Dorsal CA1'in Zamansal Bağlanma İşlevi Bildirimsel Bellek Oluşumu İçin Kritiktir

İletişim: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Bellekteki bitişik olmayan uyaranlar arasındaki ilişkiyi sağlayan süreç olan zamansal bağlanma ve bildirimsel anıların esnekliğini sağlayan bir süreç olan ilişkisel organizasyon, hem hipokampusa bağımlıdır hem de yaşlanmada gerilemedir. Bununla birlikte, bu iki sürecin bildirimsel hafıza oluşumunu desteklemede nasıl ilişkili olduğu ve yaşa bağlı hafıza kaybında nasıl tehlikeye düştükleri varsayım olarak kalır. Burada dekoratif belleğin bu iki özelliği arasında nedensel bir bağlantı tespit ediyoruz. Zamansal bağlanma, bitişik olmayan olayların ilişkisel organizasyonu için gerekli bir koşuldur. İlişkisel bir belleğin oluşumunun, zaman aralıklarında dorsal (d)CA1 aktivitesine bağlı olan ve yaşlanmayla azalan zamansal bağlanma yeteneği ile sınırlı olduğunu gösterdik. Tersine, ilişkisel temsil, zamansal bağlama talebi en aza indirildiğinde yaşlı bireylerde bile başarılıdır, bu da ilişkisel/bildirimsel belleğin kendi başına yaşlanmada bozulmadığını gösterir. Bu nedenle, dCA1 aktivitesi ile geçici aralıklar arasında köprü kurmak, ilişkisel temsilin kritik bir temelidir ve bu mekanizmanın bozulması, yaşa bağlı hafıza bozulmasından sorumludur.

cistanche & cistanche ürünlerinin faydası: Hafızayı ve öğrenme yeteneğini geliştirin

Bildirimsel anılar oluşturma yeteneğimiz hipokampusa bağlıdır ve bu kapasite yaşla birlikte azalır (1). Bu yaşa bağlı hafıza kaybının kritik belirleyicilerini belirlemek için hipokampusun yaşa duyarlı olduğu bilinen iki temel işlevi arasındaki ilişkileri araştırdık.

İlk olarak, hipokampus, bağımsız olarak edinilmiş anıları ortak unsurlar aracılığıyla birbirine bağlayan ve sonuç olarak, bellekten çıkarımlar yapma (2) veya ayrı olarak edinilenleri karşılaştırma yeteneğinde örneklenen, bildirimsel belleğin kardinal esnekliğini destekleyen bir "ilişkisel organizasyon" oluşturmada önemli bir rol oynar. -yeni bir durumda bir seçim kararına rehberlik edecek oluşum (3.4). Bu kapasite, yaşlanma (5-9) sırasında tehlikeye girer. İkinci. otuz yıl önce önerildiği gibi (9) hipokampus, zamansal ayrılmalarına rağmen ayrı uyaranların bellekte ilişkilendirilebileceği "zamansal bağlanmayı" destekler. Geçici bağlanmada hipokampus için kritik bir rol, kısa bir zamansal boşluğun koşullu uyarıcı(CS) ve koşulsuz uyarıcı(US) sunumlarını(10-13) ayırdığı "iz" koşullandırma görevlerinde gösterilmiştir. Bu geçici bağlanma işlevi yaşlanmayla bozulur (14). Bu nedenle, ilişkisel organizasyon ve zamansal bağlanma, hipokampusun iyi bilinen işlevleridir ve yaşlanmaya karşı hassastır, ancak dekoratif bellekteki bu işlevler ve yaşa bağlı düşüş arasındaki potansiyel bağlantılar varsayım olarak kalır. Burada, hipokampus tarafından sürdürülen zamansal boşlukların köprülenmesinin, anıların ilişkisel organizasyonu için gerekli bir koşul olduğu hipotezini test ediyoruz (15,16).

Zamansal bağlanma ve ilişkisel organizasyonda hipokampal fonksiyon arasındaki bağlantıyı ve yaşlanmadaki kritik rollerini ortaya çıkarmak. iki aşamalı bir strateji izleyerek davranışsal, hücresel görüntüleme ve mekansal olarak hedeflenen girişimsel yaklaşımları birleştirdik. İlk olarak, genç ve yaşlı farelerde geçici bağlanma yeteneğinin sınırını belirlemek için bir iz koşullandırma prosedürü kullandık. ve optogenetik tods ile, geçici bağlanmanın, geçici boşluklar üzerinde dorsal(d)CAl aktivitesine dayandığını göstermiştir. Daha sonra, anıların ilişkisel organizasyonunun gelişimi için dCA1-bağımlı zamansal bağlanmanın gerekli olduğunu ve bu aktivitenin kaybının, ilişkisel bellekte yaşlanmayla ilişkili düşüşte kritik bir rol oynadığını gösterdik. İlişkisel organizasyonun gelişimini incelemek için farelerde iki aşamalı bir radyal labirent görevi ve bunun insanlarda sanal analogunu kullandık. Kümülatif kanıtlar, hipokampus görevimizin iki aşaması arasında tehlikeye girdiğinde performansı birbirinden ayırır. Hipokampal lezyonları veya inaktivasyonu olan genç fareler(3.4). yaşlı fareler gibi (5-7), normalde görevimizin ilk aşamasında art arda sunulan bireysel kolların ödül derneklerini elde eder, ancak daha sonra aynı kollardan bir çift arasında seçim yapması istendiğinde ödüllendirilen kolu seçmede başarısız olur. test aşaması. Benzer şekilde, radyal labirent görevimizin ikinci versiyonunda ve bunun insanlar için sanal analogunda, yaşlı farelerde(6). yaşlı insanlar gibi (17). bireysel silah çiftlerini öğrenebilir (her çiftte bir kol ödüllendirilir ve bir kol ödüllendirilmez) ancak test aşamasında aynı kolların yeniden birleştirilmiş bir çiftinde sunulduğunda ödüllendirilen kolu seçmede başarısız olur. Ayrışmayı yorumlamak için, ilk öğrenme aşamasında yapılan bireysel kol deneyimleri arasındaki ilişkisel bir ilişki organizasyonunun, test aşamasında değerlendirildiği gibi esnek bellek ifadesi için gerekli olduğunu öneriyoruz. Buna karşılık, bireysel kollara veya çiftlere verilen uyarlanabilir tepkilerin öğrenilmesi, ilk aşamada tekrarlama ile elde edilen basit uyaran-ödül veya uyaran-tepki ilişkilerine dayanacaktır. İlk aşamada bireysel kol deneyimleri arasındaki zamansal ayrımı manipüle ederek, burada ilişkisel yorumumuzu doğruladık ve esnek bellek ifadesi için gerekli olan ilişkisel bir temsilin oluşumunun, dCA'ya 1-bağımlı zamansal bağlamanın sınırlarıyla sınırlandığını bulduk.

cistanche

Sonuçlar

dCA1 Hücrelerinin Zamansal Boşluklar Üzerindeki Aktivitesi Zamansal Bağlanma için Gerekli Bir Koşul ve Yaşlanmaya Bağlı Zamansal Bağlanma Kapasitesi Kaybını Tersine Çevirmek için Yeterli Bir Koşul.

Tüm deneyler, Avrupa Direktifi 2010-63-EU'ya uygun olarak ve Bordeaux Üniversitesi Hayvan Bakım ve Kullanım Komitesi CCEA50'nin onayı ile gerçekleştirilmiştir(anlaşma numarası A33-063-098:yetki N derecesi 5012035A-N derecesi 1377). Genç ve yaşlı fareler, bir iz korku koşullandırma prosedüründe eğitildi (Şekil LA ve SI Yöntemleri). Genç farelerde, CS-US ilişkisinin tutulması 60-s'den daha az izleme aralığı ile sınırlıdır ve hücre aktivasyonunu gerektirir. edinme sırasında nöronlar(Şekil 1 B ve C). Ton koşullandırmanın elde edilmesi, tüm iz koşulları arasında karşılaştırılabilirdi (bağlam koşullandırmanın tutulması Şekil S14'te olduğu gibi), ancak yalnızca 60 s'den daha az iz aralıklarında tutuldu. Bu nedenle, ton-şok ilişkisinin 24-h tutulması, 0-.5- veya 20s izleme aralıkları ile eğitilmiş gruplar arasında büyüklük bakımından benzerdi, ancak {{16 ile eğitilmiş farelerde azalmıştı. }}s trace aralığı ve 60-s trace ile eğitilmiş farelerde null (Şekil 1B, ton testi). Buna uygun olarak, 60 s'den daha az bir iz aralığı ile koşullandırma, dCA1 nöronlarının spesifik bir aktivasyonunu indükledi. dCA1'de (ancak çalışılan diğer alanlarda değil), 20-s izi ile eğitilmiş farelerde, 0-s veya 60-s ile eğitilmiş farelere kıyasla son koşullandırma Fos seviyesi daha yüksekti. iz (Şekil 1B, dCAl için Fos ve Şekil S1B, diğer yapılar). Bu nedenle, dCA1 aktivasyonu, geçici bağlanma için bir talep ve başarı kombinasyonu ile ilişkilidir. Tersine, izleme aralığı sırasında dCA1 nöronlarının optogenetik inhibisyonu, aksi takdirde CS-US ilişkisinin başarılı şekilde tutulmasını engeller. dCA1 hücrelerinde engelleyici ArchT'yi eksprese eden ve bu hipokampal alt alana optik liflerle kronik olarak implante edilmiş serbestçe hareket eden farelerde, koşullandırma sırasında 20-s izleme aralığı kullanılarak dCA1 nöronal aktivitesinin geçici inhibisyonu gerçekleştirildi. Normal olarak 20-s iz ton koşullandırmasını (Fig SiC.Lefi) edinen her iz aralığında ışığı açık olan Archi fareler, ton-şok ilişkisinin 24-h tutma testinde, karşılaştırıldığında, önemli ölçüde bozulmuştur. hem GFP kontrolleri hem de iz aralığı dışındaki eşdeğer sürelerde ışık açık olarak koşullandırmaya tabi tutulan ArchT fareleri ile (Şekil 1C, ton testi). Buna karşılık, 0-s izleme koşulu altında elde edilen ton koşullandırma, şoktan hemen önceki 20-s ton periyodundaki ışıktan etkilenmedi(Şekil, S1C). Ayrıca, bağlam koşullandırmanın tutulması, tüm inaktivasyon koşulları altında önemli ölçüde etkilenmedi (Şekil 1C, bağlam testi). Son olarak, ek deneyler, dCA2/CA3 alt alanının inhibisyonunun herhangi bir bozulma oluşturmadığını gösterdi (Şekil S1D), bu nedenle anlaşmanın, ekstra CA1 hücrelerinin marjinal katkısı yapamasa bile, geçici bağlanmanın bozulmasında rol oynayan kritik alan olduğunu doğruladı. dışlanmak. Bu nedenle, izleme aralığı sırasındaki dCA1 nöronal aktivitesi, zamansal boşluğu kapatmak ve CS ve US olaylarının bellekte birbirine bağlanmasını sağlamak için gerekli bir koşuldur. Buna karşılık, çevresel ipuçlarını bağlamın (ilişkisel) bir bellek temsiline bağlamak için ikili nöronal aktiviteye kritik olarak ihtiyaç duyulmuyor gibi görünüyor. Çevresel ipuçları geçici olarak bitişik olduğundan, iz ve bağlamsal anılar arasındaki mevcut ayrışma, hücre hücrelerinin bellekte geçici bağlanmada seçici bir rolü olduğunu gösterir.

İz aralığı sırasında hücrelerin aktivasyonu, CS-US ilişkisinin tutulmasında yaşa bağlı bozulmayı iyileştirir (Şekil 1D ve E). Farklı iz aralıklarıyla eğitilmiş genç ve yaşlı normal farelerin karşılaştırılması, zamansal bağlama kapasitesinde yaşa bağlı bir azalmayı ortaya çıkardı. Hem genç hem de yaşlı fareler, koşullandırma görevini başarılı bir şekilde elde ettiler ve bağlam koşullandırmanın önemli ölçüde korunmasını sergilediler (Şekil 1D, bağlam testi ve Şekil S1E). Buna karşılık (Şekil 1D, ton testi), 0- veya 5-s izleme aralıklarıyla eğitilmiş eski fareler ton-şok ilişkisinin önemli 24-h tutulmasını sergilerken, bir 20-s izleme aralığı, CS-US ilişkilendirmesinde hiçbir koruma göstermedi. Bu nedenle, ne zaman içinde bir ilişki edinme yeteneği ne de genel olarak kalıcı çağrışımsal anılar (bağlamsal bellek gibi) oluşturma yeteneği yaşlı farelerde değişmez. Yaşlanma, genç farelere kıyasla zamansal bağlanma kapasitesinde bir azalmaya tekabül eden, 20 s ile ayrılmış olaylar arasındaki ilişkinin uzun süreli tutulmasında seçici bir eksiklikle sonuçlanır. Daha sonra, bu seçici bozulmanın, iz aralığını köprüleyen dCAl nöronal aktivitedeki bir azalmadan kaynaklanıp kaynaklanmadığını inceledik. Bu nedenle, izleme aralığı sırasında dCAl nöronlarının optogenetik aktivasyonunun yaşa bağlı bozulmayı tersine çevirip çeviremeyeceğini test ettik. dCA1 nöronlarında aktive edici channelrhodopsin 2(ChR2) eksprese eden yaşlı farelerde, koşullandırma sırasında gerçekleştirilen "izde" ve "izde olmayan" aktivasyonun ve dCA1'in (5 Hz, 40s, üç kez) aktivasyonunun etkilerini karşılaştırdık. 40'lı bir iz, genç farelerde başarılı alıkonma ile ilişkili en uzun iz aralığı (Şekil 1B). İzleme içi dCA1 aktivasyonu ile eğitilen grup, yalnızca ton-şok ilişkisinin önemli ölçüde korunmasını sergiledi (Şekil 1E). Bu nedenle, ton ve şok arasındaki iz aralığı sırasında dCA1'in korunması ancak dCA2/CA3 (Şekil S1F) nöronal aktivitesinin korunması, yaşlı hayvanlarda bu olaylar arasındaki ilişkinin korunmasını yeniden sağlamak için yeterlidir. Birlikte ele alındığında, bu bulgular, CS ve ABD arasındaki iz aralığını köprüleyen dCA1 nöronal aktivitesinin, CS-US ilişkisinin daha sonra depolanması için gerekli bir koşul olduğunu ortaya koymaktadır. Genç farelerde, dCA1 etkinliği 40 saniyeye kadar olan zamansal boşlukları kapatarak ayrı CS ve US olaylarının bellekte bağlanmasını sağlar. dCAl hücrelerinin bu geçici bağlanma kapasitesi, yaşlı farelerde tehlikeye girer, bu da birkaç saniyeden fazla ayrılmış olayların birleştirici anılarının oluşturulamamasına neden olur.

dCA1 Tarafından Desteklenen Zamansal Bağlanma, İlişkisel Bellek Organizasyonunun Gelişimi için Kritiktir ve Zamansal Bağlanma Dönemleri Sırasında Sürdürülen dCA1 Aktivitesinin Eksikliği, Farelerde Yaşa Bağlı İlişkisel Bellek Kaybının Nedenidir. Esnek bellek ifadesine izin veren ilişkisel organizasyonun oluşumunda geçici bağlanmanın rolünü incelemek için, hipokampal hasar veya hipofonksiyonlu yaşlı farelerin ve farelerin edinme aşamasında bireysel kolları öğrenmeyi başardığı ancak başarısız olduğu bir radyal labirent görevi kullandık. sonraki esneklik testi(4-7). Esnek hafıza ifadesindeki bu seçici eksikliğin, hafızadaki labirent kollarının ve ödül derneklerinin ilişkisel organizasyonundaki bir bozulmadan geldiğine inanılmaktadır.

cistanche'nin faydası: Hafızayı ve öğrenme yeteneğini geliştirin

Zamansal bağlama kapasitesi, ilişkisel/esnek anıların oluşumunda sınırlayıcı bir faktördür.

Burada, farklı genç ve yaşlı fare grupları arasında denemeler arası aralığı (ITI) değiştirerek, edinme aşaması sırasında bireysel öğrenme olayları arasındaki zamansal ayrımı manipüle ettik (Şekil 24). Tüm gruplar bireysel kol-ödül derneklerini benzer oranlarda öğrendiğinden (Şekil S2A), ITI'yi artırmak ilk öğrenmeye müdahale etmedi (Şekil S2A), ancak esneklik testindeki performans ITI ve yaşa göre değişiyordu (Şekil 2B). Bu nedenle, genç fareler, edinme sırasında 20 saniyeye kadar ardışık olaylar meydana geldiğinde esneklik probunda eşit derecede iyi performans gösterdi. Öğrenme sırasında daha uzun ITI'ler ile, sonraki prob performansı giderek azaldı ve ITI 60'lardayken şans düzeyine düştü. Yaşlı fareler, öğrenme 0- ila 5-s ITI ile gerçekleştiğinde esneklik testinde iyi performans gösterdi, ancak öğrenme daha uzun ITI'lerde (20 saniye kadar erken) gerçekleştiğinde performans önemli ölçüde düştü. Bu bulgular, esnek bir hafıza oluşturmak için öğrenme sırasında yapılan ayrı kol deneyimlerinin birbiriyle ilişkili olması gerektiğini göstermektedir. ve bu tür ilişkisel bellek organizasyonu, her bir ag'nin zamansal bağlama kapasitesi ile sınırlıdır, Bu nedenle, bulgular, (i) radyal labirent görevimizde değerlendirilen esnek bellek ifadesinin, tıpkı varsaydığımız gibi, bireysel kol deneyimlerinin ilişkisel bellek organizasyonuna dayandığını göstermektedir. ve ()zamansal bağlama, esnek bellek ifadesinin altında yatan ilişkisel bellek organizasyonunun kritik bir belirleyicisidir. Bu nedenle, kısa ITI'de orijinal öğrenme gerçekleştiğinde test performansı normal olduğundan, yaşlı farelerde esneklik kendi başına bozulmaz. Bu bulgu, ilişkisel/bildirimsel belleğin yaşlanmada normal olduğunu, ancak yaşlanmada meydana gelen ilişkisel/bildirimsel belleğin belirgin bozulmasından sorumlu olanın bellekteki bitişik olmayan olayları ilişkilendirmek için gerekli olan geçici bağlanma yeteneğinin azalması olduğunu göstermektedir.

Şekil 1. İz tonu-korku koşullandırmasında, iz CS-US ilişkisinin uzun süreli belleğinin oluşumu, CS ve US arasındaki 60-sn'den daha kısa aralıklarla sınırlıdır ve CA1 hücre aktivitesi tarafından sürdürülür. iz aralığı ve yaşlanmada bozulur. (A) Protokol: Genç (3- ila 4-aylık) ve yaşlı (21- ila 23-aylık) fareler, koşullandırmanın edinilmesine tabi tutuldu: üç 0, 5, 20, 40 veya 60 s gruba bağlıdır. 0-, 20- ve 60-s gruplarının genç fareleri Fos immün boyama için hazırlandı. Kalan fareler, koşullandırmadan sonraki gün "ton" ve "bağlam" tutma testlerine tabi tutuldu: sırasıyla tona (nötr bir bağlamda) ve koşullandırma bağlamına 2 dakikalık maruz kalma sırasında donma için harcanan zaman yüzdesi nötr bir bağlamda tondan 2 dakika önce donma yüzdesi (bkz. SI Yöntemleri). (B) Genç farelerde davranış ve Fos görüntüleme. (B, Sol) Ton testi: Ton-şok ilişkisinin 24-h tutulması, koşullandırma sırasında iz durumuna bağlıdır {iki yönlü ANOVA: önemli iz x ton [tekrarlanan (tekrar) ölçümler: ton yok] tone karşı] etkileşim (F4,38=15.457; P < 0.0001));="" ton="" etkisi,="" 60-s="" trace="" [rep.="" ölçüler:="" p="">< 0.="" 0-,="" 5-="" ve="" 20-s="" için="" {{19{192}}}}}01,="" {{36="" için="" p="">< 0.01="" }}s="" trace="" ve="" p="0.201," 60-s="" trace]}="" için="" anlamlı="" değil="" (ns),="" uzun="" süreli="" bellekte="" başarılı="" geçici="" bağlamanın="" {{41}'den="" az="" ile="" sınırlı="" olduğunu="" gösterir.="" }="" uzak="" uyaranlar.="" buna="" karşılık,="" ne="" koşullandırmanın="" edinilmesi="" ne="" de="" bağlam="" koşullandırmasının="" muhafaza="" edilmesi="" iz="" koşuluna="" bağlı="" değildi="" (bkz.="" şekil="" s1a).="" 0-,="" 5-,="" 20-,="" 40-="" ve="" 60-="" izleme="" grubu="" için="" n="8," 8,="" 8,="" 7="" ve="" 12="" ,="" sırasıyla.="" (b,="" sağ)="" koşullandırma="" aşamasından="" sonra="" ölçülen="" ca1="" fos="" artı="" hücreler="" de="" iz="" koşuluna="" bağlıdır="" [tek="" yönlü="" anova:="" grubun="" önemli="" etkisi="" (f3,46="10.113;" p="">< 0.0001);="" post="" hoc:="" 0-,="" 20-="" ve="" 60-s="" için="" sırasıyla="" p="0.0156," p="">< 0.0001="" ve="" p="0.0031," toy;="" 0="" ve="" 60="" s="" için="" 20="" s="" için="" sırasıyla="" p="0.0102" ve="" p="0.0299;" ve="" p="0.6219," 0'a="" karşı="" 60="" s="" için="" ns],="" maksimum="" zamansal="" bağlanmaya="" (yani,="" bir="" 20-s="" izi="" ile)="" yol="" açan="" koşullandırmanın="" belirli="" bir="" ca1="" aktivasyonu="" ile="" ilişkili="" olduğunu="" gösterir="" (cf.="" şekil="" s1b).="" naif="" için="" sırasıyla="" n="16," 11,="" 11="" ve="" 12,="" 0-,="" 20-="" ve="" 60-s="" izleme="" grubu.="" (c)="" genç="" farelerde="" 20-s="" eser="" koşullandırmanın="" edinimi="" sırasında="" ca1'in="" optogenetik="" inaktivasyonunun="" tutma="" etkileri.="" ton="" izi="" koşullandırmasının="" 24-h="" tutulması,="" her="" iki="" kontrol="" koşuluyla="" karşılaştırıldığında="" iz="" içi="" etkisizleştirme="" ile="" değiştirilir="" [anlamlı="" grup="" x="" ton="" etkileşimi="" (f2,52="6.812;" p="0.0024)" ;="" iz="" ve="" iz="" dışı="" (f1,29="9.622;" p="0.0043)" ve="" gfp="" (f1,40="12.951;" p="" {{107})="" için="" önemli="" etkileşim="" }.0009)="" ancak="" iz="" kalmamış="" ve="" gfp="" karşılaştırması="" için="" değil="" (p="0.4538," ns)].="" buna="" karşılık,="" nötr="" ve="" koşullandırma="" bağlamı="" arasındaki="" farkı="" dondurma="" yoluyla="" değerlendirilen="" bağlamın="" kalıcılığı,="" gruplar="" arasında="" benzerdir="" [grup="" x="" bağlam="" (tekrar="" ölçümleri:="" nötr="" ve="" koşullandırma):="" f2,52="2.278;" p="0.1126," ns]="" ve="" ca1="" yerine="" ca2/ca3'ün="" iz="" içi="" inhibisyonunun="" ton="" tutma="" üzerinde="" hiçbir="" etkisi="" yoktur="" (şekil="" s1d="" ve="" s4,="" histoloji).="" bu="" nedenle,="" koşullandırma="" sırasında="" izleme="" aralığı="" boyunca="" ca1="" aktivitesi,="" bellekte="" cs="" ve="" us'nin="" başarılı="" geçici="" bağlanması="" için="" gerekli="" bir="" koşuldur.="" n="18," n="13" ve="" n="24" iz="" içinde,="" iz="" dışında="" ve="" gfp="" için="" sırasıyla.="" (d)="" eski="" farelerde="" koşullandırmanın="" tutulması.="" ton="" koşullandırmanın="" tutulması="" ize="" bağlıdır,="" bu="" da="" cs-us="" ilişkisinin="" belleğinin="" yalnızca="" cs="" ve="" us'nin="" zamansal="" ayrımı="" 20="" s'den="" az="" olduğunda="" [önemli="" iz="" x="" ton="" etkileşimi="" (f2,{{129})="" tutulduğunu="" gösterir.="" }.341;p="0.0102);" ton="" etkisi="" 0-="" ve="" 5-s="" izleme="" koşulları="" için="" önemlidir="" (tekrar="" ölçüleri:="" sırasıyla="" p="0.0034" ve="" p="0.0024)," ancak="" {{="" için="" değil="" 139}}s="" izi="" (p="0.923," ns)].="" buna="" karşılık,="" bağlamın="" akılda="" tutulması="" gruplar="" arasında="" büyük="" ölçüde="" benzerdir="" (iz="" x="" bağlam="" etkileşimi:="" f2,31="2.246;" p="0.1228," ns),="" tıpkı="" koşullandırmanın="" edinilmesinde="" olduğu="" gibi="" (krş.="" şekil="" s1e).="" bu="" nedenle,="" zamansal="" bağlama="" kapasitesi="" yaşlı="" farelerde="" 20-s'den="" daha="" az="" boşlukla="" sınırlıdır="" ve="" genç="" hayvanlara="" kıyasla="" azalır.="" 0-,="" 5-="" ve="" 20-s="" izleme="" grubu="" için="" sırasıyla="" n="12," 8="" ve="" 14.="" (e)="" yaşlı="" farelerde="" 40-s="" iz="" koşullandırmanın="" edinimi="" sırasında="" ca1'in="" optogenetik="" aktivasyonunun="" tutma="" etkileri.="" bağlam="" koşullandırmanın="" tutulmasını="" etkilemeden,="" iz="" içi="" (ancak="" iz="" dışı="" olmayan)="" aktivasyon,="" normalde="" eski="" farelerde="" tutulmayan="" ton="" koşullandırmasının="" tutulmasını="" sağlar="" [anlamlı="" grup="" x="" ton="" etkileşimi="" (f2,15="5)" .17;="" p="0.0196);" ton="" etkisi="" iz="" içi="" grup="" için="" önemlidir="" (p="0.0002)" ancak="" diğer="" iki="" grupta="" değil="" (p="0.114," ns="" ve="" p="0.335," ns)="" ,="" sırasıyla,="" iz="" kalmaması="" ve="" ışık="" olmaması="" için)].="" bu="" nedenle,="" zamansal="" boşluklar="" boyunca="" ca1="" (ancak="" ca2/ca3="" değil;="" bkz.="" şekil="" s1f)="" aktivitesi,="" bellekte="" yaşa="" bağlı="" zamansal="" bağlanma="" kusurunu="" onarmak="" için="" yeterlidir.="" yaşa="" bağlı="" eksikliğin,="" genel="" olarak="" artan="" donma="" seviyeleri="" ile="" ilişkili="" olduğuna="" dikkat="" edin;="" bu,="" hem="" iz="" içi="" hem="" de="" iz="" dışı="" aktivasyon="" tarafından="" normalleştirilen="" korku="" genellemesini="" düşündürür.="" n="8," iz="" içi,="" iz="" dışı="" ve="" ışıksız="" gruplar="" için="" sırasıyla="" 5="" ve="" 5.="" *p="">< 0.05;="" **p="">< 0.01;="" ***p="">< 0,001.="" veriler="" ortalama="" ±="" sem="" olarak="">

cistanche & cistanche ürünlerinin faydası: Hafızayı ve öğrenme yeteneğini geliştirin

Öğrenme sırasında dCA1 aktivitesi üzerindeki geçici bağlama kuralları, bireysel kol birliklerinin öğrenilmesiyle indüklenen Fos aktivasyonunun analizleri, iz korku koşullandırma ile ilişkili gözlemlenene benzer şekilde, dCA1 aktivasyonunda ITI'ye bağlı bir artış ortaya çıkardı. Bu nedenle, öğrenme ile ilgili CA1 aktivasyonunun, zamansal bağlamada bir talep ve başarı kombinasyonuna bağlı olduğu bulundu (Şekil 2C). Genç farelerde, prob performansı başarılı olduğunda (20-s ITI) zamansal bağlanmaya yönelik güçlü talep, dCA1'de yüksek Fos aktivasyon seviyeleri ile sonuçlandı. Ancak, ya geçici bağlanma için talep olmadığında ve prob performansı normal olduğunda (0-s ITI) ya da denemeler arasındaki aralık geçici bağlama kapasitesini aştığında ve prob performansı başarısız olduğunda (0-s ITI) dCA1'de Fos aktivasyonu daha azdı veya hiç olmadı ({ {10}} ITI). Genç hayvanların aksine, dCA1 nöronal aktivitesi, yaşlı farelerde 20-s ITI'sinde toplanmadı, bu ITI'de eğitimin ardından müteakip sonda testi performansının zayıf olmasına karşılık geldi. Bunun yerine, dorsomedial striatumdaki Fos aktivasyonu, ITI süresinin uzunluğundan bağımsız olarak yaşlı farelerde daha büyüktü (Şekil S2B). Ayrıca, dCA1'deki nöronal aktivite, müteakip esnek hafıza ifadesini destekleyen zamansal bağlanma için esastır. İlk olarak, genç farelerde ilk fazın her bir günlük seansından önce anestezik lidokainin lokal infüzyonları yapıldı, ancak esneklik testi seansından önce yapılmadı. Tüm edinim aşaması sırasında dCA1'in etkisizleştirilmesinin (bkz. azaltılmış Fos seviyeleri; Şekil S2C), hayvanlar 20-sn'de eğitilirken ancak 0- veya 60-sn'de eğitilmediğinde esnek bellek ifadesini bozduğunu bulduk. ITI (Şekil 2D), yaşlı farelerde gözlenene benzer bir geçici bağlanma kapasitesinde bir azalma ile sonuçlanır. İkinci olarak, edinme aşamasında kritik 20-s ITI sırasında CA1'in optogenetik inhibisyonu ayrıca esneklik probunda müteakip bir bozulmaya neden oldu (Şekil 2E). Bu sonuç, geçici bir boşluğu kapatmak için dCA1 bilgi işlemeye bağımlılığı gösterir. Son olarak, bir kolinerjik ilacın, kritik 20-s ITI'de dCA1'de aktivasyonu eşzamanlı olarak geri kazanan dozda, yaşlı farelerde prob testi performansını kurtardığı bulundu (Şekil S2D).

Şekil 2. CA1 tarafından sürdürülen geçici bağlanma, bildirimsel bellek oluşumunun ve yaşa bağlı bozulmasının kritik bir belirleyicisidir: farelerde radyal labirent modeli. (A) Protokol: Edinim aşamasında, genç (3- ila 4-aylık) ve yaşlı (21- ila 23-aylık) farelerden oluşan bağımsız gruplar öğrenildi gruplar arasında farklı süreli bir ITI ile ayrılmış, birbirini takip eden 24 bireysel kol sunumunun günlük oturumları yoluyla her kolun sabit yiyecek (artı )/yemeksiz (-) ödüllendirici değeri. Davranışsal analizler için, her bir hayvan, öğrenme kriterine ulaşana kadar eğitildi ve 24 saat sonra esneklik sondasına sunuldu. Bu testte, kollar arasındaki ödül olasılıkları değişmeden kaldı, ancak kollar artık bir bildirimsel hafıza modeli olarak esnek hafıza ifadesini değerlendirmek için çiftler halinde sunuldu. Fo analizleri için, edinme aşamasının (SI Yöntemleri) üçüncü eğitim oturumundan sonra fare grupları hazırlandı. (B) Esneklik araştırması: Performans, anıların kodlandığı ITI durumuna, yaşa özel bir şekilde [yaş x ITI (0-, 20- ve 60-s ITI) bağlıdır) : F2,46=4.975; P=0.0111; yaş etkisi: P=0.0001, P=0.3967, anlamlı değil (ns) ve P=0.9 032, ns for 20-, 0- ve 60-s ITI, sırasıyla]. Bu nedenle, esnek bellek ifadesi, zaman aralıkları boyunca bireysel kol ziyaretlerini ilişkilendirme yeteneğine dayanır, yetenek genç farelerde {{30}}sn'den daha az olay ayrımıyla sınırlıdır [ITI (20-, {{) 32}} ve 60-s ITI) etkisi: F2,17=5.045; P=0.019. Post hoc: 20 s ve 40 ve 60 s, P < 0.05]="" ve="" yaşlı="" farelerde="" sadece="" 5-s="" aralıklarla="" [iti="" (0,="" 5,="" 10="" ve="" 20="" s)="" etkisi:="" f3="" ,26="5.011;" p="0.0071." post="" hoc:="" 0="" s="" -="" 20="" s,="" 5="" s="" -="" 10="" ve="" 20="" s:="" p="">< 0.05].="" n="7" grup="" başına="" 10.="" ***p="">< 0,001="" ve="" yaşlı.="" (c)="" genç="" ve="" yaşlı="" farelerde="" ca1="" fos="" artı="" hücreler:="" radyal="" labirent="" görevinin="" edinim="" aşamasında="" eğitim,="" genç="" farelerde="" iz="" korku="" koşullandırması="" tarafından="" indüklenene="" benzeyen="" iti'ye="" bağlı="" bir="" ca1="" fos="" aktivasyon="" modeli="" üretir,="" ancak="" bu="" aktivasyon="" yaşlı="" farelerde="" görülmez="" [yaş="" x="" iti="" (0-,="" 20-="" ve="" 60-s="" iti):="" f2,59="5.582;" p="0.006;" yaş="" etkisi:="" p="0.0002," p="0.2381," ns="" ve="" p="0.885," 20-,="" 0-="" ve="" {{85="" için="" ns="" }}="" iti,="" sırasıyla].="" n="7" grup="" başına="" 14.="" (d)="" edinim="" aşaması="" sırasında="" lokal="" lidokain="" infüzyonu="" yoluyla="" ca1'in="" geçici="" olarak="" etkisizleştirilmesi,="" iti="" koşulu="" ne="" olursa="" olsun="" (bkz.="" şekil="" s2c),="" bireysel="" kol="" değerliği="" ediniminden="" kurtulur,="" ancak="" daha="" sonra="" tabandaki="" esneklik="" probunda="" performans="" bozulmasına="" neden="" olur="" {{="" 90}}s="" iti="" koşulu,="" ardışık="" öğrenme="" olaylarının="" normal="" olarak="" geçici="" bağlanmasının="" meydana="" geldiği="" koşul="" [önemli="" lidokain="" x="" iti="" etkileşimi="" (f2,36="4.36;" p="0.0201);" lidokain="" etkisi:="" 20-,="" 0-="" ve="" 60-s="" iti="" koşulunda="" sırasıyla="" p="">< 0.0001,="" p="0.4546" ve="" p="0.6934" ],="" böylece="" yaşlanma="" etkisini="" taklit="" eder.="" n="6" grup="" başına="" 8'e="" kadar.="" (e)="" edinme="" aşamasındaki="" olaylar="" arasındaki="" 20-s="" iti="" sırasında="" ca1'in="" optogenetik="" inaktivasyonu="" ayrıca="" esneklik="" probunda="" müteakip="" bir="" performans="" bozulmasına="" neden="" olur.="" burada,="" insanlarda="" da="" kullanılan="" radyal="" labirent="" tasarımımızın="" (si="" yöntemleri)="" ikinci="" versiyonunu="" kullandık="" (şekil="" 3).="" ayrı="" çiftlerin="" ilk="" edinimi,="" 20-s="" iti'de="" ca1="" inaktivasyonu="" ile="" korunmuştur,="" ancak="" kontrollerle="" karşılaştırıldığında="" "lazer="" açık"="" grubundaki="" "rekombine"="" esneklik="" testinde="" performans="" ciddi="" şekilde="" düşmüştür="" [önemli="" grup="" x="" edinme="" probu="" etkileşimi="" (f1,14="5.502;" p="0.034)]." bu="" nedenle,="" geçici="" bir="" boşluğu="" kapatmak="" için="" ca1'e="" ihtiyaç="" vardır="" ve="" bu="" geçici="" bağlama="" işlevi,="" esnek/bildirimsel="" belleğin="" oluşumunu="" sürdüren="" ilişkisel="" organizasyon="" için="" çok="" önemlidir.="" n="7" grup="" başına="" 8.="" *p="">< 0.05;="" **p="">< 0.01;="" ***p="">< 0,001.="" veriler="" ortalama="" ±="" sem="" olarak="">

Toplamda, mevcut bulgular, dCA1'in kritik bir katılımının, ilişkisel bir bellek organizasyonu oluşturmak için zamansal bir boşluğu doldurmak için gerekli bir koşul olduğunu ve bildirimsel bellekteki yaşlanmayla ilgili düşüşün, zamansal bağlamada tehlikeye atılmış bir dCA1 işlevinden kaynaklandığını gösterir.

Bildirimsel Bellekte Yaşla İlişkili Düşüş, İnsanlarda da Zamansal Bağlanmaya Bağlıdır. İnsan yaşlanması için esnek/bildirimsel bellek oluşumunda zamansal bağlanmanın rolüne ilişkin yukarıdaki sonuçların geçerliliğini test etmek için, yaşlarına göre "bilişsel olarak normal" olarak seçilen genç ve yaşlı katılımcılar (SI Yöntemleri), radyal -daha önce farelerde kullanılan labirent görevi (Şekil 3A). Deneyler şu etik kurullar tarafından onaylandı: CPP Aquitaine (Comité de Protection des Personnes), CCTIRS (Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en Matière de Recherche dans le Domaine de la Santé) ve CNIL (Commission Nationale) de l'Informatique et des Libertés). Yazılı bilgilendirilmiş onam, çalışma ile ilgili herhangi bir prosedürden önce tüm katılımcılardan alındı. Katılımcılar, diğer bilişsel testlerde yaş ve performansa göre eşleşen üç deneme arası aralık koşuluna (0-, 20- veya 40-s ITI) ayrıldı; Şekil S3A ve Tablo S1). Tüm yaşlı gruplar normal olarak ilk çiftleri öğrenirken (Şekil 3B, Sol), yalnızca kısa bir ITI (0 veya 20 s) ile eğitilmiş olanlar esneklik testi performansını genç yetişkinlerin yanı sıra gerçekleştirebilir (Şekil 3B, Sağ, çoğaltma Şekil S3B ve Tablo S2). Böylece, yaşlı farelerde olduğu gibi, geçici bağlanmada bir azalma, esnek bellek ifadesine izin veren ilişkisel organizasyonda yaşa bağlı bozulmaya neden olur.

cistanche & cistanche ürünlerinin faydası: Hafızayı ve öğrenme yeteneğini geliştirin

Tartışma

Farelerde ve insanlarda mevcut bulgular, hipokampusun iyi bilinen ve yaşa duyarlı iki işlevi arasında nedensel bir bağlantı kurar: geçici bağlanma ve anıların ilişkisel organizasyonu. (i) zamansal bağlamanın, kısa zaman aralıklarıyla ayrılmış deneyimleri, bildirimsel belleğin özelliği olan esnek bellek ifadesini destekleyen organize bir temsile bağlamak için gerekli bir koşul olduğunu ve () performans için kritik olan geçici bağlamanın, zamansal boşluklar boyunca dCA1 etkinliğine dayandığını gösteriyoruz. deneyimler arasında. Bu nedenle çalışmamız, zaman, hafıza oluşumu ve bilişsel yaşlanma arasındaki ilişkilerde hipokampal fonksiyon üzerine bir araştırma tarihi aracılığıyla kurulan önemli hipotezleri doğrulamaktadır (9,12,15,18-23).

Psikolojik düzeyde, iz koşullandırma ve radyal labirent öğrenimindeki paralel yaklaşımlarımız, zamansal bağlama kapasitesinin, bildirimsel bellekle ilişkili ilişkisel bir organizasyonun oluşumunda sınırlayıcı bir faktör olduğunu göstermektedir. Genç ve yaşlı farelerde, bireysel kolların bitişik olmayan deneyimlerini ilişkisel bir bellekle ilişkilendirme yeteneği, iz koşullandırmada bir CS-US ilişkisini destekleyen deneyimlerle aynı aralıklar arasında bağlantı kurmakla sınırlıydı. Böylece, radyal labirent görevinde, bireysel deneyimler için anılar, her bir kola tekrar tekrar maruz kalma yoluyla oluşturuldu, ancak ilişkisel bir organizasyon, yalnızca zamansal ayrım zamansal bağlanmaya izin verdiğinde kuruldu, iz koşullandırma testlerimizde bağımsız olarak ölçülen bir kapasite. .

Bulgular, bellek bozukluğunun birincil nedeni olarak zamana bağlı bağlama kapasitesindeki yaşa bağlı azalmayı tanımlıyor. Ayrıca, bu sonuçlar, ilişkisel bir organizasyon oluşturma yeteneğinin kendi başına normal yaşlanmada bozulmadığı, bunun yerine yalnızca deneyimler arasındaki zamansal bağlanma tehlikeye girdiğinde bozulduğu sonucunu desteklemektedir. Uzamsal bellek için ilişkisel organizasyon, öğrenme deneyimlerinin zamansal yakınlığı tarafından geçici bağlanma talebi en aza indirildiği sürece yaşlı farelerde ve insanlarda bozulmamıştı. Bu bulgular, yaşlanmanın bildirimsel (1,24) ve uzamsal öğrenme ve bellekte(25,26) bozulmalar ürettiğine dair yaygın görüşe meydan okuyor ve bu yaşlanmaya duyarlı bildirim görevlerinin zaman içinde anıları bağlama talebini içerme olasılığını öne sürüyor.

Şekil 3. Esnek/bildirimsel bellekte yaşa bağlı düşüş, insanlarda geçici bağlanmaya bağlıdır: sanal radyal labirent görevi. (A) Protokol: Edinme aşamasında, genç (18- ila 25-yaşlı; n=43) ve yaşlı (59- ila 75-yaşlı) ; n=40) katılımcı, bir ITI ile ayrılan değişmez çiftlerin (1 kol artı , 1 kol−) ardışık sunumları yoluyla her kolun sabit ödüllendirici (artı, sanal para)/ödülsüz (-) değerini öğrendi. Öğrenme kriterine ulaşana kadar gruba bağlı olarak 0, 20 veya 4{{40}} s. Esneklik araştırmasında, kollar arasındaki ödül olasılıkları değişmeden kaldı, ancak esnek bellek ifadesini değerlendirmek için kollar yeni eşleşmeler halinde yeniden düzenlendi. Katılımcılar, yaşlarına ve diğer bilişsel testlerdeki performanslarına göre ITI koşulları arasında eşleştirildi (SI Yöntemleri, Şekil S3A ve Tablo S1). (B) Sonuçlar: Edinmede, yaşlı katılımcılar öğrenme kriterine ulaşmak için daha fazla eğitime ihtiyaç duydular ancak sonunda görevi, genç katılımcılar kadar ITI koşulu ne olursa olsun öğrendiler (Sol Üst: nihai performans yaşı, ITI ve yaş x ITI: tümü P > 0.14, anlamlı değil (ns); Sol Alt: yaş etkisi kriterine yönelik denemeler: F1,{{20}}.02, P=0 .0164; ITI ve yaş x ITI: P=0.0676, ns ve P=0.0729, ns). Buna karşılık, esneklik araştırmasında, görevin kazanıldığı ITI koşuluna bağlı yaşa bağlı bir bozulma vardı [Doğru: esneklik yaşı x ITI (F2,77=3.473, P=0) .036); yaşlı gruplarda anlamlı ITI etkisi (F2,37=3.828, P=0.0308; post hoc 40 s'ye karşılık 0 ve 20 s, P < 0.05)="" ama="" gençlerde="" değil="" (p="" {{44="" }}.74,="" ns);="" 40-="" (p="">< 0.0001)="" için="" önemli="" yaş="" etkisi,="" ancak="" 0-="" veya="" 20-s="" iti="" (tümü="" p=""> 0.057, ns)] değil. Bu nedenle, yaşa bağlı esneklik kaybı, geçici bağlanma yeteneğinin azalmasından kaynaklanmaktadır. n=10 grup başına 18. ***P < 0,001.="" veriler="" ortalama="" ±="" sem="" olarak="">

Mevcut bulgular, zamansal bağlanmanın yalnızca bildirimsel bellek oluşumunun ve yaşa bağlı düşüşün kritik bir belirleyicisi olduğunu göstermekle kalmaz, aynı zamanda birbiriyle çelişen iki hipokampal işlev, uzamsal haritalama ve bildirimsel bellek teorisini uzlaştırmak için potansiyel bir temel sağlar. Genellikle, bu iki işlev Hayvanlarda ve insanlarda sırasıyla çalışılmış ve karşılaştırmalarını zorlaştırmıştır. Bununla birlikte, uzamsal haritalama ve bildirimsel belleğin ortak bir özelliği, her ikisinin de değiştirilmiş test durumlarında anıların esnek ifadesine izin vermesidir. Bu nedenle, mevcut gözlemler, zamansal bağlanmanın, ilişkisel bellek organizasyonları oluşturma yeteneğini destekleyerek hem uzamsal haritalamada hem de bildirimsel bellekte kritik bir rol oynadığını göstermektedir.

dCA1'de zamansal bağlanmanın altında yatan mekanizmalar neler olabilir? Geçici olarak uzak uyaranların özelliği, birlikte meydana gelen uyaranlar arasında uzun süreli ilişkilerin oluşumunu desteklediği bilinen Hebbian sinaptik plastisite mekanizmaları aracılığıyla bellekte ilişkilendirilememeleridir (27). Hebbian plastisitesi, öğrenme sırasında her uyaranı kodlayan nöronal düzeneklerin birlikte aktivasyonu ile tetiklenir. Zaman içinde ayrılmış olayları bağlamak için Hebbian plastisitesinin sınırlamasının üstesinden gelmek için, CA alt alanındaki (20) zaman hücrelerinin varlığı, zaman içinde ayrılan farklı olayların bellekte birbirine bağlanabileceği potansiyel bir mekanizma sağlar (20.22.23. 28) . Yani. zaman hücrelerinin, anahtar olaylar arasındaki boş bir zaman aralığı sırasında ardışık anlarda ateşlendiği bulundu, böylece hücre popülasyonu toplu olarak zamansal boşluğu doldurdu ve olaylar arasındaki zaman aralıklarını köprüledi. CA1'deki zamansal aralıklar sırasındaki bu tür zaman-hücre sekansları, art arda aktive olan hücreler arasında Hebbian plastisitesini indükleyecek ve sonuçta, geçici olarak ayrılmış olaylar arasında bir ilişkinin oluşumunu sürdürebilecektir. Bu hipotez, optogenetik manipülasyonları kullanan mevcut çalışmalarda gösterildiği gibi, olaylar arasındaki zaman aralıkları boyunca CAl hücre aktivitesinin, bu olayların uzun süreli bir ilişkisel hafızasını kodlamak için gerekli bir koşul olması gerektiğini ima eder. Bu nedenle, bulgularımız, "zaman hücrelerini" altta yatan mekanizma olarak doğrudan tanımlamasalar da, zaman hücresi hipotezi ile uyumludur. Gerçekten de, yapay aktivasyonla rastgele seçilmiş bir hücre alt kümesini korumanın, yaşa bağlı hafıza açığını geri yüklemek için yeterli olması şaşırtıcıdır. Bununla birlikte, dCAl'de birkaç hücrenin yapay olarak uyarılmasının, tekrarlayan teminat aktivasyonu yoluyla büyük toplulukların eşzamanlı aktivasyonuna yol açması ve böylece, topluluklar içindeki sinaptik temaslarda ve hemen meydana gelen olay tarafından aktive edilen hücrelerle Hebbian plastisitesini indüklemesi mümkündür. aradan önce ve sonra. Böylece, birkaç dCAl hücresinin optogenetik stimülasyonu, genç yetişkin hayvanlarda zamansal bağlanma sürecini doğal olarak mümkün kılacak zaman hücrelerinin (kendiliğinden) aktivasyonu olmayan yaşlı farelerde aralık boyunca bir ilişki kurulmasını sağlayabilir. Durum ne olursa olsun, bulgularımız, geçici bağlanma kapasitesindeki azalmanın potansiyel bir kaynağı olarak CAI hücrelerinin (18,29, 30) uyarılabilirliğinde yaşa bağlı kayıp üzerine yapılan gözlemlerle tutarlıdır.

Sonuç olarak, çalışmamız, bildirimsel bellek ifadesinin karakteristik esnekliğini sürdüren bir ilişkisel organizasyonun kritik bir belirleyicisi olarak dCAl aktivitesi ile geçici aralıkların köprülenmesini tanımlar ve yaşa bağlı bildirimsel belleğin birincil nedeninin zamansal bağlama mekanizmasındaki bir bozulma olduğunu gösterir. bozulma.

cistanche & cistanche ürünlerinin faydası: Hafızayı ve öğrenme yeteneğini geliştirin

Referans

1 Leal SL, Yassa MA (2015) Nörobilişsel yaşlanma ve türler arası hipokampus. Trendler Neurosci 38:800-812.

2. Bunsey M, Eichenbaum H (1996) Sıçanlarda ve insanlarda hipokampal hafıza fonksiyonunun korunması. Doğa 379:255–257.

3. Etchamendy N, Desmedt A, Cortes-Torrea C, Marighetto A, Jaffard R (2003) Radyal labirentte farelerin hipokampal lezyonları ve ayrım performansı: Görevin temsili taleplerine bağlı olarak koruma veya bozulma. Hipokampus 13:197–211.

4. Mingaud F, ve diğerleri. (2007) Hipokampus, farelerde müteakip bildirimsel hafıza ifadesi için bitişik olmayan olayları kodlamada kritik bir rol oynar. Hipokampus 17:264–270.

5. Etchamendy N, et al. (2001) Beyin retinoid sinyallemesinin farmakolojik olarak indüklenen normalizasyonu ile farelerde seçici yaşa bağlı ilişkisel hafıza eksikliğinin hafifletilmesi. J Neurosci 21:6423-6429.

6. Marighetto A, et al. (1999) Hangisini ve ne olduğunu bilmek: Yaşa bağlı insan bildirimsel hafıza düşüşü için potansiyel bir fare modeli. Eur J Neurosci 11: 3312–3322.

7. Mingaud F, et al. (2008) Retinoid hiposinyalleşme, farelerde kısa süreli/çalışan bellek organizasyonunda hipokampal fonksiyonda yaşlanmaya bağlı düşüşe ve uzun süreli bildirimsel bellek kodlamasına katkıda bulunur. J Neurosci 28:279-291.

8. Rapp PR, Kansky MT, Eichenbaum H (1996) Maymundaki hiyerarşik ilişkiler için öğrenme ve hafıza: Yaşlanmanın etkileri. Davranış Neurosci 110:887-897.

9. Rawlins JN, Tsaltas E (1983) Hipokampus, zaman ve işleyen bellek. Behav Brain Res 10:233–262.

10. LaBar KS, Disterhoft JF (1998) Kondisyon, farkındalık ve hipokampus. Hipokampus 8:620–626.

11. Clark RE, Squire LR (1998) Klasik koşullanma ve beyin sistemleri: Farkındalığın rolü. Bilim 280:77-81.

12. Huerta PT, Sun LD, Wilson MA, Tonegawa S (2000) Temporal belleğin oluşumu, CA1 piramidal nöronları içinde NMDA reseptörleri gerektirir. Nöron 25:473–480.

13. Solomon PR, Vander Schaaf ER, Thompson RF, Weisz DJ (1986) Hippocampus ve tavşanın klasik olarak şartlandırılmış niktitatif membran tepkisinin iz şartlandırması. Davranış Neurosci 100:729–744.

14. Disterhoft JF, Oh MM (2007) Normal yaşlanma sırasında içsel nöronal uyarılabilirlikteki değişiklikler. Yaşlanma Hücresi 6:327–336.

15. Wallenstein GV, Eichenbaum H, Hasselmo ME (1998) Bitişik olmayan olayların birleştiricisi olarak hipokampus. Trendler Neurosci 21:317-323.

16. Staresina BP, Davachi L (2009) Boşluğa dikkat edin: İnsan hipokampüsünde uzay ve zaman arasında bağlayıcı deneyimler. Nöron 63:267-276.

17. Etchamendy N, Konishi K, Pike GB, Marighetto A, Bohbot VD (2012) Bir kemirgen ilişkisel bellek görevinin sanal bir insan analoğu için kanıt: Genç yetişkinlerde yaşlanma ve fMRI çalışması. Hipokampus 22:869–880.

18. Disterhoft JF, Wu WW, Ohno M (2004) Öğrenme, yaşlanma ve Alzheimer hastalığında hipokampal piramidal nöronların biyofiziksel değişiklikleri. Yaşlanma Res Rev 3: 383–406.

19. Hales JB, Brewer JB (2010) Hipokampus ve neokortikal çalışma belleği bölgelerindeki aktivite, geçici olarak süreksiz olaylar için başarılı çağrışımsal belleği tahmin eder. Nöropsikoloji 48:3351-3359.

20. MacDonald CJ, Lepage KQ, Eden UT, Eichenbaum H (2011) Hipokampal "zaman hücreleri", bitişik olmayan olaylar için bellekteki boşluğu doldurur. Nöron 71:737-749.

21. Kraus BJ, Robinson RJ, II, White JA, Eichenbaum H, Hasselmo ME (2013) Hipokampal "zaman hücreleri": Zamana karşı yol entegrasyonu. Nöron 78:1090-1101.

22. Eichenbaum H (2013) Zamanında bellek. Trendler Cogn Sci 17:81–88.

23. Kitamura T, Macdonald CJ, Tonegawa S (2015) Entorhinal-hipokampal nöronal devreler, zamansal olarak bitişik olmayan olaylar arasında köprü kurar. Mem 22:438–443'ü öğrenin.

24. Grady CL, et al. (1995) Bozulmuş kodlama nedeniyle insan tanıma belleğinde yaşa bağlı azalmalar. Bilim 269:218–221.

25. Burke SN, Barnes CA (2006) Yaşlanan beyinde sinirsel plastisite. Nat Rev Neurosci 7: 30-40.

26. Gallagher M, Rapp PR (1997) Yaşlanmanın biliş üzerindeki etkilerini incelemek için hayvan modellerinin kullanımı. Annu Rev Psikol 48:339-370.

27. Nabavi S, et al. (2014) LTD ve LTP ile bir bellek mühendisliği. Doğa 511:348–352.

28. Kitamura T, et al. (2014) Ada hücreleri, zamansal birliktelik belleğini kontrol eder. Bilim 343:896-901.

29. Kaczorowski CC, Disterhoft JF (2009) Hafıza eksiklikleri, orta yaşlı farelerde nöronal uyarılabilirliği modüle etme yeteneğinin bozulması ile ilişkilidir. Mem 16: 362–366'yı öğrenin.

30. Murphy GG, Shah V, Hell JW, Silva AJ (2006) Fareleri bir model sistem olarak kullanarak yaşa bağlı bilişsel düşüşün araştırılması: Nörofizyolojik ilişkiler. J Geriatr Psikiyatri 14:1012-1021 miyim?

31. Potier M, et al. (2016) Zamansal hafıza ve estradiol tarafından güçlendirilmesi, hipokampal CA1 N-metil-D-aspartat reseptörlerinin yüzey dinamiklerini gerektirir. Biol Psikiyatri 79:735–745.