COVID-19 Sonrası Kronik Böbrek Hasarının Öngörücü Belirteçleri Üzerine Çalışma

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3, Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2, Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1, Hartmut Dietrich1, Janina Trauth1, Shadi Kassoumeh6, Borros Arneth7, Harald Renz7,8, Michael Sander9 , Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* ve Claudio Ronco2,13,*

1 İç Hastalıkları Anabilim Dalı II, Justus-Liebig-Giessen Üniversitesi, Giessen ve Marburg Üniversite Hastanesi, Giessen, Almanya,

2 Nefroloji, Diyaliz ve Transplantasyon Bölümü, Uluslararası Vicenza Böbrek Araştırma Enstitüsü, San Bortolo Hastanesi, Vicenza, İtalya, 3 Sağlık Bilimleri Bölümü, Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Bölümü, Floransa Üniversitesi, Floransa, İtalya, 4 Akciğer Sağlığı Enstitüsü, Justus-Liebig-Üniversite Giessen, Giessen, Almanya, 5 Alman Akciğer Araştırma Merkezi Üyesi, Giessen ve Marburg Üniversiteleri Akciğer Merkezi, Giessen, Almanya, 6 Justus-Liebig-Üniversite Tıp Fakültesi, Giessen, Almanya, 7 Laboratuvar Tıbbı ve Patobiyokimya Enstitüsü, Moleküler Diagnostik, Justus-Liebig-Üniversite Giessen, Giessen, Almanya, 8 Sechenov Birinci Moskova Devlet Tıp Üniversitesi, Moskova, Rusya, 9 Anesteziyoloji, Yoğun Bakım Tıbbı ve Ağrı Tedavisi Bölümü, Giessen ve Marburg Üniversite Hastanesi, Justus-Liebig-Üniversitesi Giessen, Giessen, Almanya, 10Akciğer Gelişimi ve Yeniden Modellenmesi Bölümü, Max Planck Kalp ve Akciğer Araştırma Enstitüsü, Bad Nauheim, Almanya, 11Nefroloji ve Hipertansiyon Bölümü, İç Hastalıkları Bölümü IV, Saarland Üniversitesi Tıp Merkezi, Homburg/Saar, Almanya, 12Translasyonel Kardiyorenal Tıp, Saarland Üniversitesi, Homburg/Saar, Almanya ve 13Padua Üniversitesi Tıp Bölümü, Padua, İtalya

*Bu yazarlar ortak son yazarlardır.

GİRİİŞ

Böbrek belirteçlerinin, akut böbrek hasarı (AKI) sonrası böbrek iyileşmesi ve 2019 koronavirüs hastalığı (COVID-19) sonrasında kronik böbrek hastalığına (KBH) ilerlemeyle ilişkisi henüz keşfedilmemiştir. Tübüler epitel hücreleri, kritik hastalıktaki diğer AKI formlarıyla uyumlu olarak, COVID-19 ile ilişkili AKI'den en çok etkilenen hücrelerdir [1, 2]. AKI sonrası hasar görmüş tübüllerin maladaptif onarımı, kalıcı profibrotik sinyallemeyi tetikleyebilir ve renal tübülointerstisyel fibrozisi tetikleyen ve dolayısıyla ilerleyici KBH'ye yol açan çoklu yollar boyunca inflamasyonun gecikmiş çözülmesini tetikleyebilir [3].

Cistanche etkinliğini tonlayan böbrek

(Modern farmakolojik araştırma, Cistanche Deserticola, çöl ginsengi olarak bilinir ve cistanche güvenlidir. Hipofiz-adrenokortikal hormonu uyarabilir, bağışıklık fonksiyonunu iyileştirebilir ve mononükleer makrofajların fagositik yeteneğini geliştirebilir. Böbreği tonlama ve yang'ı destekleme işlevi vardır ve soğuğa, hipoksiye ve yorgunluğa karşı koyabilir. Cistanche Deserticola ayrıca endokrin fonksiyonunu düzenleme ve böbrek koruma işlevine de sahip olabilir. işlevi.

İdrar dickkopf-3 (uDKK3), KBH'nin çeşitli nedenlerinde yakın zamanda tanımlanmış yeni bir KBH ilerleme belirtecidir [4, 5]. DKK3, kanonik Wnt-katenin sinyal yolu üzerindeki etkisi yoluyla tübülointerstisyel fibrozu indükleyen, stresin indüklediği, renal tübüler epitelden türetilmiş, salgılanan bir glikoproteindir [5]. İdrar proteini: kreatinin oranı, albümin: kreatinin oranı (ACR) ve a1-mikroglobulin: kreatinin oranı (a1MGCR), KBH'de yaygın olarak değerlendirilen glomerüler fonksiyon bozukluğu/hasar ve tübül hücre fonksiyon bozukluğu belirteçleridir [6]; daha yüksek seviyeler aynı zamanda COVID-19'daki olumsuz sonuçlarla da ilişkilendirilmiştir [2]. Buna göre, hastanede yatan COVID-19 hastalarında sonraki tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) düşüşünün izlenmesinde böbrek belirteçlerinin rolünü değerlendirdik.

KISA YÖNTEMLER

Bu, hastanede yatan COVID-19 hastalarında böbrek belirteçlerinin zamansal ilerlemesini araştıran, devam eden prospektif, gözlemsel, ulusal, tek merkezli bir çalışmanın ikinci raporudur. Bu çalışmaya, uzun süreli takip için idari verilerle bağlantı kurulmasına izin veren hastalar dahil edildi. Protokol yerel etik kurul (AZ 58/20) tarafından onaylandı ve Helsinki Bildirgesi'ne uygundu. Katılımcılar veya yasal olarak yetkili temsilcileri yazılı bilgilendirilmiş onam verdi. Çalışma ClinicalTrials.gov'da (NCT04353583) kayıtlıdır.

Başvurudan 6 ay sonra eGFR'deki azalma (Kronik Böbrek Hastalığı Epidemiyolojisi İşbirliği denklemi kullanılarak) eGFR düşüşü olarak tanımlandı<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Spot idrar örnekleri hastaneye kabulden itibaren günlük olarak toplandı [uDKK3 ve idrar interlökin (IL)-6 haftada üç kez toplandı] taburculuk gününe kadar ve yatıştan 3 ve 6 ay sonraki ayakta tedavi takibinde. Ayrıntılı yöntemler (kesme değerlerinin gerekçesi dahil) Ek verilerde açıklanmaktadır.

Cistanche özü tozu-tonböbrek

Böbrek hastalığı için Cistanche ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ANAHTAR SONUÇLAR

9 Kasım 2020 tarihine kadar olan 66 hastadan, başvurudan sonraki 6 aya kadar olan böbrek parametreleri (Ek veriler, Tablo S1'de verilen önemli zaman noktaları için örnek büyüklüğü numaraları) 55 hasta için mevcuttu (%83,3; geri kalan 11 hasta hastanede öldü). eGFR düşüşü 5 mL/dak/1,73 m2 olan hastaların daha yaşlı olma ve hipertansiyon, diyabet, KBH, koroner arter hastalığı ve başvuru sırasında daha yüksek hastalık şiddeti skorlarına sahip olma olasılıkları daha yüksekti (Ek veriler, Tablo S2). eGFR düşüşü 5 mL/dak/1,73 m2 olan hastaların yoğun bakım ünitesine kabul edilme, AKI geliştirme (%63,2'ye karşı %5,6), hastanede kalış sırasında invazif mekanik ventilasyona ihtiyaç duyma, piperasilin/tazobaktam veya vankomisin alma ve hastanede daha uzun süre kalma olasılıkları daha yüksekti (Ek veriler, Tablo S3).

İki grup arasındaki böbrek parametrelerinin zamansal profili belirgin şekilde farklıydı (Tablo 1). Daha sonra eGFR'de daha düşük düşüşe kıyasla daha yüksek düşüş yaşayan hastaların girişte SCr değerleri başlangıca kıyasla daha yüksekti; bunun nedeni muhtemelen başvuru sırasında AKI ile başvuran hastaların oranının daha yüksek olmasıydı (%36,8'e karşı %2,8). Başvurudan sonraki 31. günde, her iki grupta da başlangıca kıyasla SCr'de azalma görüldü; bu durum muhtemelen kritik hastalıkla ilişkili kas kütlesindeki azalmayı yansıtıyor ve eGFR'nin fazla tahmin edilmesine neden oluyor. Sistatin C, GFR'yi tahmin etmek için daha doğru bir belirteç olarak kabul edilir, ancak SCr ile karşılaştırıldığında gözlenen nispeten yüksek seviyeler, başvurudan sonraki 7. ve 31. Günlerdeki yüksek doz kortikosteroid tedavisinden en azından kısmen etkilenmiş olabilir (Tablo 1). Dünya Sağlık Örgütü'nün COVID- 19 için kortikosteroid kılavuzu yayınlanmadan önce 40 hastanın (%72,7) işe alındığına dikkat edilmelidir; bu, genel reçetenin düşük olmasına da yansır. Özellikle, daha yüksek eGFR düşüşü olan hastalar daha büyük hasara ve daha yüksek fonksiyonel belirteç seviyelerine sahipken, daha düşük eGFR düşüşü olan hastalar, başvurudan sonraki 7. Günden sonra hızlı normalleşme gösterdi. Ayrıca, önceki grup, 31. Günde daha büyük bir ayrımla birlikte, uDKK3 ve idrar IL-6 düzeylerinin farklı bir iki fazlı modelini sergiledi (Şekil 1).

Başvurudan 6 ay sonra, daha yüksek eGFR düşüş grubunda yalnızca ortalama a1MGCR ve uDKK3 yüksek kaldı. Ayrıca, daha düşük eGFR düşüşü grubundaki ortalama uDKK3, daha düşük tespit limiti aralığındayken, daha yüksek eGFR düşüşü grubundaki ortalama uDKK3, yüksek kaldı ve ilerleyici KBH'si olan diğer popülasyonlarla karşılaştırılabilir düzeydeydi [4]. Gözlem süresi boyunca renal ve inflamatuar parametrelerin spline grafikleri Ek veriler, Şekil S1'de gösterilmektedir.

Süpermen otlar cistanche-tonifyiböbrek

TARTIŞMA

COVID-19'dan sağ kurtulanlar arasında böbrek fonksiyonunun kısa süreli ilerlemesi, başlangıç ​​aşamasında (başvurudan sonraki 7 güne kadar) ağırlıklı olarak tübüler bir yapıya sahip, sürekli daha büyük hasar ve daha yüksek fonksiyonel belirteç seviyeleri ile ilişkiliydi. Bununla birlikte, eGFR düşüşü daha yüksek olan hastalarda uDKK3 ve idrar IL-6 iki fazlı modelleri, çözümlenmemiş AKI'de üst üste bindirilmiş bir 'ikinci vuruş' hasarının gelişimini düşündürmektedir; bu, potansiyel olarak sürekli ve/veya ilerleyici tübüler strese ve böbrek iltihabına katkıda bulunarak uyumsuz onarım ve AKI-KBH geçişine neden olur. 6 ayda sürekli uDKK3 yükselmesi, akut tübüler hasarın kronikleştiğini gösterebilir; Yaygın olarak kullanılan idrar belirteçleri (örn. a1MGCR, ACR), COVID-19 sonrası ilerleyen KBH hastalarını ayırt etmede daha az uygun olabilir.

Cistanche tubulosa-tonifyi'nin faydalarıböbrek

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >Hastaların %50'si daha erken taburcu edildi ve o gün ayakta tedavi ziyaretleri için müsait değildi (örn. rehabilitasyon nedeniyle). Gözlemlenen uDKK3 ve idrar IL-6 iki fazlı modelleri, önceki literatürle [3] uyumlu olarak, çözülmemiş AKI üzerine eklenen ikinci bir hasar dalgasının, AKI-KBH geçişinin patofizyolojik bir yolunu temsil edebileceğini göstermektedir. Bifazik modelin etiyolojisi bilinmemektedir ancak yüksek duyarlıklı C-reaktif protein böyle bir model göstermediğinden sistemik inflamasyonun ötesindeki faktörleri içerir. Wnt- -katenin sinyal aktivasyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron aktivasyonu, tübüler epitel hücrelerinde stres kaynaklı sitokin (örneğin, IL-6 ve IL-8) ekspresyonu, kontrolsüz fibroblast aktivasyonu ve hücre dışı matriks birikimi yoluyla deneysel AKI sonrasında KBH ilerlemesini destekler [7, 8].

Çöl ginsengi-tonifyiböbrek

Her ne kadar Wnt-katenin sinyallemesinin sürekli aktivasyonunun zararlı olduğu düşünülse ve tübülointerstisyel fibrozisi teşvik etse de, geçici aktivasyonun, başlangıçtaki hasarı hafifleterek ve AKI sonrası iyileşmeyi hızlandırarak faydalı olduğu düşünülmektedir [9, 10]. Bu nedenle, sürekli yüksek uDKK3 seviyeleri, KBH tipinden bağımsız olarak ilerleyici böbrek fibrozuna yol açan devam eden tübüler 'stres'in göstergesi olabilir. Özellikle, COVID-19'un aracılık ettiği renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi dengesizliğinin aktivasyonuna ne ölçüde katkıda bulunabileceği bilinmemektedir. uDKK3'ün COVID-19 sonrası AKI-CKD geçişinin izlenmesindeki rolünü açıklığa kavuşturmak için uzun takip dönemleri olan daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır.

DENEME KAYDI

Klinik Araştırma Kayıt Bilgileri: http://www.clinical Trials.gov (NCT04353583).

EK VERİLER

Ek veriler NDT Online'da mevcuttur.

TEŞEKKÜRLER

Yazarlar, tıbbi ve cerrahi yoğun bakım ünitelerindeki ve ayakta tedavi departmanlarındaki hemşire personeline, sıkı çalışmaları ve hasta refahına olan bağlılıklarından dolayı teşekkür etmektedir. Onların desteği olmasaydı bu çalışma mümkün olmazdı.

ŞEKİL 1: (A) Albümin: kreatinin oranı, (B) a1MGCR, (C) DKK3:kreatinin oranı ve (D) eGFR'ye göre sınıflandırılmış idrardaki IL-6 atılım düzeyleri hastaneye yatıştan 6 ay sonra azalır. Şekil, eGFR düşüşüne göre sınıflandırılmış (mavi çizgi) COVID-19 hastalarında yatıştan sonraki 0. Gün (hastaneye kabul günü), 7., 31. ve 180. Günlerdeki biyobelirteç seviyelerini göstermektedir.<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

REFERANSLAR

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M ve ark. SARS-CoV-2 böbrek proksimal tübülünde spesifik bir fonksiyon bozukluğuna neden olur. Böbrek Uluslararası 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL ve diğerleri. COVID-19 ile ilişkili akut böbrek hasarı: 25. Akut Hastalık Kalite Girişimi (ADQI) Çalışma Grubunun fikir birliği raporu. Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R ve diğerleri. AKI sonrası ilerleme: tedavileri tahmin etmek ve tanımlamak için uyumsuz onarım süreçlerini anlamak. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M ve diğerleri. İdrardaki Dickkopf-3 (DKK3), kısa vadede eGFR kaybı riski taşıyan hastaları tanımlar. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G ve diğerleri. İdrar Dickkopf-3 ve kontrastla ilişkili böbrek hasarı. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçların İyileştirilmesi KBH Çalışma Grubu. Kronik böbrek hastalığının değerlendirilmesi ve yönetimi için KDIGO 2012 klinik uygulama kılavuzu. Böbrek Uluslararası Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, ve diğerleri. Tübüler Dickkopf-3 renal atrofi ve fibroz gelişimini teşvik eder. JCI İçgörüsü 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L ve diğerleri. Fibroblasta özgü beta-katenin sinyali, AKI'nin sonucunu belirler. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, ve diğerleri. Makrofaj Wnt7b böbrek onarımı ve yenilenmesi için kritik öneme sahiptir. Proc Natl Acad Sci ABD 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, ve diğerleri. Endojen beta-katenin'in tübül spesifik ablasyonu farelerde akut böbrek hasarını ağırlaştırır Böbrek Uluslararası 2012; 82: 537–547