Böbrek Hasarı için Kök / Progenitör Hücre Tedavisi Stratejileri

Temas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

BÖLÜM IV.: Böbrekteki kök / progenitör hücre: özellikleri, homing, koordinasyon ve bakım

Jiewu Huang, Yaozhong Kong, Chao Xie ve Lili Zhou

BÖLÜM III IÇIN BURAYA TIKLAYIN.

• Ön koşullandırma

SonraböbrekYaralanma, BMSC'ler, EPC'ler, HSC'ler veböbrekkök / progenitör hücreler yaralı bölgeye göç eder, ancak lokal mikro çevre ayrıca iskemi, inflamasyon, oksijen ve beslenme eksikliği ve oksidatif stresin yanı sıra immünolojik rejeksiyonun yukarı regülasyonu nedeniyle apoptozlarına da yol açabilir. Çalışmalar, KBH'de EPC'lerin ve BMSC'lerin işlevinin büyük ölçüde bozulduğunu göstermiştir [200-202]. Kuşkusuz, kök / progenitör hücrelerin etkinliği öncelikle yaralı bölgelere göç etme yeteneklerine ve hayatta kalma sürelerine bağlıdır. Kök hücre homing ve hayatta kalma iyileştirmek için bir strateji gerekli görünmektedir.

Kök hücre ön koşullandırması bizim için umut verici bir yoldur. Bu stratejiler arasında sitokinler veya kimyasal bileşiklerle inkübasyon veya ko-enjeksiyon, hipoksi stimülasyonu ve genetik modifikasyon [203] bulunmaktadır. Hipoksik veya ultrason ön koşullandırması, TGF-β1 veya IGF-1 ile inkübasyon ve eritropoietin ile ko-enjeksiyon, BMSC'lerde CXCR4 ekspresyonunu artırabilir ve BMSC'ye homing'i daha da teşvik edebilir.böbrekCXCR4/SDF-1 ekseni üzerinden[128,168, 204-210]. Leflunomid ayrıca BMSC'lerin, HSC'lerin ve EPC'lerin periferik kandaki mobilizasyonunu arttırır ve göç etmelerini teşvik eder.yaralıböbrek[211]. Hipoksik ön koşullandırma, BMSC'lerde CXCR7 ekspresyonunu düzenler [212] ve sadece BMSC kemo-taksislerini geliştirmekle kalmaz, aynı zamanda VEGF, IGF-1, HGF, FGF ve anjiyopoietin gibi terapötik çözünür faktörlerin salgılanmasını arttırır ve yaralı bölgede hücre canlılığını arttırır [128,159,213]. Serofluran ile ön koşullandırma, apoptozu en aza indirerek ve mitokondriyal membran potansiyeli kaybını geri kazanarak BMSC sağkalımı üzerinde koruyucu etkiler de üretebilir [214]. Eritropoietin sadece BMSC'lerin proliferasyonunu ve böbrek koruyucu fonksiyonunu arttırmakla kalmaz [215,216] aynı zamandaböbrekEPC'lerin seferberliğini ve işe alımını artırarak [217,218]. Statin ön tedavisi oksidatif stresi iyileştirir, yaralı böbrekteki enflamatuar yanıtı inhibe eder, implante edilmiş BMSC'lerin [219] sağkalımını arttırır ve ayrıca EPC alımını arttırır ve apoptozu azaltır [220]. BMSC'lerin melatonin ile ön tedavisi, yaralı böbreğe göç ettikten sonra hayatta kalmalarını arttırır [221, 222]. Pioglitazon uygulaması, endo-plazmik retikulum stresini ve mitokondriyal füzyonu azaltarak MSC'lerin ve EPC'lerin işlevini iyileştirebilir [223-226]. Tip 2 diyabet [227] için inkretin bazlı tedaviler için bir ajan olan dipeptidil peptidaz-4 inhibitörü sitagliptin ile ön tedavi, plazma SDF-1α konsantrasyonlarını artırarak EPC mobilizasyonunu artırabilir, muhtemelen diyabetik nefropatinin [228] tedavisi için etkili bir strateji olabilir.

Genetik modifikasyon aynı zamanda kök hücrenin böbreğe yönlendirilmesini arttırmak için ön koşullandırmanın yararlı bir yoludur. Lentivirüs enfeksiyonu tarafından inşa edilen CXCR4-aşırı eksprese BMSC'ler, böbreğe ev sahipliği yapma konusunda daha güçlü bir yeteneğe ve HGF, BMP-7 ve anti-enflamatuar sitokin IL-10 [229] üretmek için gelişmiş parakrin etkilere sahiptir. Lentivirüs enfeksiyonu yoluyla Kallikrein modifiye BMSC'ler ayrıca böbrek hasarı üzerinde daha güçlü anti-oksidatif, anti-apoptotik, anti-enflamatuar ve anjiyojenik etkilere sahiptir [230]. MiR-let7c-aşırı eksprese eden BMSC'ler, EV'ler yoluyla yaralı böbreklere daha fazla miR-let7c verebilir ve fibrozis ile ilişkili genlerin ve renal fibrozun ekspresyonunu daha da azaltabilir [231]. MiR-126-aşırı eksprese BMDC'ler, CXCR4 / SDF-1 eksenini düzenleyerek yaralı bölgelere harekete geçme kabiliyetine sahiptir [232].

cistanche pharma özeliçinböbrek

• Kök/progenitör hücreler tarafından salgılanan biyoaktif moleküllerin uygulanması

Yukarıda tarif edildiği gibi, birçok çalışma, kök / progenitör hücreler tarafından salgılanan biyoaktif moleküllerin de böbrek fonksiyonlarının geri kazanılmasında önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Uygulamaları, kök / projenitör hücrelerin yaralı mikro çevreyi doğrudan keşfetmesini önlemek ve daha kolay bir üretken ve depolama süreci [233] dahil olmak üzere klinik uygulamalarda birçok avantaja sahip olabilir. KBH'de kök hücrelerin işlevi bozulur ve allojenik kök hücreler reddedilebilir, bu nedenle kök hücreler tarafından salgılanan biyoaktif moleküllerin kullanımı bu sorunun üstesinden gelmek için potansiyel bir stratejidir. Teorik olarak, hücresiz tedaviler, kök hücrelerin doğrudan verilmesine kıyasla daha üstün güvenlik gösterebilir. BMSC kaynaklı şartlandırılmış ortam, yaralı böbrek dokusunun yenilenmesini teşvik eder, böbrek iltihabını ve fibrozu azaltır ve mikrovasküler yapıyı tek taraflı üreter tıkanıklığı (UUO), 5/6 nefrektomi ve diyabetik nefropati modellerinde yeniden depolar [48,233-236]. BMSC'lerden gelen EV'lerin böbreğin iyileşmesi üzerindeki etkisi, BMSC'lerle yapılan yönetime benzer, bu nedenle EV'lerin uygulanması da bizim için potansiyel bir stratejidir. Çalışmalar, allojenik böbrekte yerleşik MSC kaynaklı EV'lerin apoptozu azaltabileceğini, tübüler proliferasyonu ve tübül oluşumunu artırabileceğini ve IRI ve UUO modellerinde inflamatuar hücre infiltrasyonunu azaltabileceğini göstermektedir [170, 237]. Ayrıca, hem otolog hem de allojenik BMSC kaynaklı EV'ler, IRI, ilaca bağlı nefropati, UUO ve subtotal nefrektomi modellerinde böbrek fonksiyonunu iyileştirebilir [169,177,178,238-241].

cistanche herbaböbrek hastalığını iyileştirebilirböbrek fonksiyonu

• Biyomalzemeler

Kök / progenitör hücrelerin göçünü iyileştirebilen, işlevlerini geliştirebilen ve elverişli bir mikro ortam sağlayabilen biyomalzemeler de dikkate alınmalıdır [242]. Yukarıda tarif edildiği gibi, kök hücreler tarafından salgılanan biyoaktif moleküller böbrek fonksiyonlarının geri kazanılmasında birçok avantaj sergiler, ancak kararsızdırlar ve in vivo olarak hızla bozulurlar. Belirli bir kan konsantrasyonunu korumak için, çoklu doz protokolü gereklidir. Biyoaktif faktörlerin kontrollü bir şekilde yeniden kiralanmasını sağlayan hidrojel gibi biyo-malzemeler bu sorunu çözebilir [243]. EV'ler ayrıca sık sık dozlama gerektirir, çünkü dolaşıma enjeksiyondan sonra retiküloendotelyal sistem tarafından vücuttan hızla temizlenirler [244]. Biyomalzemelerle ön koşullandırma, hızlı klirensin üstesinden gelmek için umut verici bir stratejidir. EV'leri bir biyomateryal matrisinde birleştirmek veya sarmak, terapötik etkinliği arttırmak için sürekli ve kontrollü salınıma izin vererek, uygulamadan sonra biyoyararlanımlarını koruyabilir [159]. Hidrojeller, özellikle modifiye hidrojeller, EV'lerin tutulmasını ve stabilitesini artırabilir [245]. Bir çalışma, bir tür mezoölçekli nanopartiküllerin, kapsüllenmiş kargoya bağımlı olmayan DNA gibi küçük molekülleri ve hatta büyük biyomolekülleri paketleyebileceğini ve bağışıklık reaksiyonları gibi yan etkilerin yanı sıra karaciğer veya böbrek bozukluğu gibi yan etkiler olmadan 26 kat renal seçicilik sergileyebileceğini göstermektedir [246]. Biyomateryallerle ön koşullandırma ayrıca kök hücre sağkalımını, engraftmanını ve homing'i artırabilir. Hidrojeller gibi enjekte edilebilir biyomateryaller, transplantasyondan sonra kök hücrelerin tutulmasını artırabilir [242]. Arg-Gly-Asp-modifiye aljinat hidrojellerinde sıkışıp kalan MSC sferoidleri, transplantasyon sonrası VEGF sekresyonunun yanı sıra azalmış apoptoz ve artmış sağkalım sergiler [247]. Ek olarak, yaralı bölgelere yönelen kök / pro-genitör hücrelerin kaderi esas olarak yerel mikro çevreye bağlıdır. Biyomateryaller, nakledilen kök / progenitör hücreler için in vivo [159] kök hücre niş benzeri bir mikro ortam sağlayabilir. Kollajen matriksinin yavaş salınımı ile sağkalım yanlısı peptitlerin ön koşullandırılması, iskemik yaralanmadan sonra BMDC'lerin sağkalımını artırabilir [248]. Sentetik bir niş olan gözenekli aljinat kriyogelleri, MSC'lerin parakrin etkilerini artırabilir [249]. Ayrıca, biyomimetik makrogözenekli polietilen glikol hidrojel kullanımı, HSC'lerin doğal mikro ortamını taklit ederek in vitro transplantasyondan önce HSC'lerin çoğalmasını önemli ölçüde teşvik etmek için etkili bir yöntemdir [250].

cistanche bitki

• Biyomühendislik yöntemleri

Biyomühendislik, gelecekte yaralı böbreklerin yerini almak için potansiyel bir strateji olabilir. Kitamura ve ark., S3 segmentindeki böbrek kök / progenitör hücrelerinin in vitro olarak üç boyutlu nefron benzeri bir yapıyı yeniden oluşturabildiğini bulmuşlardır [72]. Ayrıca, ESC'lerden böbrek progenitör hücreleri veya indüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSC'ler) tarafından insan böbrek organoidleri oluşumunu indüklemek için üç ana proto-kol vardır [251]. Embriyonik renal öncü hücre popülasyonlarının analizinden esinlenen Taguchi ve arkadaşları tarafından öne sürülen ilk protokol, ESC'ler veya iPSC'ler [252] tarafından böbrek progenitör hücre bazlı böbrek organoidleri oluşturur. Taguchi protokolü, ESC'leri veya iPSC'leri böbrek progenitör hücrelerine indükler, bu da daha sonra böbrek tübülleri ve glomerulus benzeri yapılar üretir ve transplantasyondan sonra verimli bir şekilde vaskülarize edilir [253]. Takasato protokolü olarak adlandırılan ikinci protokol, böbrek progenitör hücrelerinin iki boyutlu bir indüksiyonunu kullanır, bunu üç boyutlu kültür, nefronlar, toplama kanalları ve interstisyum içeren böbrek organoidleri ve ayrıca ESC'lerin veya iPSC'lerin benimsenmesine dayanan endotel hücreleri üretir. Renal organoidler dekstran için emici bir kapasite sergilerler [254-256]. Üçüncü protokol olan Morizane protokolü, Takasato protokolü gibi, iki boyutlu ve üç boyutlu adımlara ayrılmıştır, ancak epitel nefron benzeri yapılar içeren organoidleri oluşturmak için daha az zaman gerektirir [257]. Hastaların kendi hücrelerinden türetilebilen ESC'ler / iPSC kaynaklı fonksiyonel böbrek organoidleri, gelecekte böbrek replasman tedavileri için büyük potansiyel sunmaktadır [258]. Bununla birlikte, böbrek organoidlerinin insanlarda uygulanmasından önce, organoidlerin ölçeklenebilirliğini ve vaskülarizasyonunu iyileştirme stratejileri de dahil olmak üzere üstesinden gelinmesi gereken birçok zorluk vardır. Dahası, böbrek organoidlerindeki hücrelerin yetişkin böbrekteki hücrelerden çok daha olgunlaşmamış olduğu ve organoidler içinde hedeflenmemiş böbrek dışı hücreler olduğu bulunmuştur [251].

Desellülarize hücre dışı matriks (ECM) iskelesinin uygulanması, doğal dokuları taklit eden bir 3D ortam sağlar. Jelleri, yamaları, kesitleri, blokları ve kaplamaları içeren formlar, gelecekte rejeneratif tıp ve biyomühendislikte de önemli bir rol oynayacaktır [242]. İçinde hücre veya önemli hücre ilişkili immünojenik belirteçlerin bulunmadığı, ancak sadece doğal bir böbrek mimarisi ve hücre dışı matriks proteininin bulunduğu böbrekten ECM iskeleleri, doğal böbrek dokularına benzer bir niş oluşturur, kök / progenitör hücrelerin işe alınmasını kolaylaştırır, neovaskülarizasyonu arttırır ve böbrek fonksiyonunun restorasyonunu teşvik eder [259,260].dECM iskeleleri domuzdan doğal böbrek mimarisini koruyarak, hücre dışı bileşenler ve sağlam bir vaskülatür ağı, belki de tedavinin değiştirilmesi için böbrek eksikliği nedeniyle böbrek biyomühendisliği için umut verici bir plat-form [261]. Domuz etinden SDS ile muamele edilen ECM iskeleleri, birincil insan böbrek hücrelerine sitotoksisite göstermez ve domuz hücresel materyalinin tamamen temizlenmesiyle immünoreaktiviteyi depresif hale getirir [262]. Bir çalışma, domuz dECM iskelesinin domuz böbreğinin içine implantasyonundan sonra, iskelenin kolayca reperfüze edildiğini, kan basıncını sürdürebildiğini ve çalışma süresi boyunca kan ekstravazasyonu olmadan tolere edildiğini göstermektedir. Bununla birlikte, inflamatuar hücreler ve tam tromboz da görülebilir [263]. Bir çalışmada, araştırmacılar fare ESC'lerini sıçan böbreklerinin dECM iskelelerine in vitro olarak resellülarizasyon ve organoid konstrüksiyonunu indüklemek ve daha sonra inefrek-tomize edilmemiş bir sıçana implante etmek için yerleştiriyorlar. Sonuç, bu reselülileştirilmiş iskelelerin kolayca reperfüze edildiğini, kan ön kontrolünü tolere edebildiğini ve yaklaşık 2 hafta boyunca kan sızıntısı olmadan idrar üretebileceğini göstermektedir [264]. Her ne kadar fonksiyonel tüm organların yenilenmesi başarılamamış olsa da ve hala aşılması gereken birçok engel olsa da, kök / progenitör hücrelerin ve ECM iskelelerinin kombinasyonu umarım bir gün bu zorlukların üstesinden gelecek ve rejeneratif tıpta bir ilerleme kaydedecektir [265].

cistanche nedir