suPAR: Böbrekler İçin Enflamatuar Bir Aracı Ⅱ

suPAR, Akut Böbrek Hasarını Kronik Böbrek Hastalığına Bağlıyor

Kronik böbrek hastalığı

Glomerüler hastalıksıklıkla podosit disfonksiyonu, yaralanması veya kaybı ile karakterize edilir ve bu da birçok faktöre atfedilir [45]. Dolaşımdaki sistemik faktörler, intraglomerüler medyatörler, podositin kendi içindeki medyatörler veya bunların bir kombinasyonu, podositin FP'leri üzerinde yapısal değişikliklere neden olabilir [46]. Uzatıldığında vesürekli yaralanmaFSGS'de olduğu gibi podosit kaybı hastalığın ilerlemesine ve bozulmasına neden olur.kronik böbrek hastalığı(CKD) ve sonundason dönem böbrek hastalığı. Podosit gen kusurları, insanlarda bazı FSGS'nin bilinen bir nedeni olmasına rağmen [47], gen kusurları olmasa bile FSGS'nin ortaya çıkması veya böbrek transplantasyonundan sonraki saatler veya günler içinde proteinürinin tekrarlaması, araştırmacıları bazı nedensel faktörlerin rol oynadığına inanmaya teşvik etmiştir. Halk arasında "FSGS geçirgenlik faktörü" olarak bilinen dolaşım faktörü. Bu inanç, transplantasyondan sonra FSGS'nin nüksettiğini gösteren kanıtlarla daha da güçlendirildi [48]. Özellikle Dr. Savin liderliğindeki önemli bir çalışma, FSGS hastalarından alınan serumların sıçanlarda proteinüriye neden olabileceğini gösterdi [49]. Önerilen dolaşım faktörünün albüminden daha küçük boyutta olması ve plazmaferez [50] veya immünadsorpsiyon [51] yoluyla uzaklaştırılması bekleniyordu. "Geçirgenlik faktörü" teorisine daha fazla güven sağlayan diğer bir destekleyici kanıt, annesinde FSGS olan bir yenidoğanda glomerüler geçirgenlik faktörünün aktarılabilirliğini gösteren geçici nefrotik sendromun vaka raporuydu [52]. 2011 yılında suPAR'ı nedensel bir geçirgenlik faktörü olarak tanımladık [16]. Çalışmalarımız proteinürik böbrek hastalıklarında, özellikle primer ve tekrarlayan FSGS'de plazmadaki suPAR konsantrasyonlarının yükseldiğini; dolaşımdaki suPAR seviyelerinin artması, fare modellerinde FSGS benzeri hastalığa neden olur [16]. Kemik iliğinden türetilen olgunlaşmamış miyeloid hücrelerin, proteinürik böbrek hastalığına katkıda bulunan dolaşımdaki suPAR'ın ana hücresel kaynağı olduğu bulunmuştur [53]. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, sistemik inflamasyon sırasında dolaşımdaki suPAR'ın kaynağı olarak aktive edilmiş nötrofilleri belgelemektedir [54]. Özellikle suPAR'ın, sinerjik olarak podosit hasarını indüklemek ve farklı hastalık ortamlarında CKD'ye ilerlemeye aracılık etmek için diğer moleküllerle etkileşime girdiği de gösterilmiştir. Örneğin, CD40 otoantikorları FSGS'de suPAR aracılı etkileri arttırmıştır [55]; ve asit sfingomiyelinaz benzeri fosfodiesteraz 3b seviyeleri, diyabetik nefropatide (DN) suPAR'ın etkisini modüle etmiştir [56]. Diğer çalışmalarda da yüksek suPAR seviyeleri DN ile ilişkilendirilmiştir [57]. Bununla birlikte, birçok zarif çalışmanın FSGS vakasında suPAR'ın nedensel rolünü göstermesine rağmen, bazı klinik raporların dolaşımdaki suPAR seviyeleri ile FSGS arasındaki ilişkiyi tespit edememesi nedeniyle bu konu etrafında tartışmalar olduğunu belirtmekte fayda var. 58–64]. Örneğin Sun ve ark. [65] plazma ve idrar suPAR seviyelerinin albümin, serum kreatinin, eGFR, idrar toplam proteini, C-reaktif protein (CRP) ve glomerüler global skleroz veya segmental skleroz gibi klinik ve patolojik parametrelerin herhangi biriyle korele olmadığını bildirmiştir.

BÖBREK İÇİN CİSTANCHE'İ ALMAK İÇİN TIKLAYINHASTALIK

Açıkçası, suPAR'ın her farklı böbrek hastalığı varlığına dahil olmasının altında yatan mekanizmaların daha fazla araştırılması gerekmektedir. Bununla birlikte, dolaşımdaki suPAR seviyeleri ve böbrek fonksiyonu ile ilgili soru, suPAR'ı böbrek hastalığı için bir biyobelirteç olarak değerlendiren bir dizi çalışmaya yol açmıştır. suPAR'ın potansiyel bir biyobelirteç olarak kullanımını değerlendirmekCKDgöğüs ağrısı olan hastalarda geniş ve heterojen bir kohort çalışmasında başlangıçtaki suPAR seviyeleri ile zaman içinde eGFR'deki düşüş arasındaki ilişkiyi araştırdık [66]. suPAR düzeylerinin iki yüksek çeyreğinde (3.040 pg/mL'den büyük veya eşit) olan katılımcıların, iki alt çeyrekte yer alan katılımcılarla karşılaştırıldığında eGFR'de önemli ölçüde daha büyük bir düşüşe sahip olduklarını bulduk (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the eGFR düşüşüsuPAR düzeyi 3.040 ng/mL (üçüncü ve dördüncü çeyrekler) üzerinde veya eşit olan katılımcılarda KBH görülme oranı 1 yılda %7 ve 5 yılda %41 olarak bulunmuştur; buna karşılık bu oran %1'dir. suPAR düzeyine sahip katılımcılar arasında sırasıyla %12 ve<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Akut Böbrek Hastalığı

Akut böbrek hasarı(AKI), böbrek fonksiyonunda ani veya hızlı bir düşüş ile karakterize olup, hem yapısal hasarı hem de boşaltım fonksiyonlarındaki düzensizliği kapsar, ancak KBH'de olduğu gibi tek bir belirgin patofizyoloji yoktur. Hayek ve ark. [26] yakın zamanda suPAR'ın farklı klinik bağlamlarda (koroner anjiyografi için intra-arteriyel kontrast maddeye maruz kalan, kalp ameliyatı geçiren veya kritik hasta olup yoğun bakım ünitesine kabul edilen hastalar) üç kohortta AKI ile ilişkili olduğunu gösterdi. Mekanik olarak suPAR, hücresel biyoenerjetiğin modülasyonu ve artan oksidatif stres yoluyla böbreğin proksimal tübüllerini hasara karşı duyarlı hale getirir; bu da suPAR'ın AKI'de de nedensel bir rol oynadığını düşündürür [26]. AKI gelişimi ile suPAR düzeyleri arasındaki benzer bir ilişki, kalp cerrahisi hastalarında Mossanen ve ark. tarafından belgelenmiştir. [74]. Diğer bağımsız çalışmalarda suPAR'ın, AKI evre 2/3 olan kritik hastalarda CRP'den daha iyi bir enfeksiyon belirteci olduğu [75] veya yaşlı hastalarda (65 yaş üstü veya eşit) AKI'yi öngörmede uygulanabilir bir belirteç olduğu öne sürülmüştür. ) acil serviste. Özellikle yakın zamanda yapılan bir çalışma, suPAR'ın, iskemik veya nefrotoksik hasardan sonra böbrekte üretilen bir protein olan nötrofil jelatinazla ilişkili lipokalin ile birlikte AKI'nin erken tespiti için bir biyobelirteç olduğunu öne sürmektedir [72, 76, 77]. Sonuçlar genel olarak suPAR ve nötrofil jelatinaz ile ilişkili lipokalin düzeylerinin AKI vakası ve onun ciddiyeti ile bağımsız olarak ilişkili olduğunu gösterdi, ancak bunların kombinasyonu AKI riskinin belirlenmesi için gelişmiş ayırt edici güç sağladı [78].

suPAR Tahminleri

COVİD-19 Hastalarda ABH ve Hastalığın Şiddeti

SARS-CoV-2'nin neden olduğu COVID-19, küresel bir salgına dönüşerek milyonlarca insanın hayatını alt üst etmenin yanı sıra ekonomiye de zarar verdi. Hastalık, hastaların aniden ağır solunum yetmezliği, AKI ve ölüm dahil olmak üzere çoklu organ yetmezliğine dönüşmesiyle öngörülemeyen bir şekilde ilerleyebilir [79]. Bu nedenle, hastalığın ilerlemesi için biyobelirteçlerin tanımlanması ve hedefe yönelik tedavilerin zamanında başlatılması büyük önem taşımaktadır [80]. Viral fizyolojinin ve konakçı tepkisinin anlaşılması, patolojik süreçlerin veya terapötik müdahaleye verilen farmakolojik tepkilerin göstergesi olarak kullanılan bir dizi potansiyel biyobelirteçi ortaya çıkarmıştır. Örnekler arasında hematolojik (nötrofil-lenfosit oranı, nötrofil-monosit oranı, lenfopeni, nötrofil ia), inflamatuar (sitokinler: IL-1 , IL-2, IL-8, IL) yer alır -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 ve TNF; kemokinler, büyüme faktörleri, CRP, prokalsitonin, laktat dehidrojenaz), pıhtılaşma (D-dimer, fibrinojen) , fibrin bozunma ürünleri) ve biyokimyasal (aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, bilirubin, albümin, ferritin, kas kreatinin kinazı, miyoglobin, kardiyak troponin, beyin natriüretik peptid) belirteçleri [81-89]. Ancak pandemi, hastalığın şiddeti ve semptomları değişen yeni türlerin ortaya çıkmasıyla birlikte geliştiği için, COVID{20}} için "en iyi" biyobelirteçleri keşfetmek, klinisyenlere yalnızca ikna edici değil aynı zamanda nesnel bilgiler de sağlayabilir (bir ) hastalığın ciddiyetini ve ilerlemesini tahmin etmek, (b) komplikasyonların izlenmesi ve tanınması, (c) hastaların yönetimi ve düzenlenmesi, (d) yüksek riskli grupların belirlenmesi ve sınıflandırılması, (e) prognozu tahmin etmek ve iyileştirmek ve (f) tedavilerin rasyonelleştirilmesi ve sonraki yanıtın değerlendirilmesi.

suPAR'ın şiddetli COVID-19 [90] hastalarında önemli ölçüde yükseldiği gösterilmiştir ve şiddetli solunum yetmezliği [95] ve AKI [96] dahil olmak üzere genel hastalık şiddeti ve sonucunun [91-94] bir öngörücüsü olarak öne çıkmaktadır. . SARS-CoV-2-enfekte olmuş, düşük su PAR düzeyine sahip bireylerde (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/mL önemli ölçüde artan riskle ilişkilendirilmiştir [97]. Son zamanlarda yapılan bir çalışma, suPAR'ın, bu hastalar için ek oksijen tedavisinin yanı sıra, COVID-19 hastalığının ciddiyetini, hastanede kalış süresini bağımsız olarak tahmin etme yeteneğini bildirmiştir [98]. Bu çalışmalar, suPAR'ın, konakçının COVID-19 enfeksiyonuna tepkisini tahmin etmede bir "kristal top" işlevi görebileceğini göstermektedir. COVİD-19 kaynaklı şiddetli solunum yetmezliği riskinin doğrulanması ve erken yönetimi için suPAR rehberli Anakinra tedavisi (SAVE-MORE) adı verilen özellikle ilginç bir çalışma, etkinliği değerlendiren faz 3, çift kör, randomize kontrollü bir çalışmaydı. ve orta dereceli veya şiddetli COVID-19 nedeniyle hastanede yatan hastalarda Anakinra tedavisine (bir IL-1/inhibitör) erken başlamanın güvenliği. Bu deneme, parametre olarak suPAR kullanılarak olumsuz sonuçlar riski taşıyan hastaların erken tanımlanmasına dayanan, COVID{12}} yönetimine yönelik yeni bir yaklaşımı değerlendirdi [99]. Birlikte ele alındığında, tüm bu çalışmalar suPAR'ın COVID{14}kaynaklı enfeksiyondaki etkisini göstermektedir. Ancak suPAR'ın yalnızca bir biyobelirteç mi yoksa nedensel bir faktör mü olduğu daha ileri çalışmaları beklemektedir. Örneğin, suPAR'ın bağışıklık hücresi aktivasyonunun bir sonucu olarak indüklenebileceğini bildiğimiz için, suPAR'ı yükseltip daha sonra başka organ hasarını tetikler mi? Yükseltilmiş bir başlangıç ​​suPAR düzeyi, SARS-CoV-2 virüsünün neden olduğu enfeksiyonu kolaylaştırır mı yoksa kötüleştirir mi? Akciğer dışı organ hasarının suçlusu SARS-CoV-2 virüsünün kendisi yerine suPAR ve diğer sitokinler olabilir mi?

suPAR ve Transplantasyondaki Etkileri

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>%30, bu da suPAR değeri 6,212 pg/mL'den az veya buna eşit olan hastalardakinin neredeyse iki katıdır [100]. İlginç bir şekilde, nakil sonrası tekrarlayan FSGS hastaları ile yapılan başka bir çalışmada, suPAR seviyelerindeki azalmanın, rituksimab ile kombinasyon halinde terapötik plazma değişiminin (TPE) başarısını ve sonucunu ölçen bir biyobelirteç olarak tanımlandığı görülmüştür. TPE, proteinüride ve suPAR'ın indüklediği podosit v3 integrin aktivitesinde eş zamanlı bir azalmayla birlikte serum suPAR seviyelerinde önemli bir azalmaya neden oldu. eGFR, başlangıç ​​serum kreatinin düzeyi, tanı ve transplantasyon yaşı ve TPE seyir sayıları dahil olmak üzere analiz edilen değişkenler göz önüne alındığında, özellikle yalnızca suPAR'daki bir azalma, proteinüri ve tedaviye yanıt için en güçlü belirleyici olarak öne çıktı [101]. Ancak bu tutarsızlık, yüksek suPAR düzeylerinin böbrek transplantasyonu ve enfeksiyöz komplikasyonları olan hastalarda ciddiyetin göstergesi olmadığı bir pilot çalışmada rapor edilmiştir [102]. Benzer şekilde, başka bir çalışma, transplantasyon sonrası suPAR seviyelerinde önemli bir azalma olduğunu gösterdi, ancak suPAR seviyeleri ile nakledilen aşı fonksiyonu arasında hiçbir korelasyon doğrulanamadı veya kurulamadı [103]. Bu nedenle, çalışma grubu içindeki demografik farklılıklar, insan deneklerle çalışırken örneklem büyüklüğünün küçük olması ve suPAR düzeylerini değerlendirmek için farklı tespit yöntemleri, özellikle de proteomik analizlere karşı ELISA bazlı analizler gibi kafa karıştırıcı faktörlerin dikkate alınması, çelişkili sonuçlara yol açabilir [104]. Böbrek nakli hastalarında suPAR'ın artan önemi bir kez daha kanıtlanmıştır. Morath ve ark. [105], 1.023 böbrek nakli hastasındaki suPAR düzeylerinin (nakil sırasında veya 1 yıl sonra ölçülen) kalp ölümünü öngördüğünü gösterdi.

suPAR Düzeylerinin Modülasyonu ve İşlevi Terapötik Bir Yaklaşımdır

Otuz yılı aşkın bir süre önce keşfedilen pleiotropik uPAR, inflamatuar hastalıkların ve çeşitli malignitelerin tedavisi için umut verici ve çok yönlü bir moleküler hedef olarak sağlam bir şekilde yerleşmiştir [106]. Birçok insan kanserli dokusunda uPAR'ın güçlü ekspresyonuna karşı sağlıklı ve hareketsiz muadillerindeki seyrek ekspresyon, uPAR'ı kanser terapötikleri için çekici bir hedef haline getirir [9]. uPAR eksprese eden hücreleri seçici olarak bozmak ve yok etmek için bugüne kadar geliştirilen yaklaşımlar, öncelikle antisens RNA veya oligonükleotidler [107, 108] veya ligandı uPA [109] ile etkileşimi kullanarak gen ekspresyonuna müdahale ederek uPAR fonksiyonunu nötralize etmeye odaklanmıştır. uPA'nın uPAR'a bağlanmasını hedefleyen terapötiklerin geliştirilmesinde araştırmacıların karşılaştığı ilk zorluklardan biri, uPA-uPAR etkileşiminin katı tür spesifikliğiydi [110]. Fare uPA'sı, huPAR'a çok zayıf bağlanacaktır ve bunun tersi de, fare ksenograft tümör modellerinde herhangi bir antagonistin etkinliğinin test edilmesinde büyük bir engel oluşturacaktır. Bununla birlikte, uPAR'ın daha sonra uPA'ya ek olarak birçok farklı ligandla etkileşime girdiği keşfedildiğinde, uPA-uPAR etkileşiminin ortadan kaldırılması, anti-uPAR monoklonal antikorlar [111, 112], UPARANT gibi uPA'dan türetilmiş peptidler [113-115] kullanılarak gerçekleştirildi. ] veya küçük moleküller [116, 117] ve uPA'nın (reseptör bağlanma alanını içeren) amino terminal fragmanı, kanserle mücadelede iyi ila orta düzeyde başarıya sahiptir [118].

Bağlamındaböbrek hastalığısuPAR modülasyonunun terapötik etkisi zaten gün ışığına çıkmıştır. Bizden ve diğerlerinden yapılan birçok çalışma, farklı böbrek hastalığı olan hayvan modellerinde suPAR'ın uPAR antikorları tarafından fonksiyonel olarak bloke edilmesinin teşvik edici etkisini göstermiştir. Örneğin, bloke edici antikorların uygulanmasının, farelerde suPAR'ın neden olduğu böbrek hasarını iyileştirebildiğini gösterdik [16]. Dal Monte ve diğerleri. [119] sıçanlarda STZ ile indüklenen DN'de küçük peptid uPARANT'ın terapötik etkisini bildirmiştir. Daha yakın zamanda grubumuz, bir uPAR monoklonal antikoru ile ön tedavinin, suPAR'ı aşırı eksprese eden farelerde kontrast kaynaklı böbrek hasarını hafiflettiğini gösterdi [26]. Klinik olarak, dolaşımdaki suPAR düzeylerini modüle etmenin etkisi, plazmaferez ve/veya immünoadsorpsiyon tedavisi alan hastalarda gösterilmiştir, bu da onu bazı transplant FSGS hastaları için etkili bir tedavi haline getirmektedir [16, 91, 112, 113]. Miltenyi Biotec'in uPAR antikor kaplı kolonları kullanan yakında yapacağı bir deneme umut verici görünüyor. İmmünoadsorpsiyon veya plazmaferezin uygulandığı ortamlarda, bir suPAR antikoru kaplı kolonun fazla suPAR'ı plazmadan uzaklaştırması ve genel immünoadsorpsiyon veya plazmafereze göre birçok avantaj sağlaması gerekir. Enjekte edilebilir bir su PAR-nötrleştirici antikor, özellikle plazmaferez veya immünadsorpsiyona ihtiyaç duymayan daha geniş bir hasta yelpazesi için daha da fazla tercih edilebilir olacaktır.

uPAR/suPAR, podosit v3 integrin yoluyla sinyal verdiğinden ve dolayısıyla glomerüler böbrek hastalığında aşağı yönde hücresel hasara aracılık ettiğinden, v3 integrin aktivitesinin modüle edilmesi muhtemelen başka bir terapötik yolu temsil edebilir [14, 15]. MK-0429, cilengitid (EMD121974) ve vitamin (LM609) dahil olmak üzere v integrinlerin küçük moleküllü ve/veya antikor inhibitörlerinde gözlemlenen etkinlik eksikliği ve/veya yan etkiler, bunların kanserde potansiyel kullanımını engellemiştir. Tedavi için araştırmacılar böbrek hastalığında integrin inhibitörlerini test etmekten vazgeçmediler. Buna paralel olarak Janssen/Vascular Therapeutics, 2017 yılında DN'yi tedavi etmek amacıyla v3 sinyalini bloke eden bir antikor olan VPI-2690B'yi de geliştirdi [120], ancak sonuçlar açıklanmadı.

Sonuç olarak, cevaplanmamış sorular olmasına rağmen suPAR'ın böbrek hastalığındaki çok yönlü rollerine ilişkin anlayışımızda çok heyecan verici ilerlemelere tanık olduk. Ayrıca, suPAR çalışmaları sadece böbrek hastalığındaki rolüne daha fazla ışık tutmakla kalmayacak, aynı zamanda böbrek hastalığından muzdarip birçok hasta için değerli olabilecek suPAR'ı değiştiren terapötikleri de ortaya çıkaracaktır.

Çıkar Çatışması Beyanı

JR, Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group ve Massachusetts General Hospital'dan kişisel ücretleri bildiriyor. Nephcure Kidney International ve Thermo BCT'den hibe almaktadır. JR'nin laboratuvarı, Walden Biosciences'tan hizmet başına ücret fonlarının alıcısıdır. JR, böbrek tedavi şirketi Walden Biosciences'ın kurucu ortağı, bilimsel danışma kurulu eş başkanı ve hissedarıdır. Diğer yazarlar, araştırmanın potansiyel çıkar çatışması olarak yorumlanabilecek herhangi bir ticari veya finansal ilişkinin bulunmadığı bir ortamda gerçekleştirildiğini beyan etmektedir. Finansman Kaynakları R01DK113761'den JR ve CW'ye Bu çalışma RO1DK125858, RO1DK109720, tarafından desteklenmiştir.

Yazar Katkıları

Yashwanth Reddy Sudhini, taslağın ilk taslağını yazdı. Changli Wei ve Jochen Reiser taslağın editörlüğünü yaptı. Tüm yazarlar makaleye katkıda bulundular ve gönderilen son versiyonu onayladılar. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: moleküler kristal küre. Dis İşaretleyiciler. 2009; 27(3):157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. İnsan tek zincirli ürokinazın Çin Hamsteri Yumurtalık hücrelerine bağlanması ve hamster u-PAR'ın klonlanması. Tromb Haemost. 1998; 80(1):148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Ürokinaz reseptöründe alan etkileşimi. Yüksek afiniteli ligand bağlanmasında üçüncü alan gereksinimi ve farklı reseptör alanlarında ligand temas bölgelerinin gösterilmesi. J Biol Kimya. 1996;271(37):22885–94.

Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Mağaza:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop