Böbrek Hastalığında Enerji Yollarını Hedefleme: Sirtuins, AMPK ve PGC1 Bölüm 2'nin Rolleri
Apr 18, 2023
PGC1 ve Renal Fibrozis
İlgili araştırmalara göre,cistancheyüzyıllardır çeşitli hastalıkları tedavi etmek için kullanılan geleneksel bir Çin bitkisidir. sahip olduğu bilimsel olarak kanıtlanmıştır.antienflamatuvar, yaşlanma karşıtı, Veantioksidanözellikler. Araştırmalar, cistanche'nin ağrılı hastalarda faydalı olduğunu göstermiştir.böbrek hastalığı. Cistanche'nin aktif bileşenlerinin bilindiği gibiiltihabı azaltmak,böbrek fonksiyonunu iyileştirmekve geri yüklebozulmuş böbrek hücreleri. Bu nedenle, bir böbrek hastalığı tedavi planına sisteni entegre etmek, hastalara durumlarını yönetmede büyük faydalar sağlayabilir. Cistanche, proteinüriyi azaltmaya yardımcı olur, BUN ve kreatinin düzeylerini düşürür ve daha fazla gelişme riskini azaltır.böbrek hasarı. Ayrıca cistanche, böbrek hastalığı olan hastalar için tehlikeli olabilecek kolesterol ve trigliserit düzeylerini düşürmeye de yardımcı olur.
Cistanche'nin antioksidan ve yaşlanma karşıtı özellikleri,böbrekleri korumakserbest radikallerin neden olduğu oksidasyon ve hasardan. Buböbrek sağlığını iyileştirirve komplikasyon gelişme risklerini azaltır. Cistanche ayrıca yardımcı olurbağışıklık sistemini güçlendirmek,böbrek enfeksiyonlarıyla mücadelede ve böbrek sağlığını geliştirmede esastır. Geleneksel Çin bitkisel tıbbı ile modern Batı tıbbını birleştirerek, böbrek hastalığından muzdarip olanlar, durumu tedavi etmek ve yaşam kalitelerini iyileştirmek için daha kapsamlı bir yaklaşıma sahip olabilirler. Cistanche bir tedavi planının parçası olarak kullanılmalıdır, ancak geleneksel tıbbi tedavilere bir alternatif olarak kullanılmamalıdır.
Hangi Cistanche'nin En İyi Olduğunu Tıklayın
Daha fazla bilgi için:
david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501
PGC1 ve aktivatörleri ayrıca fibrotik böbrek hastalığının ilerlemesinde rol oynamıştır. Fibrozis olan ve olmayan insan ve fare böbrek dokusunun transkriptomik analizi, fibrotik dokunun kontrollere göre daha düşük PGC1 ve -oksidasyon enzimleri ekspresyonuna ve daha yüksek lipid içeriğine sahip olduğunu ortaya çıkardı.15 Daha ileri araştırmalar, profibrotik sitokin TGF 1'in PGC1'i baskıladığını gösterdi.15 Başka bir çalışma DKD'si olan ve olmayan diyabetik hastalardan alınan böbrek biyopsi örneklerinin incelenmesi, TLR4 ve NFκ'nin hem hastalıklı böbreklerde yüksek oranda eksprese edildiğini hem de PGC1 baskılanması ile ilişkili olduğunu gösterdi. TLR4 veya NFκ'yi inhibe etmek, db/db diyabetik farelerde fibrotik fenotipi düzeltti ve iyileştirdi.121 Yine başka bir çalışma, bir fare üreter obstrüksiyonu modelinden fibrotik böbrek dokusunda cAMP sinyali yoluyla PGC1 baskılanmasının bir sürücüsü olarak artmış fosfodiesteraz 4 (PDE4) ekspresyonu tanımladı ve PDE4'ün siRNA veya seçici PDE4 inhibitörü, rolipram, zayıflatılmış fibroz ile inhibisyonunun olduğunu göstermiştir.122 Son olarak, Notch gibi gelişim yollarının sürekli sinyal iletiminin, PGC1'i ve yağ asidi oksidasyonunda yer alan diğer genleri baskılayarak fibrozu desteklediği gösterilmiştir. Notch sinyalinin aşırı ifadesi, fare modellerinde şiddetli fibroza yol açarken, PGC1'in aşırı ifadesi, Notch kaynaklı fibrozu hafifletti.123
Harici baskılamadan bağımsız olarak, nakavt farelerde PGC1 eksikliği, bağımsız olarak fibroz gelişimine bağlı olan IL-6 ve TNF gibi enflamatuar sitokinlerin ve reseptörlerin artan ekspresyonu ile spontan tubulointerstisyel enflamasyona yol açtı.99 Aynı şekilde, PGC1'in genetik aşırı ekspresyonu, AMPK'nin farmakolojik aktivasyonu ve fibroz ilerlemesine karşı korunan PGC1 hedeflerinin farmakolojik agonizmi, PPAR veya PPAR.15, 91, 124, 125 PGC1 tarafından fibroz ilerlemesini azaltmak için kullanılan mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir. Kültürlenmiş hücrelerde, PGC1 aşırı ekspresyonu, fibrozis ilerlemesi ile ilişkili ana yol olan TGF 1/Smad sinyalini bastırdı.126 Özellikle, TGF 1'in kendisinin PGC1'i baskıladığı ve muhtemelen normal sağlık için profibrotik uyaranlara yanıt olarak değişen, güçlendirici bir geri bildirim döngüsü oluşturduğu bildirildi. .127 Tartışılmasına rağmen, epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) renal fibrozisin patogenezinde rol oynayabilir. EMT, artan hücresel oksidatif stres, mitokondriyal membran potansiyeli kaybı, azalan mitokondriyal DNA ve azalan ETC kompleksleri dahil olmak üzere geniş kapsamlı mitokondriyal işlev bozukluğu ile ilişkilendirilmiştir - tüm işlevler PGC1 tarafından düzenlenir .128 aldosteron ile tedavi edilen hücrelerde EMT'yi önledi.128
PGC1 ile ilgili yolların renal fibrozu önlemek için klinik olarak yararlı hedefler olabileceği konusunda iyimserlik vardır. Bununla birlikte, fibrotik hastalıkların akut terapilerle çözülmesi daha az olasıdır ve şu anda, mitokondriyal metabolizmada PGC1 -ile ilişkili değişikliklerin uzun vadeli sekellerini inceleyen ciddi bir veri eksikliği vardır. Klinik kullanım için fibrozu hedefleyen kronik tedaviler geliştirilmeden önce bunun ele alınması gerekecektir.
PGC1 ve NAD artı Metabolizma
PGC1, NAD artı biyosentezi düzenler. Bir redoks kofaktörü olarak NAD plus, glikoliz, sitrik asit döngüsü, yağ asitlerinin oksidasyonu ve ETC dahil olmak üzere çoğu ana enerji metabolizması yolunda yer alır. NAD plus ayrıca, proteinlerde post-translasyonel modifikasyonları gerçekleştiren enzimler için bir substrat olarak kritik bir rol oynar. NAD plus, üç yolla biyosentezlenebilir. NAD plus'ın çoğu, NAD plus'ı niasinamid (NAM) aracılığıyla geri dönüştüren kurtarma yolu aracılığıyla oluşturulur, ancak NAD plus, Preiss-Handler yolu aracılığıyla niasinden veya de novo biyosentez yolu aracılığıyla triptofandan da sentezlenir. Metabolomik analiz, hangi metabolitlerin iskemik böbreklerde ve PGC1 nakavt böbreklerde diferansiyel olarak bol olduğunu inceledi. Hem iskemik böbreklerde hem de PGC1 nakavt böbreklerde NAM ve NAD artı eksikti. Tersine, tübüler spesifik PGC1 aşırı ekspresyonu olan fareler, NAM'yi arttırdı. Ayrıca, PGC1 nakavt farelerde NAM takviyesi, normal NAD artı seviyelerini eski haline getirmek, iskemik AKI'yi önlemek ve AKI ile ilişkili renal yağ birikimini normalleştirmek için yeterliydi.10 PGC1'i aşırı eksprese eden böbrekleri, yaralı post-iskemik böbrekler ve PGC1 nakavt böbreklerle karşılaştıran RNA dizilimi, PGC1'in ekspresyon, de novo NAD artı biyosentetik yoldaki neredeyse tüm enzimlerin artan transkript seviyeleri ile ilişkilendirilirken, bu enzimler yaralı böbreklerde ve PGC1 nakavt böbreklerde baskılanmıştır.10 Daha sonra insan AKI numunelerinin idrar metabolomik örneklemesi, de novo NAD artı biyosentetik bozukluğun kanıtlarını göstermiştir. yolun bir darboğaz enzimi olan kinolinat fosforibosiltransferazın (QPRT) spesifik baskılanması ile.82 Fare QPRT nakavtları, NAD artı eksikti ve IRI'den sonra daha kötü böbrek hasarına maruz kaldı. NAD artı seviyelerini kurtarma yolu aracılığıyla NAM ile desteklemek ve böylece bastırılmış yolu atlamak, hem QPRT eksikliği olan farelerde hem de kalp ameliyatı geçiren küçük bir pilot, randomize, plasebo kontrollü insan çalışmasında AKI'yi hafifletti.82
Biyosentetik bozulmaya ek olarak, NAD plus, AKI sırasında muhtemelen daha yüksek oranlarda tüketilir ve NAD plus tükenmesine katkıda bulunur. Poli ADP-riboz polimerazlar (PARP'ler), bir DNA onarım mekanizması olarak strese yanıt verir ve NAD plus'ı ayırır. PARP'ler, bir tavşan septik AKI modelinde yukarı regüle edildi ve azalmış ATP ve NAD plus ile ilişkilendirildi. PARP'lerin inhibe edilmesi, NAD plus ve ATP seviyelerini iyileştirdi ve AKI'yi hafifletti.129 Benzer şekilde, sirtuinler, NAD plus artırma ve sirtuin aktivasyonu arasındaki benzer bulguların çoğunu deneysel sistemlerde uzun ömürlülüğü teşvik eden birçok şeyi açıklayabilecek bir ilişki olan NAD plus'ı tüketir. Sirtuinler PGC1'i aktive eder, bu da NAD artı biyosentezi uyarır, böylece NAD artı seviyelerini sıkı bir şekilde düzenleyen hassas bir tüketim ve üretim dengesi yaratır (Şekil 5).
NAD artı seviyelerinin, hücresel sağlık ve böbrek hasarına karşı dayanıklılık için önemli olduğu ve PGC1'in bu düzenlemede kritik bir rol oynadığı açık olsa da, NAD artı metabolizma ve düzenleme hakkında öğrenilecek çok şey var. NAD artı biyosentetik yollardaki evrimsel fazlalık, bu kofaktörün sağlam bir şekilde üretilmesi ve aynı zamanda hassas bir şekilde ayarlanabilir üretim sergilemesi için kritik bir ihtiyaca işaret ediyor. De novo NAD artı biyosentetik yolun, toplam NAD artı üretimin kabaca yalnızca yüzde 10'unu oluşturması ilginçtir,130, yine de ABH'de bu yol, klinik olarak anlamlı hale gelen bir dereceye kadar özellikle aşağı regüle edilir. Benzer şekilde, aksi takdirde küçük olan bu yoldaki mutasyonlar renal gelişimsel anomalilerle ilişkilendirilmiştir,131-133 kurtarma yolunun nikotinamid mononükleotit adenililtransferaz 1'indeki (NMNAT1) mutasyonlar, bu yolun NAD artı depolarına daha önemli katkısı olmasına rağmen böbrek anomalileri ile ilişkili değildir ve NAD artı eksiklik ile uyumlu hastalardaki diğer klinik bulgular.134 Fazlalıklarına rağmen farklı NAD artı sentez yolaklarının bireysel etkilerinin çözülmesi ve de novo yolağının böbrek üzerindeki kritik etkisinin etiyolojisinin aydınlatılması, hastalığın anlaşılması için temel olacaktır. PGC1'in tam erişimi.
AMPK/ Sirtuin/PGC1 Yolunun Farmakolojik Hedeflenmesi
Yukarıda tartışıldığı gibi, birçok farmakolojik ajan, PGC1'in yukarı veya aşağı akış efektörlerini etkiler. AICAR ve resveratrol, PGC1 aktivatörlerini uyaran, üzerinde daha çok çalışılan ajanlardan ikisidir. Bir AMPK agonisti olan AICAR, PGC1 ekspresyonunu arttırır ve sisplatin aracılı AKI,44 IRI,103 fibrotik miyofibroblast aktivasyonu,124 ve hiperglisemi ile ilişkili otofaji disfonksiyonunun şiddetini azalttığı gösterilmiştir.92 Resveratrol, sirtuinleri aktive eden dikkate değer bir doğal üründür. Böbrek hastalığı modellerinde resveratrol, AMPK ve PGC1 ekspresyonunu arttırdı ve diyabetik nefropatiyi hafifletti. 107, 111, 112 Benzer şekilde resveratrol, bir fare folik asit modelinde profibrotik sinyali47 ve böbrek skarını azalttı.64 Bir AKI modelinde resveratrol, toksik hasarın veya IRI101, 102, 135'in şiddetini azalttı ve hemorajik şoktan sonra mitokondriyal solunum kapasitesini geri getirdi. 136
NAD artı takviyesinin, aşağı akış etkilerini artırarak PGC1 -benzeri renokoruma elde etmek için bir yöntem olduğu da kanıtlanmıştır. Bozulmuş biyosentez ve artan NAD artı tüketimi nedeniyle böbrek hasarında NAD artı seviyeleri azalır. NAM ile tedavi, sadece iskemik hasardan sonra farelerde NAD artı seviyelerini geri getirmekle kalmadı, aynı zamanda iskemik ve sisplatin hasarıyla ilişkili renal yağ birikimini ve böbrek yetmezliğini de hafifletti.10 Küçük, plasebo kontrollü, randomize bir klinik çalışmada, oral NAM, NAD artı biyosentezi artırdı ve azalttı Kalp cerrahisinden sonra AKI.82 Diğer bir NAD artı öncü, nikotinamid mononükleotit (NMN), SIRT1 aktivitesini eski haline getirerek fare böbreklerini yaşla ilişkili AKI duyarlılığından korudu,60 NAM ise fareleri üreter tıkanıklığıyla ilişkili fibrozdan korudu ve böbreklerde fibrotik proteinlerin ekspresyonunu azalttı. TGF ile uyarılmış hücreler.137
Diğer birçok ajanın, daha az net mekanizmalar yoluyla PGC1 aktivitesini etkilediği gösterilmiştir. Rhodiola rosea bitkisinin aktif bileşeni olan salidroside ve meyan kökünden elde edilen glisirizik asit, SIRT1 ve PGC1'in artmasına ve farelerin diyabetik nefropatiden korunmasına yol açtı.138,139 Başka bir çalışma, melatoninin ayrıca korumak için AMPK aktivitesini ve PGC1 ekspresyonunu uyarabildiğini gösterdi. diyabetik böbrek hasarından fareler.140 5HT1F serotonin reseptörü agonistlerinin mitokondriyal proteinleri arttırdığı, PGC1'i arttırdığı ve IRI'den sonra renal iyileşmeyi hızlandırdığı gösterildi.141 Yeşil çay özleri ayrıca PGC1'i arttırdı ve fareleri siklosporin kaynaklı böbrek hasarına karşı korudu.142
Bununla birlikte, akut ve kronik böbrek hastalığına karşı korunmak için bu enerji yollarını modüle etmek için birçok mevcut ve umut verici seçeneğe rağmen, hiçbir tedavi klinik uygulamaya ilerlemiş değildir. Yukarıdaki yaklaşımların çoğu, PGC1'i modüle etmek için gerekli özgüllükten yoksundur. Ayrıca, PGC1'i etkinleştirmenin uzun vadeli etkileri hakkında yalnızca sınırlı veriler mevcuttur. Böbrek, bu zorluğun en iyi örneğini sunar. Renal tübüler hücreler, yaralanmaya karşı akut koruma ile PGC1 aşırı ekspresyonuna iyi yanıt verirken, aynı organ içindeki podositler, PGC1 aşırı ekspresyonuna yanıt olarak zararlı bir hiperproliferasyon yaşar. Yine de, PGC1 aşırı ekspresyonuna iyi yanıt vermeyen aynı podositler, yukarı akış PCG1 aktivatörlerine veya PPAR agonizmine iyi yanıt veriyor gibi görünmektedir. Böbrekte PGC1'i hedeflemeyle ilgili zorluklar, diğer organları da kapsar. Örneğin, kardiyak PGC1 aşırı ekspresyonu, bazı çalışmalarda143 yaşlanan kalplerin patolojik yeniden şekillenmesini azaltırken, diğerlerinde dilate kardiyomiyopatiye144 ve kardiyak iskemi toleransının azalmasına145 yol açmıştır. Böbrek hastalığını hedef alan sistemik olarak uygulanan bir PGC1 aktivatörünün uzun vadeli kardiyak etkileri bu nedenle klinik gelişmeyi engelleyebilir. Bu örnekler, AMPK-Sirtuin-PGC1 ekseninin altında yatan mekanizmaları tanımlamaya devam etmenin önemini vurgulamaktadır.
Sonuçlar
Bol çalışmalar sayesinde, mitokondriyal sağlık ile AKI, glomerüler hastalık ve fibroza karşı böbrek direnci arasında açık bir bağlantı kurulmuştur. Mitokondriyal havuz sağlığının temel düzenleyicileri, yani AMPK, sirtuinler ve PGC1 umut verici terapötik hedefler olarak ortaya çıkıyor. Şimdi aşılması gereken engel, bu içgörüleri güvenli bir şekilde tezgahtan yatak başına çevirmektir. Bunu yapmak için, tüm bu düzenleyicileri birbirine bağlayan karmaşık ağ çözülmeye devam etmelidir. Belki de AMPK ve PGC1 gibi ana düzenleyicileri hedeflemek yerine, aşağı yönlü efektörlerin daha iyi anlaşılmasıyla daha güvenli tedaviler ortaya çıkabilir. Bireysel dokular, yakıt ve enerji üretimi için doğuştan gelen gereksinimlerine dayalı olarak metabolik temelli tedavilere farklı tepkiler verdiğinden, bu efektörlerin organa ve hücreye özgü rollerini anlamak için büyük bir ihtiyaç vardır. Genel olarak, metabolik rehabilitasyonu PGC1 ve düzenleyicileri etrafında dönen bir böbrek tedavisi şekli olarak reçete etme hedefi büyük umut vaat ediyor.
Enerji Yolları ve Ortaya Çıkan Renal İlaçlar: SGLT2 İnhibitörleri ve HIF Stabilizörleri
Henüz kesin olarak AMPK-Sirtuin-PGC1 eksenine bağlı olmasa da, ortaya çıkan iki ilaç sınıfının böbrek metabolizmasını faydalı şekillerde etkilemesi muhtemeldir. Sodyum-glikoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörleri artık renal glukoz yeniden emilimini inhibe ederek tip 2 diyabeti tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. SGLT2 inhibitörlerinin ABH'yi, son dönem böbrek hastalığına ilerlemeyi ve ölümü azalttığı gösterilmiştir.146 İyileştirilmiş glisemik kontrole ek olarak, renal tübüler hücrelerdeki metabolik değişiklikler böbrek koruması sağlayabilir. Yakın tarihli bir çalışma, diyabetin mTOR kompleksi 1'in hiperaktivasyonuna yol açtığını ve bunun da ATP üretiminin proksimal tübüllerde lipolizden ketozise kaymasına neden olduğunu gösterdi. SGLT2 inhibitörleri, farelerde böbrek ATP'sinde diyabetle ilişkili azalmayı ve nefropatiyi iyileştiren keton vücut düzeylerini arttırdı.147 Başka bir çalışmada görüntüleme kütle spektrometrisi kullanılarak, Krebs döngüsü metabolitlerinin diyabetik farelerin böbrek korteksinde anormal bir şekilde biriktiği ve bu yolun artan kullanımını yansıttığı gösterildi. fazla glikozu metabolize etmek için. SGLT2 inhibisyonu, metabolit profilini, metabolitlerin en büyük fraksiyonlarının glikolizden geldiği vahşi tip oranlara geri dönüştürdü.148 Son olarak, renal tübül hücrelerinden elde edilen veriler, hem insülin hem de glukoz yeniden emiliminin, SIRT1-aracılı PGC1'i azaltarak glukoneogenezi baskıladığını gösterdi. aktivasyon ve SGLT2 inhibisyonu bu etkiyi ortadan kaldırdı.149
Şu anda daha az yaygın olarak kullanılan ancak KBH ile ilişkili anemiyi tedavi etmek için güçlü bir ilaç sınıfı olarak ortaya çıkan, HIF stabilizatörleri olarak adlandırılan hipoksi ile indüklenebilir faktör (HIF) prolil hidroksilaz inhibitörleri de böbrekte metabolik etkiler gösterir. Renal tübül hücre kültüründe ve streptozotosin ile tedavi edilen sıçanların böbreklerinde, HIF stabilizatörleri Krebs döngüsü akışını azalttı ve bazal glikolizi artırdı.150 İşlevsel olarak, HIF stabilizatörlerinin diyabetik kemirgen modellerinde albüminüriyi azalttığı ve lipid peroksidasyon ürünlerinin birikimini azalttığı gösterildi.150 , 151
Renal tübül hücrelerinin enerji yollarının hedeflenmesi, bir dizi böbrek hastalığının tedavisinde faydalı olabilir. SGLT2 inhibitörleri ve HIF stabilizatörleri için gelecekteki çalışmalar, AMPK-SIRT-PGC eksenine yeni bağlantılar belirleyebilir. Ne olursa olsun, bu iki ilaç sınıfının ortaya çıkışı, enerji metabolizmasından renal farmakolojiye içgörülerin uygulanması için umut vaat etmektedir.
Finansal destek:
AJC, NIH grant K12-HD000850 tarafından desteklenir. SMP'nin laboratuvarı, Ulusal Sağlık Enstitülerinden alınan hibelerle desteklenmektedir: R35-HL139424; R01-DK095072; R01-AG027002; ve R01-HL125275
Daha fazla bilgi için: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
