Anti-aging için Kullanılan Geleneksel Çin Tıbbı Formülasyonlarının Potansiyel Aktif Bileşenlerinin ve Etki Mekanizmasının Yapısal Benzerliğe Dayalı Tahmini

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhang ve diğerleri

Soyut

Amaç:Potansiyeli tahmin etmekaktifiçindekiler(PAI'ler) ve etki mekanizmasıgelenekselÇinceilaçYaşlanmayı geciktirmek için kullanılan formülasyonlar.

Yöntemler: Kuantum kimyası hesaplamalarının kullanımını ve makine öğrenimini dahil ettik.aktifiçindekilerYaşlanmayı geciktirmek için kullanılan bazı Çin bitkisel ilaçları. Daha sonra, bu PAI'lerin nasıl ortaya çıktığını ortaya çıkarmak için bir ağ-farmakoloji yaklaşımı kullanıldı.gecikmişyaşlanma.

Sonuçlar:ile on iki PAIanti-yaşlanmaetkiler keşfedildi: androsteron, MHP, kortizon, propil metil trisülfid, retinol, retinal, kortizol, 11-cis-Retinol (2R, 3R)-3-hidroksiprolin,4,5alfa-Dihidrokortizon (2S){{ 9}}amonyak-6-üreidoheksanoat ve17alfa, 21-Dihidroksi-5beta-pregnan-3,11,20-trione. Zenginleştirme analizleri, varsayılan bir bileşik hedefin ve yaşlanma hedefinin aşağıdakilerle önemli ölçüde ilişkili olduğunu gösterdi: bağışıklık sisteminin düzenlenmesi; insülin reseptörü sinyal yolu; mitotik hücre döngüsünün düzenlenmesi; besin seviyelerine tepki; oksidatif strese tepki; mitokondriden sitokrom c salınımı; öğrenme veya hafıza; Tahrik edici cevap.

Sonuçlar:PAI'lerini tahmin etmek için yeni bir yöntem önerildi.anti-yaşlanmaKuantum kimyası hesaplamaları ve makine öğrenimini birleştirerek bitkisel ilaçlar. Ardından, bu PAI'lerin yaşlanmayı nasıl geciktirdiğini ortaya çıkarmak için bir ağ farmakolojisi yaklaşımı kullanıldı. PAI'ler üzerine çalışmamız tarafından sağlanan bilgiler,anti-yaşlanmailaçlar.

ANAHTAR KELİMELER: Kuantum kimyası hesaplamaları; Makine öğrenme; Aktif içerik; Mekanizma; yaşlanma

Cistanche'ın biranti-yaşlanmaişlev

giriiş

Yaşlanma, organ fonksiyonunda kademeli bir azalmayı ifade eder. Yaşlanmanın bir özelliği, ölüm riskinde artışa yol açan ilerleyici fizyolojik bütünlük kaybıdır. Yaşlanmanın yol açtığı bozulma, kanser, diyabet ve diğer yaşa bağlı insan hastalıklarının gelişimi için önemli bir risk faktörüdür1 ve toplum, aileler ve bireyler için büyük bir yüktür.2 Bu nedenle, yeni buluşların keşfiaktifiçindekileryaşlanmayı geciktirmek ve yaşlanmaya bağlı hastalıkları önlemek için karşılanmamış önemli bir ihtiyaçtır.

Doğal ürünler keşfedilmesi için büyük umutlar sunar.anti-yaşlanmailaçlar. Fructus lycii'den (Lycium barbarum L.),4 polipeptidler ve ginseng meyvelerinden (Solanum muricatum) elde edilen polisakkaritler gibi birçok bileşik ve doğal ürünlerden elde edilen ekstraktların yaşlanmayı geciktirdiği ve ömrü uzattığı3 bildirilmiştir.5 Batı tıbbı ile karşılaştırıldığında,gelenekselÇinceilaç(TCM) çok hedefli mekanizmalara dayanmaktadır ve yaşlanmayı geciktirme açısından daha az olumsuz etki ile ilişkilidir.6 Çalışmalar, TCM formülasyonlarının yaşlanma üzerindeki etkilerini antioksidan etkileri, bağışıklık fonksiyonunu ve nöroendokrin düzenlemeyi destekleyerek ortaya çıkardığını göstermiştir. hücreler içinde DNA hasarını inhibe edici olarak.7e9 Bununla birlikte,anti-yaşlanmaTCM formülasyonlarının etkisi kesin bir mekanizmadır veya sinerjik bir etkinin bir parçası bilinmemektedir. TCM'nin klinik etkilerianti-yaşlanmabilinmemekte veaktifiçindekilerTCM formülasyonları karakterize edilmelidir.6

tanımlanmasıaktifiçindekilerilaçların kullanımı genellikle Drosophila melanogaster ve Caenorhabditis elegans3 gibi hayvan modellerinin kullanılmasını, hücre canlılığının test edilmesini,10 makine öğrenimi ve moleküler yerleştirmeyi içerir.11,12 Bununla birlikte, bu tür deneysel yöntemler zaman alıcı ve pahalıdır. Ayrıca, makine öğrenimi, aşırı uyum sorunlarından ve olumsuz örneklerden etkilenir. Moleküler yerleştirme, protein kristallerinin doğru üç boyutlu (3B) yapısını her zaman sağlayamaz.13

Ağ farmakolojisi, sistematik bir temelde hedef tanımlama ve aktivite tahmini için kullanılabilir.14 Bu strateji zaman kazandırır ve protein kristallerinin doğru 3B yapılarına sahip olmama ve negatif numunelere sahip olma sorunlarının üstesinden gelmeye yardımcı olur.13

TCM formülasyonlarının bileşenleri ve kimyasal yapıları arasındaki ilişkiye odaklanan çok az çalışma vardır.6 Kuantum kimyası, kuantum mekaniğinin en başarılı uygulamalarından biridir ve atomdan moleküler ölçeğe kadar malzemeleri anlamak için kullanılabilir.15 Böylece kuantum kimyası hesaplamalar, makine öğrenimi ve ağ farmakolojisi, TCM formülasyonlarını incelemek için entegre edilebilir.

Bu çalışmada, birkaç maddenin bileşenleri ve metabolitlerianti-yaşlanmaTCM formülasyonları,GelenekselÇinceİlaçSystems Pharmacology Database (TCMSPD) ve Kyoto Genler ve Genom Ansiklopedisi (KEGG). Ayrıca bazılarıanti-yaşlanmaİlaç Bankası'ndan ilaçlar toplandı. TCM formülasyonlarının ve yaşlanma karşıtı ilaçların bileşenlerinin ve metabolitlerinin bazı moleküler özellikleri kuantum kimyası ile hesaplandı. Daha sonra, bu moleküler özellikler, Ward yöntemine göre kümeleme modeli geliştirmek için girdi olarak kullanıldı. Yaşlanma karşıtı ilaçlarla tek bir kategoride kümelenen bileşenler ve metabolitler potansiyel olarak seçilmiştir.aktifiçindekiler(PAI'ler). Son olarak, bu PAI'lerin etki mekanizmasını açıklığa kavuşturmak için kapsamlı bir ağ-farmakoloji yöntemi kullanıldı.anti-yaşlanma. Bu çalışmanın amacı, TCM formülasyonlarının PAI'lerini ve yaşlanmaya karşı etki mekanizmalarını tahmin etmek için yeni bir yöntem kullanmaktı.

cistanchesahipanti-yaşlanmaişlev

Malzemeler ve yöntemler

Veri Hazırlama

Her TCM formülasyonunun bileşik bileşikleri ve metabolitleri

Potansiyeli taradıkanti-yaşlanmaAltı Yang tonlayıcı bitkisel ilacın bileşenleri: eucommiae korteks (Eucommia ulmoides Oliv),16 astragali complanate meni (Astragalus şikayet sahipleri R.Br.),17 insan plasentası (Hominis placenta),18 saksağan bitkisi (Cistanche DeserticoLa YC Ma/Cistanche tubulosa ( Schenk) Wight),19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 ve cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21

Yukarıda bahsedilen bitkisel ilaçların bileşenlerinin bileşenleri ve 2 boyutlu yapıları, Çin bitkisel ilaçları için tasarlanmış benzersiz bir sistem farmakoloji platformu olan TCMSPD22'den alınmıştır. buGelenekselÇinceİlaçVeritabanı (TCMD) 23, TCM'nin eyalet yönetimi için kullanılan bir temel bilgi veritabanıdır.

Sonunda, eucommiae korteksinde 119 bileşen, astragali complanati semeninde 41 bileşen, insan plasentasında 10 bileşen, cistanches herba'da 75 bileşen, cerci cornu pantotrichum'da 10 bileşen ve cynomorii herba'da 3 bileşen topladık (Ek Dosya 1).

Bu altı bitkisel ilacın metabolitleri ve 2 boyutlu yapıları KEGG'den (www.kegg.jp) alınmıştır.24 Bu bitkisel ilaçların metabolitlerini www.kegg.jp/kegg/reaction/ adresinden elde ettik. Toplamda, eucommiae korteksinde 29 metabolit, astragali complanate semeninde 11 metabolit, insan plasentasında 13 metabolit, cistanches herba'da 51 metabolit ve cerci cornu pantotrichum'da 22 metabolit toplandı (Ek Dosya 2).

Yaşlanma karşıtı ilaçların kimyasal yapıları ve hedefleri

Elli uyuşturucu olduğu bildirildianti-yaşlanmaetkiler not edildi.25e32 Bu ilaçların 2B yapıları Drug Bank v3.033 veri tabanından (www.drugbank.ca) dışa aktarıldı (Ek Dosya 3).

Her birinin bileşik hedeflerianti-yaşlanmailaç (bu ilaçların kimyasal yapısı PAI'lere benzerdi) İlaç Bankası veri tabanından toplandı. Tüm hedefler arasında yalnızca insan vücudunda bulunanlar tutuldu. Böylece 69 hedef toplanmıştır (Ek Dosya 4).

Yaşlanma ile ilgili genler

Human Aging Genomic Resources, yaşlanmanın biyolojisi ve genetiği hakkında bilgi sağlayan ücretsiz bir veritabanıdır.34 Bu çalışmada, HAGR'den yaşlanmayla ilgili 293 gen toplanmıştır (Ek Dosya 5).

Proteineprotein etkileşimleri (PPI'ler)

ÜFE verileri hiPathDB veritabanından (http://hiPathDB.kobic.re.kr) içe aktarılmıştır.35 Bu veritabanı biyolojik reaksiyonlar ve moleküler etkileşim ağları oluşturmak için sinyal yolları hakkında bilgi sağlar.anti-yaşlanmaTCM formülasyonları.

Cistanche'ın biranti-yaşlanmaişlev

PPAI tahmini

moleküler tanımlayıcılar

Moleküllerin sayısal olarak yapısal özelliklerini tanımlamak için sıklıkla kullanılan in silico tahmin için moleküllerin hesaplamalı açıklaması gereklidir.36 Bu çalışmada, 209 moleküler tanımlayıcı hesaplanmıştır37e39: 1 moleküler polarizasyon özelliği; 42 topolojik özellik; 11 geometrik özellik; 147 parça grup etkinliğinin özellikleri; İz elementlerin 8 özelliği (Ek Dosya 6).

Moleküler polarizasyon, topolojik özellikler ve geometrik özelliklerin hesaplanması ChemAxon (https://www.chemaxon.com/) kullanılarak yapıldı. Diğer özellikler, Power MV v0.61 (www.niss.org/PowerMV) kullanılarak hesaplanmıştır.

Küme analizleri

Hiyerarşik kümeleme analizleri için Ward'ın yöntemini kullandık. Bu yaklaşım varyans analizlerini kullanır. Her adımda birleştirilecek küme çiftini seçme kriteri, bir amaç fonksiyonunun optimal değerine dayanır. Ward'ın yöntemi, karesi alınmış hatanın toplamını maksimum düzeyde azaltabilir.40

PAI hedeflerinin tahmini

İlaçlara benzer TCM formülasyonlarını taramak için moleküler tanımlayıcılar ve küme analizleri kullanıldı. Bileşenler ve metabolitler tek bir kategoride toplanmıştır.anti-yaşlanmailaçlar PAI olarak seçilmiştir. Ayrıca, yaşlanma karşıtı ilaçların terapötik hedefleri, bitkisel ilaçların PAI'lerinin hedefleri olarak kabul edildi.

PAI'lerin yaşlanma karşıtı etki mekanizmasını ortaya çıkarmak için bir ağ-farmakoloji yöntemi

TCM dilbilgisi sistemleri, bitkisel ilaçların moleküler etki mekanizmasını gösterir ve GZ (V, F, P, S ) ile gösterilebilir.41anti-yaşlanmabitkisel ilaçlar TCM gramer sistemleri ile açıklanmıştır.

V, çeşitli tipte düğümler (PAI'ler, hedefler, hastalık ve ilgili genler, bileşikler) içeriyordu. F, çeşitli düğüm ilişkilerinden (örneğin, etkileşim, aktivasyon) oluşuyordu. P, TCM bitkilerindeki PAI'lerin hedefleri ve yaşlanma ile ilgili proteinler arasındaki çıkarım kuralıydı. Tüm ağlar, TCM formülasyonlarının etki mekanizmasını göstermek için kullanılan Cytoscape v3.2.142 kullanılarak oluşturulmuştur.

Sonuçlar

Küme analizleri

Kümeleme analizlerinin sonuçları Şekil 1'de gösterilmiştir. Sekiz grup dikkate alınmıştır. Grup 1, kolin ve propil metil trisülfid içeriyordu. Grup 2, metformin ve (2S)-2-amonyak-6-üreidoheksanoattan oluşuyordu. Grup 3, b-karoten, retinol, retinal ve 11-cis-Retinol içeriyordu. Grup 4, lipoik asit ve (2R, 3R)-3- hidroksiprolin içeriyordu. Grup 5, levodopa ve MHP içeriyordu. Grup 6, DHEA (dehidroepiandrosteron) ve androsterondan oluşuyordu. Grup 7, prednizon kortizon, 17alfa, 21-Dihidroksi-5beta-pregnan-3,11,20-trion ve 4,5alfa-Dihidrokortizon içeriyordu. Grup 8 hidrokortizon, prednizolon ve kortizolden oluşuyordu (Tablo 1).

Böylece, kimyasal yapıların benzerliklerine dayanarak,anti-yaşlanmailaçlar ve bitkisel ilaçların bileşenleri ve metabolitleri, 12 PAI keşfettik (retinol, retinal, kortizol, MHP, androsteron, kortizon, propil metil trisülfid (2S)-2-amonyak-6-üreidoheksanoat (2R,3R) -3-hidroksiprolin, 4,5alfa-Dihidrokortizon, 11-cis Retinol ve 17alfa,21-Dihidroksi-5beta-pregnan-3,11,20- triolein dört şifalı bitki (eucommiae cortex, cistanches herba, insan plasentası, cynomorii herba).

Şekil 1. Bileşikler arasındaki küme analizlerigelenekselÇinceilaçlarve yapısal benzerliğe dayalı ilaçlar.Not: "mol007647", "mol009052", "mol009019", "mol009018", "1170" ve "4097" terimleri, propil metil trisülfid (2S)-2-amonyağı ifade eder{{ 8}}üreidoheksanoat (2R, 3R)-3-sırasıyla hidroksiprolin, MHP, androsteron ve kortizon.

PAI'ler için varsayılan hedefler

Hedef tahmini temelinde, PAI'lerin varsayılan hedefleri olarak bu benzer ilaçların karşılık gelen 69 hedefi Ek Dosya 4'te gösterilmektedir.

Yaşlanmayı önlemede PAI'lerin etki mekanizması

PAIeputative'in inşası, yaşlanma ile ilgili genler-diğer insan ÜFE ağı hedefleri

Bir PAIeputative, yaşlanmayla ilgili genleri hedefler, başka bir insan PPI ağı inşa edildi (Şekil 2). Ağ, 518 düğüm (12 PAI, 16 varsayılan hedef/bilinen yaşlanma hedefi, yaşlanma, 123 bilinen yaşlanma hedefi/yaşlanma ile ilgili gen, 366 diğer insan proteini) ve 2377 kenardan oluşuyordu.Zenginleştirmeanalizler, varsayılan bir bileşik hedefin ve yaşlanma hedefinin aşağıdakilerle önemli ölçüde ilişkili olduğunu gösterdi: bağışıklık sisteminin düzenlenmesi; insülin reseptörü sinyal yolu; mitotik hücre döngüsünün düzenlenmesi; besin seviyelerine tepki; oksidatif strese tepki; mitokondriden sitokrom c salınımı; öğrenme veya hafıza; inflamatuar yanıt (Tablo 2).

Hedef alt ağı hedefleyen bir (2R, 3R)-3-hidroksiprolin varsayılan bileşiğinin analizleri

Tüm ağın kapsamlı analizi, karmaşıklığı nedeniyle zordu. Bu nedenle, bir alt ağ çıkararak PAI'lerin hedefleri ile hastalıkla ilişkili proteinler arasındaki ilişkiyi analiz ettik. Sonuç olarak, (2R, 3R)-3-hidroksiprolinin yaşlanmada nasıl etki ettiğini netleştirmek için hedef alt ağı hedefleyen bir (2R, 3R)-3-hidroksiprolin varsayılan bileşiği kullanıldı. Bu alt ağda 8 düğüm ve 15 kenar vardı (Şekil 3).

Tartışma

Tablo 1, her gruptaki bileşiklerin kimyasal yapısının benzer olduğunu göstermektedir. Örneğin 7. grupta prednizon, kortizon, 17a,21-Dihidroksi-5b-pregnan-3,11,20- trion ve 4,5a-Dihidrokortizon hidroksil içerir. grupları, karbonil grupları ve aynı sayıda halka. Androsteron gibi öngördüğümüz PAI'lerin anti-anksiyete ve bilişsel güçlendirici etkileri vardır ve yaşla birlikte azalır.43 Kortizon, insan plasentasının ömrünü uzattığı bildirilen bileşenlerinden biridir.44,45 Vitamin A retinol, retinal, retinoik asit içeren ve yaşa bağlı hafıza bozukluğunu önleyebilen bir grup doymamış besinsel organik bileşiktir.46,47 Böylece androsteron, kortizon, retinol ve retinal'in PAI'ler olabileceği sonucuna vardık.anti-yaşlanmaotlar, kümeleme sonuçlarına uygun bir sonuçtur.

Yaşlanma, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin sayısı ve işlevindeki değişikliklerle ilgilidir. Yaşlanma, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin reseptörlerinin bakteriyel ve viral patojenlere yanıt verme yeteneğini azaltır.48 Oksidatif stresin neden olduğu redoks dengesizliği, yaşlanmayı ve yaşa bağlı nörodejeneratif hastalıkları etkiler.49,50 Artan oksidatif stres yaşlanmaya neden olabilir.51 Biyolojik yanıt oksidatif stres, öğrenme eksiklikleri21 ve gen ontolojisi kullanılarak bağışıklık sisteminin19 pozitif düzenlenmesi (Tablo 2) literatürle uyumlu ve yaşlanma ile ilgilidir.

Sodyum bağımlı multivitamin taşıyıcı (Q9Y289) sodyum varlığında pantotenat, biyotin ve lipoatı taşıyabilir (Şekil 3). Biotin (AB171548), suda çözünür bir B-kompleks vitaminidir (B7, B8 veya H) ve çeşitli karboksilasyon reaksiyonları için gerekli bir kofaktördür. Biyotin eksikliğinin hücresel ve hümoral bağışıklık fonksiyonu üzerinde olumsuz etkileri vardır.52 A4 (P05067) yüksek düzeyde viral replikasyonu kısıtlamaya yardımcı olabilen küçük bir transmembran lipoproteindir.53 Ayrıca viral replikasyonu kontrol etme yeteneği yaşlanma ile yakından ilişkilidir.54 Dolayısıyla , (2R, 3R)-3-hidroksiprolinin, yaşlanmayı geciktirmek için amiloid öncü proteinlerini aktive ederek viral replikasyonu kontrol etmek için sodyuma bağımlı bir multivitamin taşıyıcısı olarak hareket edebileceği sonucuna vardık.

Şekil 3 (2R, 3R)-3-hidroksiprolinin terapötik hedef P05067'ye giden yol ağı. Not: Turuncu, mavi, sarı, gri, pembe ve kırmızı noktalı ok ve düz çizgi T, varsayılan eucommiae korteksinin bileşenlerini temsil eder. sırasıyla hedef, bileşik, biyolojik süreç, yaşlanma hedefi, yaşlanma, aktivasyon ve inhibisyon.

Çözüm

PAI'lerini tahmin etmek için yeni bir yöntem önerildi.anti-yaşlanmaKuantum kimyası hesaplamalarını ve makine öğrenimini birleştirerek bitkisel ilaçlar. Ardından, bu PAI'lerin yaşlanmayı nasıl geciktirdiğini ortaya çıkarmak için bir ağ-farmakoloji yaklaşımı kullanıldı. Böyle bir in silico yöntemi,anti-yaşlanmailaçlar. PAI'lerle ilgili çalışmamızın sağladığı bilgiler, yaşlanmayı geciktiren ilaçların keşfine yardımcı olabilir.

Finansman

Bu çalışma Çin Doğa Bilimleri Vakfı (81373985) tarafından desteklenmektedir.

Çıkar çatışmaları

Rekabet eden çıkarların olmadığını beyan ederiz.

Kimden: ' Potansiyelin yapısal benzerliğe dayalı tahminiaktifiçindekilerve etki mekanizmasıgelenekselÇinceilaçkullanılan formülasyonlaryaşlanma karşıtıileQian Zhang ve diğerleri

---DergisiGelenekselÇinceTıp Bilimleri (2018) 5, 177e184