Alzheimer Hastalığında Kök Hücre Tedavisi: Deneysel Modellere ve Gerçeğe Genel Bakış Bölüm 2

2.1.3|hUCB-MSCS

hUCB-MSC'lerin yararlı özellikleri arasında invaziv olmayan toplama, hipo-immünojenisite, üstün tropizm, yüksek farklılaşma potansiyelleri ve parakrin aktivitesi yer alır.37,38 Bu nedenle, hUCB-MSC'ler, allojenik MSC aracılı tedavi için alternatif bir kaynak olarak ortaya çıkmaktadır.

Düşük immünojenite, insan vücudunda çok az bağışıklık tepkisine neden olan veya hiç bağışıklık tepkisine neden olmayan bir maddeyi ifade eder. Düşük immünojeniteye sahip maddeler genellikle tıbbi cihazlar ve farmasötik ürünler gibi ürünlerin imalatında kullanılır. İnsan bağışıklık sisteminde hafıza hücreleri, harici bir maddeye karşı hızlı ve etkili bir bağışıklık tepkisini koruyabilen, böylece o maddeyle gelecekte tekrar karşılaşıldığında ona daha hızlı ve etkili bir şekilde tepki verebilen özel bir hücre türüdür. Birçok kişi, düşük immünojeniteye sahip maddelerin vücudun hafıza hücreleri üzerinde olumsuz etkilere sahip olabileceğine inanmaktadır, ancak gerçekte düşük immünojenite ile hafıza arasında doğrudan bir ilişki yoktur.

Düşük immünojenik maddelerin kendileri hafızayı doğrudan etkilemese de, bazı ilaçlara karşı bağışıklık tepkisini etkileyebilirler. Örneğin, düşük immünojenik maddeler kullanılarak üretilen tıbbi cihazlar veya ilaçlar, hastaların tedavi sırasındaki rahatsızlığını ve bağışıklık tepkilerini azaltabilir, böylece hastanın tedavi deneyimini ve etkinliğini artırabilir.

Düşük immünojenik maddeler tıp biliminde yaygın olarak kullanılmaktadır. Biyolojik olarak parçalanabilen plastiklerin, vücuda yerleştirilebilir cihazların ve yaygın olarak kullanılan birçok farmasötik maddenin çoğu, düşük immünojenik maddelerden yapılır. Bu ürünler yalnızca insan vücuduna daha iyi uyum sağlamak ve bağışıklık sisteminin uyarılmasını azaltmakla kalmaz, aynı zamanda hastalıkları etkili bir şekilde tedavi edebilir ve insan yaşam kalitesini artırabilir. Bu nedenle düşük immünojenik maddeler modern tıp ve yaşam bilimlerinin önemli başarılarından biridir. Tıp ve sağlık alanlarında yaygın olarak kullanılmakta ve insan sağlığına büyük katkılarda bulunmaktadırlar.

Özetle düşük immünojenite ile hafıza arasında doğrudan bir ilişki yoktur. Tıp ve yaşam bilimleri alanlarında, hastalıkları etkili bir şekilde tedavi edebilen ve hastaların tedavi deneyimini ve etkinliğini artırabilen düşük immünojenik maddeler yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunlar modern tıp ve yaşam bilimlerinin önemli başarılarından biridir. Bu hafızayı geliştirmemiz gerektiğini gösteriyor. Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola'nın antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır; bunlar beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece sinir sisteminin sağlığını korur. Ek olarak, Cistanche Deserticola sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da teşvik edebilir, böylece sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenmeyi ve düşünme hızını artırmaya yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimini de önleyebilir. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola'nın antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece beyni korur. sinir sisteminin sağlığı. Ek olarak, Cistanche Deserticola sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenmeyi ve düşünme hızını artırmaya yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimini de önleyebilir.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

hUCB-MSC'lerin terapötik etkileri, 5 x FAD farelerinde ve transgenik olmayan Sprague-Dawley sıçanlarında doğrulanmıştır.37,39,40 Ayrıca bunların güvenliği ve etkinliği, Alzheimer hastalığı olan hastalarda faz I/IIa klinik çalışmaları (NCT02054208) yoluyla da değerlendirilmiştir. 0,37

hUCB-MSC'lerin sekretomu, galektin-3'in anormal tau fosforilasyonu üzerindeki önleyici etkisi, ICAM-1'nin A plaklarının uzaklaştırılmasındaki rolü ve büyüme/farklılaşma faktörü 15'in etkisi gibi çok işlevli molekülleri içerir. (GDF15)'in AD modellerinde nörogenez üzerindeki etkisi.39,41,42 hUCB-MSC'ler, hUCB-MSC'lerin ve fare primer hipokampal nöronlarının ko-kültür sistemi ile gösterildiği gibi, A'ya bağımlı AD patolojisini önemli ölçüde azaltabilir.

hUCB-MSC'lerin parakrin trombospondin-1 (TSP-1)'si, nöronları A peptidinin neden olduğu sinaptik yoğunluk kaybından kurtarabilir, böylece AD ​​benzeri fare modelinde bilişsel işlevi iyileştirebilir.37

2.1.4|ESCS

Nakledilen fare ESC'sinden türetilen nöronal öncü hücreler, kolinerjik hücre fenotipine farklılaşarak ibotenik asitle indüklenen AD benzeri sıçanlarda uzamsal hafıza performansını geliştirebilir.43 İnsan ESC'leri fare hipokampal dilimine nakledildiğinde, kolinerjik nöronların stabil oluşumu, sinaps oluşumunu ve fonksiyonel devre yeniden yapılanmasını destekler. 0,44

Başka bir çalışma, insan ESC'lerinin GABAerjik ve kolinerjik nöron alt tiplerine dönüşebildiğini, bunun da fare modellerinde uzamsal hafıza ve öğrenme yeteneğinde iyileşmelere yol açtığını bildirmektedir.45 İnsan ESC'lerinin kranyal transplantasyonu, radyasyonla tedavi edilen atimik çıplak sıçanlardaki bilişsel bozuklukları kurtarabilir.46

Her ne kadar ESC transplantasyonu, kemirgen modellerinde bilişsel işlevi geliştirme yeteneğini göstermiş olsa da, pluripotent kontrolsüz hücre büyümesi ve tümör oluşumu nedeniyle klinik önemi sınırlıdır.47 Pek çok klinik öncesi araştırmaya rağmen, allojenik ESC bazlı tedavilerin kullanımında doğal etik ve immünojenik sınırlamalar vardır. 48

2.1.5|iPSCS'ler

iPSC'ler, güncel hücre teknolojisini kullanan otolog kaynakların bir ürünüdür. İnsan iPSC'leri, ailesel AD'li hastalardan veya sağlıklı bireylerden izole edilen birincil fibroblastlardan üretilmiştir.49 Sporadik AD'den gelen iPSC'lerde, APOE4, A agregatları ve hiperfosforile tau gibi AD ile ilişkili birden fazla patolojiyi hafifletmek için APOE3'e dönüştürülebilir.50,51

iPSC'lerin transplantasyonu, iskemik felçli kemirgen modeli ve APP transgenik fareler de dahil olmak üzere klinik öncesi çalışmalarda uzun süreli hayatta kalma ve etkinlik göstermiştir.52,53 iPSC'den türetilen somatik hücrelerin ailesel AD'li hastalar üzerindeki terapötik etkisi, NCT00874783 klinik deneyi aracılığıyla değerlendirilmektedir.

İnsaniPSC'den türetilen öncüler, olgun kolinerjik nöronlara farklılaşabilir ve sinaptik ağlar oluşturarak nörolojik fonksiyonu iyileştirebilir ve hafıza bozukluğunu iyileştirebilir.52,54 iPSC-NSC'ler, aynı lezyonlu hipokampusa implante edildikten sonra nörotrofinle ilişkili bir seyirci etkisi yoluyla proinflamatuar faktörleri azaltabilir.53

Bununla birlikte, otolog iPSC'lerin faydaları, AD hastalarından üretilen nöronların anormal A seviyeleri, artan p-tau, azalan nörit uzunluğu ve inflamatuar mücadeleye duyarlılık dahil olmak üzere fenotipik nöropatolojisi nedeniyle sınırlıdır.55-57

2.2|Kök hücrelerin dağıtım yöntemleri

2.2.1|intravenöz

İntravenöz uygulama, periferik damar yoluyla birçok kez uygulanabilen, kök hücre dağıtımı için nispeten uygun bir yöntemdir. Ancak nakledilen kök hücreler sistemik dolaşımda dolaşır ve farklı organlara sızarak özellikle akciğerlerde büyük bir birikime neden olabilirler.

Kuyruk damarından enjekte edilen kök hücrelerin kan-beyin bariyerini geçmesi ve fonksiyonel faaliyetler için hipokampusa girmesi zaman alır. Bu nedenle intravenöz yöntemin terapötik etkinliğinin arttırılması gerekmektedir.

2.2.2|İntrahipokampal

İntrahipokampal dağıtım, kan-beyin bariyerini önler ancak bir 3-boyutsal konumlandırma cihazı ve görüntüleme sistemi gerektirir. Üstelik stereotaktik enjeksiyon hipokampusun fonksiyonel bölgesine ulaşan travmatik bir operasyondur.

Bu nedenle birden fazla enjeksiyon yapılması uygun değildir, bu da klinik uygulamasını sınırlamaktadır. Ayrıca kök hücreler hipokampusa enjekte edildikten sonra lokal basınç artırılabiliyor.

Bu basınç değişikliği fiziksel bir etki yaratabilir ancak potansiyel etkisi henüz belirlenmemiştir. Bunun aksine, periferik ven doğumunda bu tip bir sorun yaşanmaz.

2.2.3|intraserebroventriküler

İntraserebroventriküler yöntem intrahipokampal uygulamaya benzer ve ayrıca bir 3-boyutsal konumlandırma cihazı ve görüntüleme sistemi gerektirir. Kök hücrelerin enjeksiyonundan sonra serebral ventriküldeki fiziksel basınç yükselir.

Buna göre beyin dokusunun fiziksel basıncı, nakledilen kök hücrelerin hacmiyle orantılıdır ve dağıtım yöntemine bağlıdır. Bazen aynı hücre tipi (yani BM-MSC'ler) kullanılsa bile, farklı dağıtım prosedürleri nedeniyle kök hücrelerin hacminin ayarlanması gerekir.11

2.2.4|burun içi

İntranazal yol, ilaçları, eksozomları ve kök hücreleri beyne kolayca ve tekrar tekrar ulaştırabilen invaziv olmayan ve kullanışlı bir yoldur.58,59 Yaralanma içermeyen bu yöntem, klinik olarak uygulanabilirliği gösterir ve geleneksel enjeksiyon veya intrakranyal transplantasyona göre önemli avantajlara sahiptir.60 APP/PS1 transgenik farelerde kök hücreler uygulandı ve fonksiyonel iyileşme doğrulandı.59

Günümüzde nanoteknoloji, nörolojik hastalıkların tedavisinde sinerjistik etki gösteren kök hücrelerin intranazal uygulamasıyla birleştirilmiştir.60,61 İntranazal uygulamanın terapötik etkinliği henüz kanıtlanmamıştır.

2.3|Kök hücrelerin fonksiyonel mekanizması

Klinik öncesi çalışmalar, kök hücre tedavisini takiben bilişsel işlevin iyileştirilmesinde karmaşık bir sinyal ağının rol oynadığını göstermiştir. Temsili sinyal yolları ve potansiyel mekanizmalar aşağıda özetlenmiştir.

2.3.1|Nörogenez/Sinaptogenez

Nakledilen kök hücreler hipokampal nörogeneze ve sinaptik plastisiteye katkıda bulunur (Şekil 2). hUCB-MSC'ler, parakrinGDF-15 yoluyla nörojenezi ve sinaptik plastisiteyi uyaran, APP/PS1 transgenik farelerin hipokampüsüne stereotaktik olarak enjekte edilebilir.39

AD-MSC'ler hem subgranüler hem de subventriküler bölgelerde endojen nörogenezi iyileştirir ve APP/PS1 farelerinde bilişsel gerilemeyi azaltır.62 BM-MSC'ler, hipokampal nörojenezi teşvik etmek için kuyruk damarı yoluyla APP/PS1 farelerine nakledilir.11,63

Nakledilen kök hücreler, galektin-3 ifadesini yukarı doğru düzenleyebilir, Wnt sinyal yolunu aktive edebilir ve bilişsel yeteneğin gelişmesiyle ilişkili olan BDNF ve NGF gibi otokrin ve parakrin sitokinlerin salgılanmasını kolaylaştırabilir.39,64 –66

2.3.2|Amiloid ve tau patolojileri

A agregatlarının birikmesi ve nörofibriler yumakların oluşumu nöron ölümü ve sinaptik kayıpla ilişkilidir. hUCB-MSC'lerin uygulanması, tau'nun hiperfosforilasyonunu hafifletir ve farelerde hafıza bozukluğunu iyileştirir.

Ayrıca, esansiyel galektin-3'in salgılanması, protein-protein etkileşimlerini modüle ederek anormal yumakların ortadan kaldırılmasında rol oynar.42 hAM-MSC'lerin intrahipokampal transplantasyonu, APP/PS1 farelerinde A birikimlerini önemli ölçüde azaltır ve hafıza fonksiyonunu iyileştirir.67

BMMSC'ler yalnızca korteks ve hipokampusta A peptidlerinin üretimini azaltmakla kalmaz, aynı zamanda A proteinlerinin bozunmasını ve taşınmasını da destekler. Üstelik BM-MSC'ler, APP/PS1 farelerinde tau proteininin fosforilasyon seviyesini zayıflatabilir.11

2.3.3|Enflamasyon ve immünregülasyon

BM-MSC'lerin APP/PS1 transgenik fareler üzerindeki terapötik etkisi, periferik monosit toplanması, mikroglial M1/M2 polarizasyonu, pro-/antiinflamatuar sitokinler, nörotrofin aracılı sinaptik plastisite ve benzeri dahil immün düzenleyici mekanizmaları içerir.68

BM-MSC'ler, mikroglia'nın aşırı aktivasyonunu inhibe ederek mikroçevresel bağışıklık aktivitesini düzenleyebilir. Pro-inflamatuar TNF- ve IL-1'nin ekspresyonu aşağı doğru düzenlenirken, anti-inflamatuar IL-10'nin seviyesi yukarı doğru düzenlenir.

Üstelik BM-MSC'ler astrosit ve mikroglia sayısını önemli ölçüde azaltır.69,70 İnsan adet kanından türetilen MSC'ler, değiştirilmiş bir mikroglial ile ilişkili olan IL-1 ve TNF- gibi çeşitli pro-inflamatuar sitokinlerin seviyesini düşürebilir. APP/PS1 transgenik farelerde fenotip.71 Enflamasyon/immünregülasyon, sinaptik fonksiyonun ve bilişsel performansın iyileştirilmesiyle ilişkili temel bir eksendir.

2.3.4|Parakrin ve otokrin sitokinler

Enjekte edilen hUCB-MSC'ler, APP/PS1 transgenik farelerin hipokampusunda parakrin GDF-15 salgılayabilir, bu da nörojenezi ve sinaps oluşumunu teşvik eder.39 Ayrıca hUCB-MSC'ler, tau'nun hiperfosforilasyonunu azaltmak için galektin-3 üretir ve böylece tau'nun hiperfosforilasyonunu azaltır. anormal tau düğümleri.42 BM-MSC'ler, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ekspresyonu yoluyla hipokampal anjiyogenezi uyarabilir.70

Ayrıca BM-MSC'ler Nrf2 ekspresyonunu düzenler, oksidatif stresi azaltır ve nöronal apoptozu azaltır.72,73 BDNF ve NGF gibi nörotrofik faktörlerin düzenlenmesi NeuN-pozitif nöronların sayısını artırır ve nöronal onarımı hızlandırır.63,74,75

2.3.5|Sinaps oluşumunun arttırılması

Nakledilen BM-MSC'lerin sinaps oluşumu ve endojen nörogenez üzerinde etkileri vardır. Potansiyel mekanizmalar şunları içerir: (i) kök hücre transplantasyonunun bilişsel performansı iyileştirmesiyle nörotrofik faktörlerin üretilmesi; bu, nörotrofinlerin (yani, büyümeyle ilişkili proteinin) salınması yoluyla sinaptik bağlantının iyileşmesine katkıda bulunabilir-43 [GAP{{3 }}], BDNF)73,76; ve (ii) düzenleyici T hücrelerinin çoğalması.

Merkezi sinir sisteminin immünregülasyonu mikroglia ve T hücreleri arasındaki etkileşime bağlıdır. A-reaktif Th2 hücrelerinin mikroglia aracılı proliferasyonu, IL-4 ve IL-10 sitokinlerinin ekspresyonu ile bağlantılıdır ve bu, A proteini tarafından indüklenen nitrik oksidin (NO) toksik seviyesini dengeleyebilir.77,78

MSC'ler, düzenleyici T hücrelerinin çoğalmasını uyarabilir.79,80 T hücreleri, farklı bağışıklık hücrelerinin veya özel bağışıklık ağlarının çapraz iletişimini şekillendirerek sinaptik plastisiteye aracılık eder.

For more information:1950477648nn@gmail.com