Farklı nörodejeneratif hastalıklarda, Rab proteinlerinin nöronlardaki patolojik mekanizmalardaki, mitokondriyal düzeydeki değişiklikleri ve düzenleyici rolleri ve glial hücre işlev bozuklukları araştırılmıştır. Alzheimer, Parkinson, Huntington Corea, Amyotrofik Lateral Skleroz ve Charcot-Marie-Tooth hastalıklarında [25], Rab proteinlerinin değişiklikleri tanımlanmıştır. Her ne kadar Rab proteinlerinin değişmesi, hepsinde hastalığın birincil nedeni olmasa da, bir sonucu bile. Rab7, Rab28 ve Rab11 mutasyonları, Charcot-Marie-Tooth hastalığının ve Parkinson hastalığında Rab39B'nin başlıca nedenidir [28-31]. RabGTPaz'ların membran kaçakçılığının kendisi üzerindeki ikincil etkileri, diğer birçok hastalıkta gözlemlenmiştir (16'da geniş bir incelemeye bakınız). Rab proteinlerinin potansiyel değişimlerinde yer alan mekanizmaların karmaşıklığına bir örnek, Parkinson hastalığı üzerinde yapılan çalışmalardır [32]. Rab39b mutasyonuyla bağlantılı olarak, Rab29, Rab5a ve Rab7, Lewy'nin vücudu ile kalıtsal erken başlangıçlı Parkinson hastalığında tanımlanmıştır [31]. Tersine, Rab11, Lewy proteini birikimi gibi birkaç fenotipi kurtarır [33]. Rab ve veziküler trafik mekanizmalarını analiz etme araştırması, nöronları neyin canlı tuttuğunu ve nörodejeneratif bozukluklardaki rolünü anlamaya yardımcı olabilir.
Kalp damar hastalıklarında da konuyla ilgili bilgiler elde edilmiştir. Miyokardda Rab1'in artan ekspresyonu, proteinlerin hücre altı lokalizasyonunu bozar ve kardiyak hipertrofi ve yetmezliğe neden olmak için yeterlidir [34]. Miyositlerde, Rab9-bağımlı otofagozomlar, hasarlı mitokondriyi tanır ve içine alır, bu da oksidatif fosforilasyonda iskemi-reperfüzyon (IR) değişiklikleriyle sonuçlanır ve sonunda kardiyomiyosit canlılığını azaltır [35-37]. Albüminürili diyabetik hastalarda, genom çapında bir ilişki çalışması, albüminüriyi etkileyen yeni yolları vurgulayarak, albüminüri ile ilişkili Rab38'in genetik bir yerini tanımladı [38].
Trombositlerde, depolama veziküllerinden eksozomların alınması, paketlenmesi ve salınması yoluyla doku rejenerasyonu, iltihaplanma ve metastazın yanı sıra hemostaz ve tromboz üzerindeki etkileri, potansiyel terapötik etkileri nedeniyle kapsamlı bir şekilde incelenmiştir [39]. Fagositozda yabancı cisimleri ve apoptotik hücreleri yutma, öldürme ve işleme ve bağışıklık hücrelerine antijen sunma rolünün, bağışıklık süreçlerinde önemli bir rol oynadığı tanımlanmıştır [40]. IR hasarında, Rph3A yoluyla Rab21 aracılığıyla fosforilasyonla düzenlenen bir polarizasyon mekanizması, inflamatuar yanıtlar sırasında nötrofillerin endotel hücrelerine yapışması için önemlidir [41]. İçindekaraciğer, interferon düzenleyici faktör 1, Rab27a transkripsiyonunu ve hücre dışı vezikül sekresyonunu düzenleyerek nötrofillerin oksitlenmiş fosfolipid aktivasyonuna ve ardından hepatik IR hasarına yol açar [42].
Rab GTPaz'ların membran kaçakçılığındaki önemi ve bu sürecin insan sağlığıyla ilişkisi [22] göz önüne alındığında, yalnızca sınırlı sayıda genetik hastalığın Rab işlev bozukluğu ile ilişkili olması şaşırtıcı olabilir. Birden fazla Rab izoformunun ve insan ticareti yollarının varlığı, muhtemelen insanları bireysel Rab kodlayan genlerdeki mutasyonlara karşı daha az savunmasız hale getirir.
3.1. Böbrekte Sağlık ve Hastalıkta Rab Aracılı Eylemler
buböbrekleryapının farklı seviyelerinde özelleşmiş hücrelerin aktivitesi yoluyla hacimsel sıvıların ve elektrolitlerin homeostazını korumak için çok önemli bir organdır. Bunlardan birinin işlev bozukluğu, diğerleri üzerinde olumsuz bir etki yaratarak ilerici bir azalmaya yol açar.böbrek işlevKronik'e doğru ilerliyorBöbrek hastalığıGenel popülasyonda oldukça yaygın olan (CKD), yüzde 10 civarında. Hücrelerin çoğu dokularda ve özellikleböbreklerpolarizedir ve genellikle proteinlerin ve lipidlerin polarize trafiğinin bir sonucu olan apikal ve bazolateral membran olmak üzere iki farklı plazma membran alanına sahiptir. İçindeböbrekglomeruluspodositler, vasküler endotelyal ve mezangial hücrelerle işbirliği içinde filtrasyon bariyerinin [53] korunmasında önemli bir role sahip olan oldukça farklılaşmış dallanmış hücrelerdir. Tübüllerde hücreler, farklı işlevler için özelleşmiş çoklu mekanizmalara sahiptir ve endotelyal-mezenkimal translasyondakiler inflamatuar mekanizmalarda önemli bir rol oynar. Farklı hücresel bileşenlerde Rab GTPaz hakkında bilgiböbreklerbugün sağlık ve hastalıkla ilgisi sınırlı olmasına rağmen kurulmuştur. Rab GTPaz'ın rolünü anlamadaki ilerlemelerböbrektübüler hasarın geliştirilmesi ve onarılmasında ekzokist kompleksinin ekspresyonunun ve aktivitesinin değerlendirilmesinden, düşük frekanslı genetik nefropati veya hipertansiyon tarafından indüklenen Rab proteinlerinde tanımlanan değişikliklerden veya hem glomerüler hem de tübüler proteinüri modellerinde patolojik ekspresyonun değerlendirilmesinden elde edilmiştir. . Aynı şekilde eksozom salgılanmasındaki rolü de incelenmiştir. Kültürböbrek hücrelerve in vivo modeller, Rab proteinlerinin dahil olduğu mekanizmaları araştırmak için kullanılmıştır. Örneğin, Drosophila'nın nefrositleri, podositlerin analogları ve tübüler hücreler aynı anda genetik manipülasyon kullanarak Rab fonksiyonlarını test etmek için bir araç sağlar. Tablo 2'de Rab katılımı ile ilgili bilgilerin bir özetiböbrekfizyoloji ve patolojik durumlar sunulmaktadır. Ekzosist, trans-Golgi ağından çeşitli bölgelere yer değiştiren ekzositik veziküllerin hedeflenmesinde ve yerleştirilmesinde rol oynayan yüksek oranda korunmuş sekiz alt birimli bir protein kompleksidir.böbrekhücreler [54]. Ekzokistin birçok işleviböbrekprimer siliyogenez, sistogenez ve tübülogenezde yer alan çeşitli küçük düzenleyici GTPazların sonucudur. tamir etme rolüböbreksonra tübül epitel hücreleriakutböbrek hasarıda kabul edilmiştir [55].
3.1.1. podositler
Fu ve diğerleri, nefrositlerde 27 farklı Rab tanımladılar, on bir tanesi işlevseldi ve bunlardan beşi işlevselliği sürdürmek için önemliydi ve üçü de gerekliydi. Silencing Rab5, endositozu düzenlemedeki rollerini tanımladı. Aynısını Rab7 ve Rab 11'de yaparken, protein parçalanmasında ve membran geri dönüşümünde değişiklikler gözlemlendi. Bu genlerin susturulmasının bir sonucu olarak vezikül organizasyonunda bozulma, filtrasyon bariyerinin bütünlüğü ve protein geri emiliminden sorumlu hücre altı yapılar gözlenmiştir [56]. Steroide dirençli nefrotik sendrom (SRNS), çocuklarda vakaların yüzde 30'unun bir gen mutasyonuna bağlı olduğu ve erişkinlerde daha az görülen bir sendrom olan fokal glomerülosklerozun (FSGS) histolojik lezyonlarının olduğu düşük frekanslı bir hastalıktır. X'e bağlı erken başlangıçlı SRNS'li iki ailede gözlenen TBC1D8B genindeki (TBC1domain ailesi) hatalı mutasyonlarda, Rab11b GTPaz aktive edici proteinin azalması, mimari değişiklikler içinde bir podosit gözlemlenmesi ve içselleştirme eksikliği sonucu göç kusurları ve geri dönüşüm süreçleri [46]. Kamp et al. bu mutasyona sahip beş aileyi daha tanımladı ve Drosophila modelinde Rab11'in süreçteki etkisini doğruladı [57]. SRNS'nin nedeni olarak tanımlanan diğer mutasyonlar, GAPVD1 geninde (endozomal düzenleyici) ve muhtemelen ANKFY1 genindeydi (Ankyrin Tekrar ve FYVE Etki Alanı 1). Her iki gen de Rab5 ile etkileşime girdi ve mutasyonlar tersine GTP'ye bağlı RAB5'e bağlanmayı arttırdı. GAPVD1 ve yarık diyaframdaki yapısal bir protein anahtarı olan nefrin etkileşimi, nefrinin endositik trafiğinin SRNS'nin RAB5- aracılı patogenezinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir [45].
3.1.2. Böbrek tübülleri
Tübüler fonksiyonlar, özellikle protein geri emilimi ile ilgili olanlar, büyük ölçüde veziküler trafikteki değişiklikten etkilenir. Açık kahverengi kapüşonlu hipertansif sıçanda, hipertansiyonla ilişkili bir modelböbrek hastalığı, Rab38, proksimal tübülde idrar protein atılımını etkiler. Kültürlenmiş proksimal tübül LLC-PK1 hücreleri kullanılarak, Rab38 mRNA yıkımı, kolloidal altın-bağlı albüminin endositozunu azaltmıştır [49]. Rab38'in epitelyal tübüler hücrelerdeki rolünün yanı sıra, albümin aşırı yüklenmesi indüklendiğinde endotelyal mezenkimal geçiş (EMT) ve apoptoz gelişiminin korunmasında Rab7'nin ilgili bir rolü de tanımlanmıştır. MMP-2, matris metalloproteinaz-2'ın tübüler hücre kaynaklı aktivasyonunda albüminin aşırı yüklenmesi, tip IV kollajeni bozar ve tübüler bazal membranın kalınlaşmasını azaltır. Rab7 aşırı ekspresyonu, tübüler bazal membran yapısını koruyarak MMP-2 aktivitesini azaltır. Bu çalışmanın sonucu, Rab7'nin aktivasyonunun, diyabetik nefropatide olduğu gibi EMT'yi azaltan intratübüler sıvıdaki aşırı protein yükünün etkisini korumak için yararlı olacağı olasılığını ortaya çıkarmaktadır [50]. Ek olarak, Rab27A'nın bir efektörü olan Slp2-a, Rab27A ile uyum içinde podokaliksin ve bağlayıcı ortağı ezrin'in apikal hedeflemesini düzenler. Yazarlar, sıkı bağlantı proteini miktarına katkıda bulunan Slp2-a–Rab27A kompleksinin [51] işleviyle podokaliksinin apikal yüzeye taşınması yoluyla bir claudin-2 ifadesi modeli oluşturdular. .
Son olarak, toplayıcı tübülde Rab proteinlerinin rolü incelenmiştir. Aquaporin, kanalları toplayarak ozmotik su geri emiliminden sorumlu vazopressin tarafından düzenlenen bir su kanalı proteinidir. Vazopressin varlığında Rab7 ve vakuolar protein sıralama 35 (Vps35), araç koşulları ve apikal membran kaçakçılığı altında erken endozomlarda AQP2 sıralamasına katılır [58].
cistanche nereden alınır
3.1.3. Eksozom Yayını
Rab proteinlerinin eksozom salınımındaki etkisi de Rab27'nin ilgili bir rol oynamasıyla değerlendirilmiştir. Son zamanlarda yapılan iki çalışma, Rab27 ekspresyonunun inhibe edilmesinin veya etkinleştirilmesinin, podositlerden eksozom salınımında bir azalma veya artış ile sonuçlandığını tanımlamaktadır. Bu çalışmaların ilkinde, KIBRA'nın aşırı ekspresyonu, ubikitin-proteazom yolu yoluyla bozulmasını önleyerek Rab27'yi stabilize etti [59]. İkincisinde, proksimal tübüler epitel hücrelerine karşı bir inflamatuar yanıt modelinde, Rab27a'yı devre dışı bırakmak, CHAC1/NF-κB yolu yoluyla aşırı inflamatuar yanıtı inhibe etti. Bunun nedeni, diyabet gelişimini geciktiren miR-26a'nın hücre içi birikimiydi.böbrek hastalığı [52].
3.2. Rab-3A/Rabphilin-3Bir KompleksBöbrek hastalığı
Genetik ilişkilendirme çalışmalarında grubumuz, genel bir popülasyondan elde edilen birleşik genetik ve metabolomik verileri kullanarak mikroalbüminüri geliştirme riski ile ilgili SNP'leri tanımladı ve RPH3A geninin bir polimorfizmi ile BAE arasında bir ilişki buldu [60]. Son zamanlarda, Strong Heart Study'den elde edilen verilerde, BAE ve GFR ilerlemesi ile ilişki analizi için RPH3A, RPH3AL (Rabphilin 3A benzeri), RAB3IL1 (RAB3A etkileşimli protein benzeri 1) ve RAB27A genlerinde toplam 277 varyant açıklanmıştır. mesai. Aile ilişkisini hesaba katmak ve olası karıştırıcı etkenleri ayarlamak için karışık etki modellerini kullanarak, RAB3IL1 ve RPH3A'daki polimorfizmler, BAE ve GFR seviyelerinin ilerlemesi ile anlamlı anlamlı bir ilişki gösterdi (yayınlanmamış veriler). Ayrıca, Framingham kohortundan yapılan önceki bir çalışma da BAE ile RPH3A arasında bir ilişki olduğunu gösterdi [61].
2003 yılında Rastaldi ve ark. podosit biyolojisinde olası oyuncular olarak Rph3A ve Rab3A'yı araştırdı. Rph3A'nın Rab3A'ya bağlanmasına dayanarak, sinaptik veziküllerin hedef membranlarına kenetlenmesi için gerekli bir komplekstir ve nöronlarda sitoskeletal proteinlere bağlanan, vezikal ve hücre iskeleti de podosit homeostazı için önemlidir [47]. Karmaşık Rab3A-Rph3A, nöronlarda ve nöroendokrin yapılarda olduğu kadar normal insanlarda da gösterilmiştir.böbreklerfarelerden, sıçanlardan ve insanlardan ayak süreçlerinde bulunan veziküllerin etrafındaki podositlerde [62,63]. Ek olarak, fokal ve segmental glomerülosklerozlu proteinürik hastaların insan biyopsilerinde, Rab3A-Rph3A ekspresyonunda bir artış da tanımlanmıştır [47]. Bu moleküllerin potansiyel rolüböbrekhasar, aynı grup tarafından, yüksek glikoz diyetine sahip bir Rab3A nakavt fare modelinde ayrıca incelenmiştir. Nakavt fareler, podosit hasarı ve proteinüri ile değiştirilmiş podosit aktin plastisitesi geliştirdi. Ayrıca, yüksek glikoz diyetli modelde,böbrekinsan diyabetik nefropatisindekine benzer lezyonlar geliştirildi [64].
Son çalışmadaki grubumuz, Rph3A'nın, Drosophila melanogaster'ın perikardiyal nefrositlerinde endositik ve ekzositik yolakların moleküler belirteçleri ile eksprese edildiğini ve ortak lokalize olduğunu belirlemiştir. Nefrosit, podosit ve podositleri birleştiren bir hücredir.böbrekproksimal tübül fonksiyonları ve atık ürünlerin hemolenf ve Malpighian tübüllerinden uzaklaştırılmasında rol oynar.böbrektübüler sistem [48]. İki farklı nefrosit popülasyonu vardır: özofagus çevresindeki çelenk hücreli nefrositler (binükleat) ve kalp ile birlikte yer alan perikardiyal nefrositler (mononükleat), hem işlevsel, hem yapısal hem de moleküler olarak insan podositlerine benzer [65].
Birkaç çalışma, endositik yolun podositin gelişiminde, korunmasında ve hasarında önemli bir rol oynadığını ve hücre morfolojisinde değişikliklere yol açabileceğini göstermektedir [66-68]. Rph3A interferansı Rab3a'nın ekspresyonunu azaltır ve Drosophila transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri faktör 15 ortologu (KLF15), glomerüllerde ve interstisyel hücrelerde yüksek oranda eksprese edilen çinko parmak transkripsiyon faktörüdür. Tübüler ve podosit hasarını azaltarak proteinürik modellerde koruyucu rolü vardır,böbrekfifibrozis ve mezangial lezyon. Bu azaltılmış yaralanma seviyeleri, sonuçta hücre kaderini kaybeden endositik yollarda değişikliği teşvik eder [69]. Nefrositler üzerinde morfolojik bir etki birkaç düzeyde gözlendi: (a) bazal membran bozulması ve (b) labirent kanallarının yokluğuna ve nefrosit kaybına yol açan hücre iskeleti modifikasyonları (Şekil 2).
Rph3A interferansı ayrıca nefrosit yapısı ve fonksiyonunda doğrudan yer alan genlerin ekspresyonunu da etkiler. Proteinler Sns ve Kirra, sırasıyla insan nefrin ve neph1 ortologları, hücre dışı alanları aracılığıyla nefrosit diyaframını [70] oluşturmak üzere etkileşime girerler (susturulur). Sns ekspresyonunun yokluğu, sitoplazmik Sns'nin intra-nefrosit aktin organizasyonunu düzenlemedeki önemini belgeleyen son çalışmalarla uyumlu olarak nefrosit sayısında dramatik bir azalmaya yol açar [71]. Ek olarak, labirent kanalları boyunca küçük boyutlu proteinlerin endositozundan sorumlu olan Cubilin-Amnionless sistemi de [72] Rph3A interferansından etkilenir. Nefrosit tarafından protein alımındaki azalma, Cubilin ekspresyonundaki bir azalmadan ve düşük KLF15 seviyelerinden etkilenen veziküler kaçakçılığından kaynaklanır [48] (Şekil 2). Her iki sistem, Sns proteinleri ve Cubillin proteinleri, gen ekspresyonundaki bir azalma veya bileşenlerinin herhangi birinin yanlış yerleşimiyle değiştirilebilir. Çalışmamız, hücre iskeleti bileşenleri ve nefrosit diyafram proteinleri arasındaki karşılıklı düzenlemenin, boyut ve yüke bağlı filtrasyon için gerekli olduğunu vurgular ve proteinüriyi indükleyen ve proteinüriyi indükleyen Rab3A nakavt fare modelinde önceki sonuçları desteklemek için veriler sağlar.böbrekyetersizlik [64].
Eş zamanlı olarak grubumuz, yüksek glukoz ve anjiyotensin II'nin, insan ölümsüzleştirilmiş podositlerinde ve hipertansiyon ve diyabetli hastalardan alınan idrar hücre topaklarında Rab3A-Rph3A sistemi üzerindeki etkisini analiz etmiştir [73]. Sonuçlarımız, Rab3A Rph3A sisteminin, hasarlı podositlerde gözlenen değişikliklerde rol oynayabileceğini ve bu sistem tarafından yönlendirilen veziküler taşıma geliştirme yoluyla hasarı azaltmak için bir mekanizmanın etkinleştirilebileceğini gösterdi. Son olarak, grubumuzdan elde edilen ön veriler, Rph3A'nın Drosophila miyokardiyositlerinde de eksprese edildiğini ve Rph3A susturmasının liflerin organizasyonu ve fonksiyonel kardiyak parametreler üzerinde güçlü bir etkisi olduğunu buldu [74]. Özetle, Rab3A-Rph3A sistemi,böbrekhasar mekanizmaları. Eşlik eden organ disfonksiyonunda rol oynayıp oynamayacağı, gelecekte dikkat edilmesi gereken çekici bir araştırma alanı haline gelmektedir.
4. Sonuçlar
Rab-GTPazlar, kargoları hücre ve organellerin içine ve dışına taşıyan veziküllerin bölümler arası taşınmasına aracılık eden proteinlerdir. Rab'ler, hücre çoğalması, hücre beslenmesi, doğuştan gelen bağışıklık tepkisi, mitoz ve apoptoz gibi birçok hücresel sürecin ayrılmaz bir parçası olan hücrelerdeki vezikül ticaretinin düzenlenmesinde baskın bir role sahiptir. Bu nedenle, Rab'ler kanser, kardiyovasküler hastalıklar, immünolojik bozukluklar ve nörodejeneratif hastalıklar gibi çeşitli hastalıklarda potansiyel moleküler hedeflerdir. Bununla birlikte, değiştirilmiş Rabs ifadesinin etkisi, veziküler insan ticaretinin yapıları ve işlevleri üzerinde yüksek bir alaka düzeyine sahip olduğu belirli organlarda daha az anlaşılmaktadır.böbrek.Son çalışmalar, Rab3A-Rph3A kompleksinin morfoloji, hücre kaybı ve fifiltrasyon fonksiyonundaki önemini ortaya koymuştur.böbrek. Ayrıca, son zamanlarda Drosophila'nın kalbinde, onu hastalığın patogenezinde yeni bir moleküler oyuncu haline getirdi.böbrekve kardiyak disfonksiyon ve potansiyel terapötik uygulamalarla güncel bir ilgi alanıdır. Şu anda, kesin etki mekanizması hakkında birkaç soru cevapsız kalıyor ve gelecekteki araştırmaları gerektirecek.
satılık cistanche
