Tenofovir Alafenamide: Cape Town, Güney Afrika'daki Groote Schuur Hastanesinde İlk Deneyim

Arka plan.Hepatit B virüsü (HBV), Güney Afrika'da (SA) endemik olmayı sürdürüyor ve buna eşlik eden yüksek HIV enfeksiyonu prevalansı da var.Kronik böbrek hastalığıbu alt popülasyonlarda dayüksek bir prevalansa sahiptir. Tenofovir tedavinin önemli bir bileşenidir, ancak ilişkili nefrotoksisite riski, tenofovir hastalarında doz ayarlamasını zorlaştırmaktadır.bozulmuş böbrek fonksiyonu. Daha olumlu renal toksisite profiline sahip yeni bir formülasyon olan tenofovir alafenamid fumarat (TAF) artık mevcuttur.

Hedefler.Değerlendirmek içinTAF'ın ilk deneyimiCape Town'daki Groote Schuur Hastanesi'nde kullanıldı.

BÖBREK İÇİN SİSTANÇIN BİTKİSEL FORMÜLÜNÜ ALMAK İÇİN TIKLAYINIZ

Yöntemler. 2018 yılından bu yana TAF tedavisine başlanan HBV mono enfeksiyonu ve HIV-HBV koenfeksiyonu olan hastaları retrospektif olarak inceledik. İlgili tüm demografik, serolojik, virolojik ve biyokimyasal verileri hasta kayıtlarından kaydettik. Uyum eczanede hap toplanmasıyla belgelendi.

Sonuçlar.Değerlendirmeye toplam 26 hasta dahil edildi; medyan (çeyrekler arası aralık (IQR)) yaş 48 (39 - 51) yıl, %73 (n=19) erkek, %27 (n{{6}) }) hepatit B e-antijeni pozitif ve %46 (n=12) HIV ko-enfekte. TAF ile ortalama (IQR) tedavi süresi 13 (9 - 15) aydı. Medyan (IQR) başlangıç ​​kreatinin düzeyi 180 (130 - 227) µmol/L idi; 12. ayda önemli iyileşme, 122 (94  - 143) µmol/L; p=0.017. Bu değişikliği yansıtacak şekilde, tahmini glomerüler filtrasyon hızı başlangıçtan 12. aya (sırasıyla 42 (25 - 52) ve 51 (48 - 68) mL/dak/1,73 m2) önemli ölçüde iyileşti; p=0. 023). Benzer şekilde, serum alanin aminotransferaz (ALT), 12. ayda 33 (18 - 52) başlangıç ​​seviyesinden 18 (15 - 24) U/L'ye normalleştirildi (p=0.012). HBV DNA viral yükü de başlangıç ​​seviyesinden log10 4.04 (2.5 - 7.8) IU/mL ortalama değerine kadar düştü.

Sonuçlar.TAF, 12- aylık bir takip dönemi boyunca stabil ve önemli ölçüde iyileşen böbrek fonksiyonuyla iyi tolere edildi. Serum ALT normale döndü, HBV viral yükünün azalmasıyla yansıtıldı.HIV virüsüyük 6 ve 12. aylarda tespit edilemez düzeyde kaldı.

Hepatit B virüsü (HBV) Güney Afrika'da (SA) endemik olmaya devam etmektedir.[1] Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) seroprevalansı %0.5 ile %8 arasında değişmektedir ve HIV ile enfekte olanların %0.4 - 9.4'ünde HBV ko-enfeksiyonu görülmektedir. [2-4] Kronik HBV enfeksiyonusiroz riski, dekompansasyon vehepatosellüler kanser(HCC), siroz olmasa bile.[5] Son yirmi yılda tedavide önemli ilerlemeler kaydedildi. HBsAg kaybıyla karakterize edilen HBV'nin işlevsel bir tedavisi şu anda hedeflenen bir hedef olsa da, HBV ile enfekte kişilerin çoğu, yaşam boyu baskılayıcı bir nükleos(t)it analoğu tedavi rejimine ihtiyaç duyar. Uzun süreli tedavinin klinik sonuçları çok iyidir; kronik karaciğer hastalığının gelişiminde önemli bir azalmaya, fibrozisin stabilizasyonuna ve hatta gerilemesine ve HCC riskinde azalmaya yol açar.[6]

Geçtiğimiz 20 yılda lamivudin, entekavir ve tenofovir dahil olmak üzere birçok ilaç HBV tedavisi için onaylanmıştır. 300 mg'lık tablet içerisinde tenofovir disoproksil fumarat (TDF) olarak oluşturulan tenofovir, kronik HBV tedavisinde kullanılan birinci basamak nükleoz(t)id analoğudur.[7] Aynı zamanda bir nükleosid ters transkriptaz inhibitörü olarak HIV'e karşı da etkilidir ve kombinasyon antiretroviral tedavi (ART) rejimlerinin önemli bir bileşenidir.[8] TDF'nin terapötik değeri, kemik ve böbrek toksisitesi riskiyle dengelenir. Kronik böbrek hastalığı (KBH) hem kronik HBV hem de HIV enfeksiyonu ile ilişkilidir.[9] Böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesinde kullanılan yöntemlere bağlı olarak, bir meta-analizde HIV'de KBH prevalansı %6,4 olarak rapor edilmiştir.[10] HIV ile enfekte hastalarda, ART rejimi kreatinin klerensindeki azalmalara göre ayarlanabilir. Lamivudin dozu böbreklere göre ayarlanabilir ve TDF yerine abakavir kullanılabilir. Ancak HBV mono enfeksiyonu veya HIV ko-enfeksiyonu olan hastalarda seçenekler sınırlıdır. Lamivudin direnci, HBV virolojik atılımı, viral yüklerin artması ve HBV alevlenmeleri ve dekompansasyon riski ile birlikte enfeksiyonu olanlarda oldukça hızlı bir şekilde gelişebilir. Lamivudin'in başarısız olduğu kişiler için, lamivudin direncine karşı tamamen aktif olan tek nükleosid ters transkriptaz inhibitörü olduğundan TDF reçetesi gereklidir. HIV-HBV ile ko-enfekte olan hastalarda ART, HBV'ye karşı aktif olan iki ilacı içermelidir; dolayısıyla TDF, lamivudin veya emtrisitabin ile kombine edilir. HBV mono enfeksiyonunun birinci basamak tedavisi TDF veya entekavirdir. Bu nedenle, yerleşik KBH'si olan veya TDF bazlı tedavi sırasında böbrek hasarı gelişen hastalarda yönetim seçenekleri sınırlıdır. Entekavir, böbrek fonksiyonuna göre dozu ayarlanabilen alternatif bir birinci basamak seçenektir, ancak SA'da şu anda hiçbir jenerik ilaç mevcut olmadığından maliyeti engelleyicidir.

Tenofovir alafenamid fumarat (TAF), iyi tolere edilen ve eşit derecede etkili, üstün plazma stabilitesine sahip, ABD Gıda ve İlaç İdaresi onaylı bir TDF ön ilacıdır.[11] Bu nedenle, aktif metabolit olan tenofovir difosfatın hepatositlere verilmesi önemli ölçüde daha verimlidir ve bu da terapötik bir konsantrasyona ulaşmak için gerekli olan günlük TAF dozunun (25 mg) daha düşük olmasını kolaylaştırır. En önemlisi, sistemik maruziyetteki azalma, günlük 300 mg TDF dozunda gözlemlenen potansiyel böbrek ve kemik toksisitelerini ortadan kaldırır.[12] TAF, glomerüler filtrasyon hızı 15 mL/dk'ya eşit veya daha büyük olan hastalarda kullanılmak üzere kayıtlıdır. Küresel HBV rehberliği artık böbrek veya kemik hastalığı olan veya bu hastalık riski taşıyan kronik HBV hastalarında TDF yerine TAF'yi önermektedir.[13,14] TAF (Vemlidy; Gilead Sciences) artık Güney Afrika Sağlık Ürünleri Düzenleme Otoritesi (SAHPRA) tarafından onaylanmıştır. ancak henüz pazarlanmamıştır.[15] Bugüne kadar mevcut değil, ancak geçici bir önlem olarak jenerik TAF, SAHPRA bölüm 21 süreci aracılığıyla Hindistan'dan temin edildi.

Hedefler

Yerleşmiş KBH hastalarında TAF'yi değerlendiren yerel veriler henüz mevcut değildir. TSK'nın sınırlı sayıda bulunması nedeniyle, kullanımıyla ilgili ilk deneyimimizi gözden geçirmeyi seçtik.

Yöntemler

Cape Town'daki Groote Schuur Hastanesi'nde (GSH) SAHPRA bölüm 21 sertifika süreciyle 2018'den beri mevcut olan jenerik TAF (Tafnat; Natco Pharma, Hindistan), HBV mono'da TDF'nin yerine 25 mg/gün dozunda kullanıldı. -enfekte veya HBV-HIV ile birlikte enfekte olmuş ve böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalar. Kullanım kriterleri böbrek yetmezliği olan hastalardı (tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR)<50 mL/min), ineligible for either commencing or resuming TDF, or those with kidney impairment failing lamivudine for their HBV management either alone or as part of ART. For HBV mono-infected patients, TAF was used as monotherapy or added to lamivudine. For those who were HIV-HBV co-infected, TAF was added to kidney function-adjusted lamivudine plus either a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor or dolutegravir as per standard ART guidelines in SA.

TAF tedavisine başlayan hastaların kayıtlarını geriye dönük olarak inceledik. Demografik, biyokimyasal, serolojik ve virolojik (hepatit B e antijeni (HBeAg) ve HBV viral yükü (Xpert HBV Viral Load; Sefeid)) verileri başlangıçta ve TAF'ye başladıktan sonraki 3, 6 ve 12. aylarda elde edildi. HBV DNA platformu Cobas Amplicor platformunun (Roche AG, İsviçre) alt nicelik düzeyi (LLoQ)<20 IU/mL. To maintain uniformity, the eGFR was recorded for all participants using the laboratory-generated eGFR of the Modification of Diet in Renal Disease equation. Pill collection records from the GSH pharmacy were also used to qualify patients for analysis based on their adherence to therapy, and similarly to exclude non-adherent patients from the analysis. Ethics approval was granted by the University of Cape Town Human Research Ethics Committee (ref. no. HREC 141/2021).

istatistiksel analiz

Sürekli değişkenler için tüm değerler, parametrik ve parametrik olmayan veriler için sırasıyla standart sapmalar veya medyanlar ve çeyrekler arası aralıklar (IQR'ler) içeren ortalamalar olarak ifade edilir. Başlangıç ​​ve tedavi verileri standart tanımlayıcı özellikler kullanılarak özetlenmiştir. Uygun olduğu durumlarda niteliksel parametreler arasındaki farklar Wilcoxon sıra toplamı testi kullanılarak değerlendirildi. İstatistiksel analiz Medcalc v19.5.3 (MedCalc Software, Belçika) kullanılarak yapıldı.

Sonuçlar

Denetime dahil edilen 26 hastanın (ortalama yaş 48) temel özellikleri Tablo 1'de ayrıntılı olarak verilmiştir. Çoğu (%73; n=19) erkekti. Neredeyse üçte biri (%27) HBeAg pozitifti. Yarısından biraz azı (%46; n=12) HIV ile birlikte enfekteydi ve TAF öncesi ortalama CD4 sayısı 286 hücre/μL idi. HIV ile ko-enfekte olan 12 hastadan 7'si (%58), HIV viral yükleri geçiş sırasında tespit edilen seviyeden daha düşük olan mevcut ART rejimlerinden TAF'a geçmiştir. Yüzde yetmiş üç (n=19) aynı zamanda lamivudin de kullanıyordu; %53'ü (n=10/19) HIV ile birlikte enfekteydi ve diğer %47'si (n=9/19) ) HBV mono-enfekte olmuş ve kronik HBV tedavisi için lamivudin monoterapisi başarısız olmuştur. Kohortun TAF ile ortalama tedavi süresi 13 aydı.

Tablo 2, hastalar TAF'ye başladığında veya TAF'ye geçtiğinde ortalama (IQR) başlangıç ​​kreatinin seviyesinin 180 (130 - 227) µmol/L olduğunu göstermektedir. 12 aylık takipte kreatinin TAF'ta anlamlı düzeyde iyileşme gösterdi (p=0.017). Benzer şekilde eGFR, takibin ilk 12 ayında önemli ölçüde iyileşti (p=0.023). Serum ALT (p=0.012) ve aspartat aminotransferaz (p=0.002) seviyeleri TAF'ta önemli ölçüde iyileşti. Bu değişikliklere, HBV DNA viral yükündeki düşüşle paralellik gösterilmiş olup, 6. ve 12. aylarda ortalama HBV viral yükü düşük seviyelere düşmüştür (Tablo 3). 6 ayda hastaların %58'inde HBV viral yükleri LLoQ'dan daha düşüktü; 12. ayda %72'si LLoQ'nun altındaydı (Şekil 1). 6. ve 12. ayda saptanabilir HBV DNA'sı olan ve LLoQ'dan yüksek olanların medyan (IQR) HBV viral yükü 1 088 (270 - 1 × 104 ) IU/mL ve 126 (49 - 1 027 idi. ) Sırasıyla IU/mL. Tüm HIV viral yükleri 6. ve 12. ayda LLoQ'nun altındaydı (veriler gösterilmemiştir).

Hasta kayıtlarının retrospektif olarak incelenmesinde, 12 aylık takibin ötesinde 3 ölüm kaydedildi – 2 hasta HIV-HBV ko-enfeksiyonu (ileri HIV ve mikobakteriyel enfeksiyon nedeniyle bir ölüm ve akut-kronik böbrek hastalığı ile komplike olan sepsis nedeniyle bir ölüm, ve ikincisi yüksek dereceli B hücreli lenfomadan) ve hepatopulmoner sendromla komplike olan HBV sirozlu 1 hasta. Tek bir hastada TAF başladıktan 24 ay sonra HBsAg serokleransına maruz kaldığı kaydedildi.

Tartışma

Hepatit B veya HBV/HIV ko-enfeksiyon tedavi rejiminin bir parçası olarak TAF ile tedavi edilen küçük bir hasta grubuyla ilgili deneyimlerimize ilişkin SA'dan elde edilen ilk verileri sunuyoruz. Bu hastaların hepsinde böbrek fonksiyonlarında bozulma vardı ve bu da onların TDF bazlı olmayan bir rejime yönelmelerini zorunlu kılıyordu. HIV pozitif hastalar buradaTDF'ye bağlı böbrek toksisitesi riskiHIV ile ilişkili ve HIV ile ilişkili olmayan böbrek komorbiditesine ek olarak.[16,17] SA'da TDF böbrek toksisitesine nadir rastlanmaz.[18] Böbrek yetmezliğinde TDF dozajına ilişkin kılavuzlar mevcuttur ve bunlara dayanmaktadır.kreatinin klirensi.[19] Bununla birlikte, kaynak kısıtlamaları nedeniyle, KBH'li hastaların, böbrek hastalıklarının ilerlemesi durumunda böbrek replasman tedavisine mutlaka erişememeleri sorunuyla karşı karşıyayız. Aynı şekilde, uzun süreli lamivudin monoterapisi HBV mono-enfeksiyonunda ideal değildir ve HIV-HBV ko-enfeksiyonunda önerilmez.

TAF'ın gelişimi ilerleyici olmuştur ve potansiyel böbrek toksisitesi riskini ortadan kaldıran bir terapötik seçeneğe olanak sağlamıştır. Grubumuzdaki böbrek fonksiyonunun ilerlemediğini veya kötüleşmediğini, aksine önemli ölçüde iyileştiğini gösterdik. Bu bulgu cesaret vericidir ve potansiyel nefrotoksisite nedeniyle TDF kullanan ancak TAF'a geçen ve bunun sonucunda böbrek fonksiyonlarında iyileşme olan hastaları yansıtıyor olabilir. Bu, ileri KBH başlangıcında tedaviye başlanmasına rağmen hastaların TAF'ı iyi tolere ettiğini ileri sürmektedir.

Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, HBV viral yükleri tedavi sırasında azaldı; çoğu hasta 6. ve 12. ayda LLoQ'nun altında kaldı. Tenofovir kullanan hastalarda HBV viral yükündeki düşüşün daha yavaş olduğu iyi bilinmektedir. Tenofovire karşı yüksek direnç bariyeri göz önüne alındığında, bu durum neyse ki direnç gelişimi potansiyelini etkilememektedir.[20] Karaciğer nekro-enflamasyonunun bir vekili olarak serum ALT, TAF'ta önemli ölçüde iyileşme gösterdi. Aynı şekilde bu durum HBV viral yükündeki düşüşü yansıtıyordu. Önceki çalışmalarda TAF'ın dikkat çektiği bir özellik de serum ALT'nin TDF'ye göre daha hızlı normale dönmesidir.[21] Kohortumuzu TDF ile karşılaştırmasak da, 12- aylık takip dönemi boyunca serum ALT'sinde anlamlı normalleşme gözlemledik. TAF kullanan hastaların ~%1'inde bildirilen HBsAg kaybıyla karşılaşmadık.[22]

Çalışma sınırlamaları

Çalışmamızın sınırlılıkları vardı. Bu, örneklem büyüklüğünün küçük olduğu retrospektif bir incelemeydi ve TAF'ın kesilmesi yalnızca 12 aydan uzun süre ölen ve ölen 3 hastada meydana geldi. Ayrıca kemik sağlığını kemik mineral yoğunluğu açısından değerlendirmedik; bu kohorttaki ortalama 13-aylık takip süremiz, 12-aylık son noktaların[23,24] kullanıldığı daha büyük, çok merkezli TAF denemeleriyle karşılaştırıldığında kapsamlı bir değerlendirme sağlamak için çok kısa olurdu. Hastalarımızdaki KBH'nin yaygınlığı göz önüne alındığında, renal osteodistrofi, başlangıçtaki zayıf kemik sağlığı göz önüne alındığında, TAF'ın yararlarının değerlendirilmesini zorlaştırmış olabilir.

Sonuçlar

TAF, özellikle kronik böbrek hastalığı olan hastalarda, birlikte enfeksiyon olsun ya da olmasın, hepatit B ve HIV'in tedavisinde bir ilerleme sağlamaktadır. İlk deneyimimizde, küçük bir hasta grubunda da olsa, TAF kullananlarda böbrek fonksiyonlarında stabilizasyon ve iyileşme gösterdik. Benzer şekilde hepatit B ve HIV'e verilen terapötik yanıt da mükemmeldi. TAF, tedavisi zor olan bir hasta alt grubunda önemli bir terapötik ilerlemeyi temsil etmektedir.

Bildiri. Hiçbiri.

Teşekkürler. Tedaviye uygun hastalar için TAF'ı satın almamızı desteklediği için İlaç ve Tedavi Komitesi'ne teşekkür ederiz.

Yazar Katkıları. MS çalışmayı tasarladı. AG ve SP ilgili tüm verileri topladı ve MS ile birlikte taslağın taslağını hazırladı. Tüm yazarlar nihai metnin daha da geliştirilmesine ve düzenlenmesine katkıda bulunmuştur.

Finansman. Hiçbiri.

Çıkar çatışmaları. Hiçbiri.

1. Kew MC. Hepatit B virüsü enfeksiyonu: Güney Afrika'da hastalık yükü. Güney Afr J Epidemiol Infect 2008;23(1):4-8. https://doi.org/10.1080/10158782.2008.11441293

2. Firnhaber C, Reyneke A, Schulze D, ve diğerleri. Güney Afrika'daki bir kentsel hükümet HIV kliniğinde hepatit B ko-enfeksiyonunun prevalansı. S Afr Med J 2008;98(7):541-544.

3. Samsunder N, Ngcapu S, Lewis L, ve diğerleri. Hepatit B virüsünün seroprevalansı: Güney Afrika, KwaZulu-Natal'da nüfusa dayalı bir hane halkı araştırmasından elde edilen bulgular. Int J Infect Dis 2019;85:150-157. https://doi. org/10.1016/j.ijid.2019.06.005

4. Prabdial-Sing N, Makhathini L, Smit SB, ve diğerleri. Toplum temelli ateşli döküntü sürveyansından elde edilen kalıntı örnekleri kullanılarak Güney Afrika'da 15 yaşın altındaki çocuklarda Hepatit B sero-prevalansı. PLoS ONE 2019;14(5):e0217415. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217415

5. McMahon BJ. Kronik hepatit B virüsü enfeksiyonunun doğal seyri. Hepatoloji 2009;49(5 Ek):S45-S55. https://doi.org/10.1002/hep.22898

6. Suk-Fong Lok A. Hepatit B tedavisi: Şimdi bildiklerimiz ve araştırılması gerekenler. Hepatol Topluluğu 2019;3(1):8-19. https://doi.org/10.1002/hep4.1281

7. Marcellin P, Wong D, Sievert W, ve diğerleri. Kronik hepatit B virüsü enfeksiyonu için tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin on yıllık etkinliği ve güvenliği. Karaciğer Uluslararası 2019;39(10):1868-1875. https://doi. org/10.1111/liv.14155

8. Nelson MR, Katlama C, Montaner JS, ve diğerleri. Yetişkinlerde HIV enfeksiyonunun tedavisinde tenofovir disoproksil fumaratın güvenliği: İlk 4 yıl. AIDS 2007;21(10):1273-1281. https://doi. org/10.1097/qad.0b013e3280b07b33

9. Du Y, Zhang S, Hu M, ve diğerleri. Hepatit B virüsü enfeksiyonu ile kronik böbrek hastalığı arasındaki ilişki: Çin kırsalında 20 ila 49 yaşları arasındaki 3 milyon nüfusta yapılan kesitsel bir çalışma. Tıp (Baltimore) 2019;98(5):e14262. https://doi.org/10.1097/md.0000000000014262

10. Ekrikpo UE, Kengne AP, Bello AK, ve diğerleri. Küresel yetişkin HIV ile enfekte popülasyonda kronik böbrek hastalığı: Sistematik bir inceleme ve meta-analiz. PLoS ONE 2018;13(4):e0195443. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0195443

Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

BÖBREK İÇİN %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN DOĞAL ORGANİK CISTANCHE EKSTRESİ ALIN