Sodyum Glikoz Yardımcı Taşıyıcı-2 İnhibitörleri: Diyabetin Ötesinde Klinik Sonuçlar Üzerindeki Olumlu Etkilere Bakış Ⅱ

3. Vücut Ağırlığının Azaltılması

Gliflozinleri etkinlik ve güvenlik açısından test eden ilk çalışmalar genellikle aynı zamanda birvücut ağırlığı kaybı[38–41], hepsi olmasa bile [42]. Gliflozinler teşvik ederlipoliz,lipit oksidasyonu, VeketogenezBu da vücut yağının azaltılmasına yardımcı olur [43]. Bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklik kısmen vücut ağırlığındaki azalmaya neden olabilir. Bu farelerde kanıtlanmıştır [44] ancak insanlarda kanıtlanmamıştır [45].Glikoz kaybıazaltırkalorivücudun kullanımına açıktır. Bu şunlara yol açabilir:hiperfajiReferans [18]'de bildirildiği gibi telafi etmek için. Ancak her deney bununla uyumlu değildir. Sawada ve ark. sıçanlar yüksek yağlı bir diyetle beslendiğinde, tedavi edilmemiş sıçanlarla karşılaştırıldığında hiperfaji bildirilmedi. Deneylerinde vücut ağırlığındaki daha yavaş artışın açıklaması karaciğer-beyin-yağ sinir ekseniydi. Tofogliflozin sağlam farelerde yağ kütlesini azaltmıştır ancak bu etki hepatik vagotomi ile zayıflatılmıştır [46]. Canagliflozin tarafından SGLT2'nin inhibisyonu, -adrenoseptör-siklik adenozin30 5 0 -monofosfat-protein kinaz A yolu yoluyla yağ termojenezini, mitokondriyal biyogenezi ve lipolizi destekledi [47]. Ayrıca SGLT 2 inhibitörleri beyaz yağ dokusu lipolizisini indükler. Bu etki, diyabetik ketoasidozu tetikleyebileceğinden pek arzu edilmez [48], ancak insülinin neden olduğu yağ birikimini önleyebilir. Hem Amerikan hem de Avrupa kılavuzları tip 2 diyabetli (T2D) bireylerde obezitenin tedavisini önerdiğinden [49], vücut ağırlığını azaltmak, tedavi edilen hastalarda daha iyi sonuçlara ulaşmanın başka bir yolu olabilir.

BÖBREK HASTALIĞI HASTALARINDA CISTANCHE'İN ÇALIŞMASI NE KADAR SÜRER?

4. Kan Basıncını Düşürmek

SGLT2 inhibitörleri, daha önceki çalışmalarda [40,41] ve birleştirilmiş verilerde [50] bulunduğu ve son meta-analizlerde doğrulandığı gibi [51,52] kan basıncını düşürür. Ancak gerçek düşüş, olağan bakımla karşılaştırıldığında yalnızca birkaç mmHg'dir. Canagliflozin natriürezi indükledi ancak idrar çıkışını tetiklemedi, dolayısıyla ozmotik diürez görülmedi [53]. Ancak akut kalp yetmezliğinde ozmotik diürez bulunmuştur ancak fraksiyonel sodyum atılımı artmamıştır [54]. Dapagliflozinin tahmini plazma hacmini yaklaşık %10 oranında azalttığı bulunmuştur, bu da kan basıncını düşürmeye yardımcı olabilir [55]. Empagliflozinden sonra hücre dışı ve plazma hacimleri de azalmıştır [56]. 6 haftalık dapagliflozinden sonra cilt sodyum içeriği azaldı [57]. Daha düşük bir plazma hacmi ve sodyum vücut içeriği muhtemelen kan basıncını düşüren birincil mekanizmalardır. Hayvanlarda gece dalışı da gliflozinler tarafından onarılabilir; insanlarda bu model korunmuştur [58]. Bu etki RAAS inhibitörleriyle kombinasyon halinde arttırılır. Beta-blokerler veya kalsiyum kanal blokerleri ile kombinasyon halinde de bir fayda bulunmuştur [59] ancak tiazid diüretikler veya furosemid ile bu fayda güçlendirilmemiştir, bunun nedeni muhtemelen gliflozinlerin plazma renin ve aldosteron düzeylerinde önemli bir artışı tetiklemesidir [29]. Ancak her çalışmada diğer antihipertansiflerle bir korelasyon bulunamamıştır [60]. Yakın zamanda yapılan bir incelemede özetlendiği gibi, böbreğin yönlendirdiği sempatik aktivitenin azalması, kalp yetmezliği insidansının azalmasına yol açan ana mekanizmalardan biri olabilir [61]. Bize göre,böbrek korumasısıçanlarda anjiyotensin-II'ye bağlı hipertansiyonda kan basıncı üzerinde herhangi bir etki olmaksızın empagliflozin tarafından glomerüler ve interstisyel fibrozis ve inflamatuar sızıntılar hafifletildiğinden bu durum yalnızca kan basıncı etkisi ile açıklanamaz [62]. Mevcut kanıtlara dayanarak, klinik kılavuzlar hem diyabetik hem de diyabetik olmayan popülasyonlarda hipertansiyonun tedavisini ve normal kan basıncının korunmasını önermektedir.kardiyovasküler ve böbrek komplikasyonlarını önlemek[63–66]. SGLT2 inhibitörlerinin kan basıncını düşürmeye katkısı, daha iyi sonuçlara yol açan başka bir fayda olabilir.

5. Vasküler Etkiler ve Enflamasyon

Yukarıda bahsedilen böbrek sonuçlarının yanı sıra kardiyovasküler sonuçlar da vasküler, inflamatuar ve hücre altı değişikliklerden kaynaklanabilir. Aslında inflamasyon, anjiyogenez, ateroskleroz ve arteriyel sertlik bu ilaçtan etkilenmiştir.

NLR ailesinin, pirin-alanı içeren 3 (NLRP3) inflamatuarının aktivasyonu ve bunu takip eden interlökin (IL)-1 salınımı, ateroskleroz ve kalp yetmezliğine neden olur [67]. T2D ve yüksek kardiyovasküler riski olan hastalara 30 gün boyunca SGLT2 inhibitörü empagliflozin veya sülfonilüre verildi ve makrofajlarda NLRP3 inflamatuar aktivasyonu analiz edildi. SGLT2 inhibitörünün glikoz düşürme kapasitesi sülfonilüre ile karşılaştırılabilir olmasına rağmen, sülfonilüre ile karşılaştırıldığında IL-1 sekresyonunda daha büyük bir azalma gösterdi; buna artan serum -hidroksibutirat ve azalmış serum insülini eşlik etti [67].

Canagliflozin leptini azalttı, adiponektini artırdı ve proinflamatuar IL'yi{0}} azalttı. Bu çalışmada tümör nekroz faktörü (TNF) alfada da bir miktar artış bulunmuştur; ancak bunun nedeni ve önemi bilinmemektedir [68].

Canagliflozin diyabetik farelerde anjiyogenezi azaltmıştır [69]. Ancak bu iki ucu keskin bir kılıçtır. Bahsedilen çalışmada olduğu gibi iskemi sonrası onarımı azaltabilir. CANVAS çalışması, diğer çalışmalarda doğrulanmamış olsa bile insanlarda da amputasyon vakalarının daha yüksek olduğunu bildirdi. Öte yandan, anjiyogenezin inhibisyonu, diyabetik retinopatinin daha yavaş ilerlemesine yol açabilir [70]. İkinci çalışmada aynı diyabetik fare modeli kullanıldı ancak farklı bir ilaç olan tofogliflozin kullanıldı. Her iki ilaç da vasküler endotelyal büyüme faktörünü azalttı. İnsanlarda yapılan bir pilot çalışma aynı zamanda retinopatide de faydalı etkiler olduğunu göstermektedir [71].

Daha iyi sonuçlara yol açan diğer bir yaygın yol da mitokondriyal fonksiyonun iyileştirilmesi olabilir [72,73]. Deneysel çalışmalarda enerji üretiminin ve mitokondriyal biyogenezin arttığı bulunmuştur [74].

Şu anda insanlarda ateroskleroz gelişiminin bir sonucu olarak ortaya çıkan uzun vadeli çalışmalar mevcut değildir. Glikoz metabolizması, ürik asit konsantrasyonları, kan basıncının normalleşmesi ve vücut ağırlığının azaltılması gibi ateroskleroz risk faktörlerinin tümü gliflozinlerden etkilenir. Lipid profili değişikliklerinin yanı sıra damar sertliği ve endotel fonksiyonu parametreleri de daha ayrıntılı olarak incelenmiştir. Dapagliflozinin, apo-E eksikliği olan diyabetik farelerde ateroskleroz gelişimini ve endotel disfonksiyonunu azalttığı kanıtlanmıştır [75]. Farklı bir modelde empagliflozin aterosklerozun gerilemesini hızlandırmıştır [76]. Hipertrigliseridemik farelerde trigliserit içeriğinde azalma ve HDL kolesterolde artış da bulunmuştur [77]. Yakın zamanda yapılan bir meta-analiz, SGLT2 inhibitörlerinin toplam kolesterol düzeylerini, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL)-kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL)-kolesterolü artırdığını buldu. Gliflozinler ayrıca hayvan çalışmaları ile tutarlı olarak trigliserit konsantrasyonlarını da azaltmıştır [28]. Artan LDL-kolesterol arzu edilen bir etki değildir. Bununla birlikte, dapagliflozin ile yapılan bir çalışmada, daha az aterojenik, büyük, yüzen LDL-kolesterolde bir artış ve aterojenik, küçük yoğun LDL-kolesterolün baskılanması bulunmuştur, bu da daha olumlu bir profil olduğunu düşündürmektedir. İnsanlarda vasküler parametreler de incelenmiştir. Arteriyel sertlik, kardiyovasküler risk için belirlenmiş bir risk faktörüdür. Em pagliflozin ile yapılan bir faz III çalışmasının post-hoc analizinde, ambulatuvar arteriyel sertlik indeksi azalma eğilimi göstermiştir ve nabız basıncı ve çift çarpım (sistolik KB * kalp hızı) önemli ölçüde daha düşük olmuştur [50]. Canagliflozin ile yapılan beş randomize çalışmanın birleştirilmiş analizinde nabız basıncı ve çift çarpım da azalmıştır [78]. Ancak çift çarpım, kardiyovasküler sonuçların çok yararlı bir öngörücüsü değildir [79]. Akut dapagliflozin ilacı brakiyal arter-endotel bağımlı ve bağımsız vazodilatasyonu ve nabız dalga hızını azaltmıştır [80]. Başka bir çalışmada da akış aracılı dilatasyon geliştirildi [81]. İyileştirilmiş damar sağlığı ve daha az inflamasyon, SGLT2 inhibitörlerinin bir başka faydası olabilir. Ancak uzun vadeli insan çalışmaları hala eksiktir.

6. Diğer Metabolik ve Kan Bileşimi Sonuçları

Daha önce de belirtildiği gibi, gliflozinlerin ana antidiyabetik rolleriyle doğrudan ilişkili olmayan parametreler üzerinde de önemli etkileri vardır [82,83]. Bunlardan bazıları gliflozinlerin faydalı etkilerine katkıda bulunabilir. Diğerleri bu ilaçla ilişkili olumsuz olaylara aracılık edebilir. Glikozüri ürik asit atılımını arttırır [84]. Buna büyük olasılıkla SGLT2 aracılık etmez çünkü SGLT2 fruktozu taşımaz ve fruktozüri farelerde aynı ürikozürik etkiye sahiptir [85]. Bağlayıcı taşıyıcı, hem heksozları hem de ürik asidi ters yönde taşıyan glikoz taşıyıcı tip 9 (GLUT9) olabilir. Lümende bol miktarda glikoz varsa, hem proksimal tübülde hem de GLUT 9'un farklı izoformlarının bulunduğu toplama kanalında ürik asit atılımı artar [86]. Bununla birlikte, farelerde yapılan yeni bir çalışmada, kanagliflozinin ürikozürik etkisi için GLUT9 yerine ürat taşıyıcısı URAT1 gerekli olmuştur [87]. EMPA-Reg çalışmasının bir alt analizinde, başlangıçtaki ürik asit düzeyleri daha kötü sonuçlarla ilişkilendirilmiş ve empagliflozin bu sonuçları iyileştirmiştir [88]. Canagliflozin ile yapılan dört çalışmadan elde edilen birleştirilmiş verilerde, ürik asit konsantrasyonunda %13'lük bir azalma bulunmuştur [25]. Yakın zamanda yapılan bir ağ meta-analizi [26] bu bulguları doğruladı. Uricosuria bir sınıf etkisidir; ancak bu çalışmada tek tek bileşikler eşit bulunmadı. Luseogliflozin ile yapılan üç çalışmayı kapsayan bir Japon analizi, 12 hafta sonra ürik asidin hem azaldığını hem de arttığını buldu ve bu etki, başlangıçtaki ürik asit konsantrasyonuna, glikosile edilmiş hemoglobine ve glomerüler filtrasyona bağlıydı [89]. Bu nedenle, bu farklılıkları açıklayan daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Magnezyum eksikliği kardiyovasküler riskleri artırır ve diyabet hastalarında sıklıkla hipomagnezemi görülür [90]. Gliflozin tedavisi plazma magnezyumunu artırır [22]. 10 çalışmanın birleştirilmiş verilerinde, hipomagnezeminin dapagliflozin ile düzeltildiği bulunmuştur [23].

Glomerüler filtrasyonun azalması ve diyabeti olan hastalarda hiperkalemi sık görülür. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini inhibe eden ilaçlar bu riski önemli ölçüde artırır. Öte yandan, özellikle kalp yetmezliği olan hastalarda hipokalemi de bir risktir. Artan distal nefron akışı potasyum kayıplarını artırır. CREDENCE çalışmasının post-hoc analizi, hiperkalemi insidansının veya potasyum bağlayıcıların başlatılmasının daha düşük olduğunu göstermiştir [20]. Fillipatos ve arkadaşlarının incelemesine göre bazı çalışmalarda potasyum konsantrasyonunda çok küçük bir artış rapor edilmiş ancak anlamlı bir değişiklik bulunamamıştır [21].

SGLT2 inhibitörleri hematokriti arttırır ve bu etki biraz doza bağlıdır [30]. Daha önce de belirtildiği gibi kısmen plazma hacmindeki azalmaya bağlanabilir. Bununla birlikte, EMPA-REG çalışmasının bir analizinde, retikülositlerde geçici bir artış da gözlenmiştir; bu da eritrosit üretiminin arttığını düşündürmektedir [91]. Empagliflozin ile yapılan başka bir çalışmada da eritrosit üretiminde artış bulunmuştur: transferrin yükselirken ferritin, toplam demir ve transferrin doygunluğu azalmıştır. Eritropoetin artışına yönelik bir eğilim vardı [92].

Kemik metabolizmasındaki değişikliklere dair kanıtlar biraz çelişkilidir. Bazı küçük çalışmalar kemik oluşumu veya yıkımı parametrelerinde herhangi bir değişiklik bulamadı [39,93]. Öte yandan çapraz bir çalışmada, sağlıklı gönüllülerde kanagliflozin fosfatı, fibroblast büyüme faktörü 23'ü (FGF-23) ve parathormonu (PTH) artırdı ve 1,25-OH D vitaminini azalttı, dapagliflozin tedavisinden sonra da çok benzer bulgular gösterilmiştir [22,24]. IMPROVE çalışmasının post-hoc analizinde dapagliflozin, tahmini glomerüler filtrasyon oranındaki değişikliklerle herhangi bir korelasyon olmaksızın serum fosfat, PTH ve FGF- 23'yi artırdı ve 1,25-OH D vitaminini azaltma eğilimi gösterdi (eGFR) ve albüminüri [24].

Yukarıda belirtildiği gibi laboratuvar parametrelerindeki bazı değişiklikler daha iyi sonuçlarla, bazıları ise komplikasyon riskinde artışla ilişkilendirilmiştir. Ancak bireysel hastalarda karışabileceği için sonucu yalnızca bu temelde tahmin etmek zordur.

7. Böbrek Koruması

SGLT 2 böbrekte bulunduğu için ilk olumlu organ etkisi orada bulunmalıdır. Aslında, hemodinamik, glomerüler ve tübülointerstisyel mekanizmalar uyum içinde çalışır ve bunların hepsi, glomerüler filtrasyonda daha yavaş bir bozulma [94] ve klinik çalışmalarda azalmış albuminüri ile birlikte daha iyi böbrek sağkalımı olarak gösterilen yararlı etkiye katkıda bulunur [3, 95]. Diyabeti olmayan hastalar, böbrek fonksiyonu azalmış hastalarla aynı ölçüde fayda görmüştür [96]. Bu etki, başlangıçtaki glomerüler filtrasyonun anlamlı derecede düşük olması nedeniyle azalmadı ve derece 4 KBH hastalarına yönelik faydalar, DAPA-CKD'deki diğer hastalarla tutarlıydı [97]. EMPA-REG sonucunun post hoc analizi, KDIGO risk kategorileri genelinde böbrek sonuçlarında tutarlı bir azalma buldu [98].

Diyabetik olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda da 16 aylık tedavi sonrasında daha az böbrek sonuçları gözlendi [9].

Glomerüler koruma daha iyi sonuçlara giden ana yoldur. Daha düşük sistemik kan basıncından ve hiperfiltrasyonda bir azalmadan daha önce bahsedilmişti. Bununla birlikte, tedavinin başlangıcında glomerüler filtrasyon hızında bir düşüş ortaya çıkar; bu, normal glomerüler filtrasyon hızına sahip bireylerde muhtemelen yoktur [99] ve sürekli değildir. Orta dereceli böbrek yetmezliğinde, tedavinin başlangıcında glomerüler filtrasyonda bir azalma vardı, ancak 24 haftalık tedaviyi takiben ilacın kesilmesinden sonra bunun geri dönüşümlü olduğu bulundu [100]. DECLARE-TIMI çalışmasında, düşüş bir yıl sonra daha büyük, 2 yıl sonra aynı ve 3 veya 4 yıl sonra kontrollere göre daha düşüktü [3], dapagliflozin tedavisinden sonra böbrek fonksiyonunun daha iyi korunduğunu gösterdi. CREDENCE çalışmasında canagliflozin ile de benzer bulgular bulunmuştur. Bu etki düşük GFR gruplarında korunmuştur [101,102].

Albüminüri ile başlayanlarda albümin/kreatinin oranındaki azalma dikkat çekicidir ve glomerüler filtrasyondaki azalmanın aksine genellikle kalıcıdır [96,103]. Pro proteinüri/albüminüri bir vekil belirteçtir ve azalması, zor sonuçların yerini alamaz. Ancak CREDENCE çalışmasında kanagliflozinin neden olduğu albüminüride azalma bağımsız olarak daha düşük bir risk ile ilişkilendirildi.birincil böbrek sonucu, majör kardiyovasküler olaylar ve kalp yetmezliği veya kardiyovasküler ölüm nedeniyle hastaneye kaldırılma. 26 haftadan sonra kalan albüminüri, böbrek ve kardiyovasküler olaylar için bağımsız bir risk faktörüydü [101]. Diyabetik olmayanlarda albüminürinin azalması diyabetiklerle karşılaştırıldığında azalır, ancak sonuçlar üzerindeki etkisi benzerdir [104].

Proksimal tübülde sodyum emiliminin azalması, makula densaya sodyum dağıtımını artırır. Tübüloglomerüler geri bildirim daha sonra afferent arteriyoler vasküler tonusu arttırır ve glomerüler filtrasyonu azaltır, böylece albüminüri ve glomerüler hasara yol açan hiperfiltrasyonu ortadan kaldırır, bu da diyabet tip 1 (T1D) hastalarında da bulunmuştur [105]. Ancak tip 2 diyabetiklerde preglomerüler vazodilatasyondan ziyade postglomerüler vazodilatasyon bulunmuştur [106].

Tübüler hücreler de SGLT2 inhibisyonu altında korunur. Gilbert, editöre yazdığı mektubunda [107], bunun altında yatan mekanizmayı öne sürdü: proksimal tübülde sodyum ve glikozun yeniden emilmesi, enerji ve oksijen tüketir. Bu taşımanın engellenmesi durumunda iş yükü ve oksijen ihtiyacının azalması tübülointerstisyel hasarı azaltır. Ancak insanlar üzerinde yapılan bir çalışmada kortikal veya medüller oksijenasyonda herhangi bir fark bulunamadı. Proksimal sodyum yeniden emilimi azaldı ancak renin ve aldosterondaki artışa bağlı olarak 1 ay sonra normale döndü [29].

Deneyde, empagliflozin tedavisi sonrasında otofajinin restorasyonu yoluyla podosit koruması bulunmuştur [108]. Otofaji, kendi kendini parçalamayı ve hasarlı organellerin ve proteinlerin yeniden inşasını içeren hücresel bir geri dönüşüm sürecidir. Bu süreç podositler için hayati öneme sahiptir [109]. Dapagliflozin mesangial genişlemeyi, tubulointerstisyel fibrozis renal kollajeni ve fibronektin birikimini azaltmıştır. Ayrıca sıçanlarda streptozotosin kaynaklı diyabette tübüler hücrelerin hipoksiye tepkisini modüle eder [110].

SGLT2 inhibisyonu, megalinin O-bağlantılı N-asetilglukozamin-asilasyonunu azaltarak içselleştirmenin hızlandırılmasına yol açar. Bu, proksimal tübüler hücrelerin aşırı protein yükünü, mitokondriyal morfolojik anormalliği, renal oksidatif stresi ve tübülointerstisyel fibrozisi iyileştirdi [111]. Tübüllerde SGLT2 inhibisyonu, tübüler hücrelerde apoptozu ve lipid damlacık birikimini azaltmıştır [112].

Böbreklerde ek doku ve hücresel etkiler vardır. Li ve diğerleri. diyabetik farelerin proksimal tübül hücrelerinde mitokondriyal deasetilaz sirtuin 3'ün azalmış mevcudiyetini göstermiştir [113]. Bu durum anormal glikoz metabolizmasına ve komşu damarlarda endotelyal-memenkimal geçişin artmasına yol açarak interstisyel fibroz miktarını artırır. Empagliflozin, insülin olmasa da, bu değişiklikleri geri getirmeyi başardı ve aynı zamanda glomerüler hasarı da iyileştirdi.

Özetle, SGLT2 tedavisi, hem deneylerde hem de insanlarda doğrulanan, birçok mekanizma yoluyla böbreğin fonksiyonel ve yapısal parametrelerini iyileştirmektedir. Başta hiperfiltrasyon ve tübüler protein aşırı yüklenmesindeki azalma olmak üzere fonksiyonel değişiklikler hızla meydana gelir ve kısa vadeli sonuçların altında yatan neden olabilir. Yapısal iyileştirmelerin gelecekte insanlar üzerinde uzun vadeli etkiler göstermesi bekleniyor.

8. Kalp ve Kardiyovasküler Koruma

Gliflozin tedavisi, daha fazla klinik çalışmada gösterildiği ve metaanalizde doğrulandığı üzere, diyabetik hastalarda kalp yetmezliği riskini azaltmıştır [114]. Ejeksiyon fraksiyonu azalmış yerleşik kalp yetmezliği olan hastalar da çok sayıda çalışmada gösterildiği gibi tedaviden fayda görmüştür: Diyabetiklerde EMPA-HEART [115], diyabetik ve diyabetik olmayan popülasyonda Define-HF [116] veya DAPA-HF [4,117]. Bulgular, kayıtlardaki gerçek hayattaki hastalar üzerinde yapılan geniş bir çalışmada tutarlıydı [6]. DAPA-HF sonuçları, ileri yaş kategorilerinde olumlu sonuçların korunduğunu göstermektedir [118]. Empagliflozin sadece kötüleşme riskini azaltmakla kalmamış aynı zamanda kardiyorespiratuvar kondisyonun iyileşmesiyle de ilişkilendirilmiştir [119]. EMPA-HEART çalışmasında vücut yüzey alanına endekslenen sol ventriküler kütlede anlamlı bir azalma olmuştur [115]. Bununla birlikte, ejeksiyon fraksiyonu (HFrEF) azalmış diyabet ve kalp yetmezliği olan hastaların dahil edildiği REFORM çalışması, sol ventrikülde herhangi bir anlamlı yeniden yapılanma göremedi. Ancak çalışmada yalnızca 56 hasta vardı ve bunların çoğunda New York Kalp Derneği (NYHA) sınıf I-II vardı, dolayısıyla bu muhtemelen yeterince güçlü olmayan bir çalışmaydı. Aksine, ATRU-4 çalışmasına HFrEF NYHA sınıf II-III'e sahip, diyabetik olmayan hastalar dahil edildi. 6 aylık takipten sonra, kalpte önemli bir yeniden şekillenme olduğunu göstermeyi başardılar. Sistol sonu ve diyastol sonu hacimlerde azalma, hücre içi matrikste ve epikardiyal yağ dokusu miktarında azalma ve arteriyel sertlikte azalma vardı [120]. Yaşam kalitesinin artmasının yanı sıra dikkate değer klinik faydalar da gösterilmiştir [121]. 12 haftalık dapagliflozin kullanan 244 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, ortalama kan basıncıyla birlikte atım hacminde kalp debisinde ve damar sertliğinde azalma görülmüştür. Sistemik değişiklikler renal hemodinamik değişikliklerle korele değildi. [122]

Tek çalışmalar, ejeksiyon fraksiyonu azalmış kalp yetmezliği olan hastalarda N-terminal natriüretik propeptid tip B'de (NT proBNP) hiçbir değişiklik olmadığını bildirmiştir [116]. Ancak akut kalp yetmezliğinde klinik sonlanım noktaları iyileşmiştir [123]. CANVAS programına katılanların 1 yıl ve 6 yıl sonraki analizi, kanagliflozin kullanan hastalarda, kanagliflozin kullanmayanlara kıyasla NT-BNP'de tutarlı bir azalma olduğunu göstermiştir [124]. EMPEROR-REDUCED çalışması aynı zamanda diyabetik olmayan bireylerde kardiyak ve renal olumsuz sonuçlarda da azalmalar bulmuştur [9]. Empagliflozin ile yapılan küçük bir çalışmada sistolik fonksiyondan ziyade diyastolik fonksiyon iyileşmiştir [125]. Bununla birlikte, aynı ilaçla yapılan başka bir çalışmada da HFrEF'li hastalarda 6 aylık tedaviden sonra sistolik fonksiyonda iyileşmeler ve sol ventriküler kütlede azalmalar bulunmuştur [126]. Empagliflozin kalpteki hücre dışı hacmi azaltır, böylece aktif doku hacmini artırır [127]. Dapagliflozin ile on iki haftalık tedavi de akciğer sıvı hacmini azaltmıştır [128]. Ancak 13 haftalık empagliflozin kullanımından sonra miyokardiyal akış rezervinde iyileşme sağlanamamıştır [129].

Bu etkilerin altında yatan mekanizmalar tam olarak araştırılmamıştır. Azalan enerji gereksinimleri ve gelişmiş mitokondriyal metabolizma ve keton cisimlerinin kullanımı muhtemelen bunun en makul açıklamalarıdır [130,131]. Hayvan deneylerinde dapagliflozinin iskemi-reperfüzyon hasarında da koruyucu olduğu bulunmuştur [132]. Luseogliflozin perikardiyal yağ ve kas kütlesini azaltır [133]. Sonuç olarak, SGLT2 inhibitörleri kalbin fonksiyonel ve yapısal özelliklerini, enerji gereksinimleri ve kullanımını iyileştirmektedir. Yapısal değişikliklerin dışında tüm diğerleri kısa vadede faydalı olabilir ve kısa vadeli kardiyovasküler faydaları açıklayabilir.

9. Karaciğer Steatozu

Yapılan çalışmalarda karaciğer enzimlerinin konsantrasyonundaki iyileşmelere sıklıkla rastlanmaktadır. Son meta-analizlere göre gliflozinler, alanin aminotransferaz (ALT) ve gama-glutamil transferaz (GGT) konsantrasyonlarını azaltır ve karaciğer yağ içeriğini azaltır [134]. Farklı bir meta-analizde sonuçlar benzerdi ancak aspartat aminotransferaz (AST) da önemli ölçüde düşüktü [135]. Bu etki muhtemelen sadece kilo kaybına bağlı değildir [135]. Hindistan'da yapılan küçük bir çalışma, 20 haftalık empagliflozin kullanımından sonra manyetik rezonans görüntülemede karaciğer yağında azalma olduğunu buldu [136] ve benzer bir etki Avrupa popülasyonunda da bulundu [137]. Ancak karaciğer histolojisini içerecek hiçbir klinik çalışma yoktur; bu nedenle karaciğer yapısındaki değişiklikler doğrudan belgelenmemiştir.

Deneysel verilerden elde edilen bazı kanıtlar daha var. Empagliflozinin, metformine benzer şekilde karaciğer steatozunu azalttığı ve T2D sıçan modelinde karaciğer transkriptomunu değiştirdiği bulunmuştur [138]. Alkolsüz steatohepatit (NASH) de kemirgen deneylerinde metformin ile karşılaştırmalı olarak iyileştirildi [139]. Başka bir deneyde, kalıtsal hipertrigliseridemik sıçanların obez olmayan prediyabetik modeli ve empagliflozin tedavisi kullanıldı. Hepatokinler fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF21) ve fetuin-A, tedaviden sonra kontrollerde ve hipertrigliseridemik sıçanlarda azaldı. Hepatik glikojen de önemli ölçüde azalmıştır [140]. Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NASH bunun en şiddetli aşamasıdır) kardiyovasküler sonuçlar için bir risk faktörü olduğundan [141], karaciğer fonksiyonu ve yapısının iyileşmesi, SGLT2 inhibisyonundan sonra daha iyi sonuçlara yol açabilir.

Wecistanche Destek Hizmeti

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop