Geleneksel Çin Tıbbından Polisakkaritlerin Aşı ve İmmünomodülatör Mekanizmaları Üzerindeki Adjuvan Etkileri

Danyang Wang, Yonghui Liu ve Wei Zhao

Tıbbi Kimyasal Biyoloji Devlet Anahtar Laboratuvarı, Moleküler İlaç Araştırma Anahtar Laboratuvarı ve Tianjin KLMDASR, Eczacılık Fakültesi, Nankai Üniversitesi, Tianjin, Çin

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com

Soyut

Aşılama, yeterli bir koruyucu bağışıklık tepkisi oluşturarak bulaşıcı hastalıkların yayılmasını önlemek ve kontrol etmek için hala en başarılı stratejidir. Bununla birlikte, tek başına antijenlerden oluşan aşılar, çoğu durumda enfeksiyonu önlemek için yalnızca zayıf immünojenisiteyi uyarabilir. Adjuvanlar, antijenlerin immünojenisitesini artırabilir. Bu nedenle, aşıların bağışıklık tepkisini güçlendirmek için adjuvana acilen ihtiyaç vardır. İdeal bir adjuvan güvenli, ucuz, biyolojik olarak parçalanabilir ve biyolojik olarak inert olmalıdır. Uzun bir raf ömrüne sahip olmasının yanı sıra hücresel ve hümoral bağışıklık tepkilerini de destekleyebilir. Geleneksel Çin tıbbı (TCM), glikozitler,polisakkaritler, asitler, terpenler, polifenoller, flavonoidler, alkaloidler vb. TCM polisakaritler, biyolojik olarak aktif maddelerin ana türlerinden biridir. Özellikle immünomodülatör olmak üzere çok çeşitli farmakolojik aktivitelere sahiptirler. TCMpolisakkaritlerbağışıklık hücrelerinin yüzeyindeki çoklu reseptörlere bağlanarak ve farklı sinyal yollarını aktive ederek hayvanların bağışıklık sistemini düzenleyebilir. Bu derleme, aşı adjuvan etkilerindeki en son gelişmelerin kapsamlı bir özetine odaklanmaktadır.polisakkaritlerArtemisia rupestris L. gibi birçok önemli TCM'den,cistancheDeserticola, Pinus massoniana, Chuanminshen violaceum, Astragalus, Ganoderma lucidum, Codonopsis pilosula, Lycium barbarum, Angelica, Epimedium ve Achyranthes bidentata. Ayrıca, bu derleme ayrıca TCM polisakkaritlerinin makrofajları aktive edebildiğini, T/B lenfositlerin sinyal yolunu, doğal öldürücü hücrelerin sinyal yolunu düzenleyebildiğini, kompleman sistemini aktive edebildiğini gösteren, onların immünomodülatör etkilerini ve hayvan vücutları üzerindeki moleküler etki mekanizmalarını tanıtmaktadır. , ve benzeri.

cistanchepolisakkaritlerbağışıklığı iyileştirme etkisine sahip

Anahtar Kelimeler:polisakkaritler, aşı, adjuvan, immünomodülatör, sinyal yolu, TCM

GİRİİŞ

Modern tıpta en etkili müdahale olan aşılama, mortaliteyi büyük ölçüde azaltabilir ve yaşam beklentisini uzatabilir (Pourseif ve ark., 2021). Milyonlarca insan ve hayvanın hayatını değiştirdi. Hareketsizleştirilmiş patojenlere, zayıflatılmış canlı patojenlere, karbonhidratlar, proteinler ve lipidler gibi yüzey moleküllerine veya rekombinant antijenlere dayalı aşılar, subkutan, intramüsküler, oral veya intranazal uygulama yoluyla belirli patojenlere karşı nötralize edici antikorları indükleyebilir (Lamas ve diğerleri, 2008).

Sadece antijenlerden oluşan aşılar, bazı durumlarda etkilidir, ancak çoğu durumda, enfeksiyonu önlemek için yalnızca zayıf immünojenisiteyi uyarabilir ve yeterli koruyucu immün yanıtları indükleyemezler. Bu nedenle, aşıların hazırlanmasında bağışıklık tepkisini arttırmak için aşı adjuvanlarına ihtiyaç vardır (Korsholm, 2011). Uygun adjuvanlar, aşıyı daha uygun maliyetli hale getirmek (daha az doz gerekli), etkili doğuştan gelen bağışıklık sinyalleri (tehlike sinyalleri dahil), iyi bağışıklık düzenleyici kapasite, uzun süreli adaptif bağışıklık tepkisi, sitotoksik T hücrelerinin üretimi gibi aşağıdaki karakteristik özellikleri içermelidir. , antijene özgü klonal genişleme, yüksek spesifik antikor üretimi ve antijeni daha güçlü hale getirme (daha az doz gerekli) (Reed ve diğerleri, 2020).

TCM'den gelen polisakkaritler, yeni bir araştırma etkin noktasıdır. 10 veya daha fazla monosakkaritten oluşan, farklı yapılara ve şeker bileşenlerine sahip biyolojik makromoleküllerdir (Xie ve ark., 2015). TCM polisakaritler bir grup doğal maddedir, yüksek güvenlik, yüksek ilaç direnci, artan hümoral ve hücresel gibi birçok avantajı vardır.bağışıklık, toksik olmayan yan etkiler, düşük yan etkiler, hümoral teşvikbağışıklık, kesin etki, geniş bir ilaç yelpazesi (Leung ve ark., 2006). Son çalışmalar, TCM polisakkaritlerinin çeşitli biyolojik etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Örneğin, Acanthopanax polisakkaritleri ve Astragalus polisakkaritleri, immünomodülatör, antiviral, anti-tümör, antioksidan, antimutajenik, antidiyabetik, antibiyotik antikoagülan ve antienflamatuar aktivitelere sahiptir (Xie ve diğerleri, 2015, 2016b; Yang ve diğerleri, 2020). Bağışıklık hücrelerinin TCM polisakaritler tarafından düzenlenmesi, hücre sinyal iletim fonksiyonlarının düzenlenmesi ile yakından ilişkilidir. Hücre sinyal yollarına aracılık ederek ve ardından hücrelerde gen ekspresyonunu düzenleyerek, belirgin özelliklerin düzenlenmesi sağlandı (Jiang ve diğerleri, 2010).

Fiziksel ve kimyasal özelliklere sahip farklı tıbbi bitki kaynaklarından elde edilen çok sayıda biyoaktif polisakkarit, özellikle tıbbi uygulamalar olmak üzere gelecekteki uygulamalar için çok sayıda malzeme kaynağı oluşturmaktadır. Aşı preparatlarında yaygın ilgi görmüşler ve aşı adjuvanlarının gelişme trendi haline gelmişlerdir. Polisakkaritlerin bu özellikleri, başarılı aşı adjuvanları olarak polisakkaritleri geliştirme potansiyelini araştırmak için birçok bilim insanının dikkatini çekmiştir.

Bu derleme, insan veya hayvan aşıları için adjuvanlar olarak TCM polisakkaritleri üzerine son araştırmaları ve vücudun immünomodülatör etkileri ve moleküler mekanizmaları hakkındaki ilgili çalışmaları özetlemektedir. TCM polisakkaritlerinin immün adjuvanı, immünomodülatör etkisi ve mekanizması hakkında daha fazla çalışma için bir referans ve yeni TCM polisakkaritlerinin geliştirilmesi için yeni bir fikir sağlar.

bupolisakkaritiçindecistanchearttırıcı etkiye sahiptirbağışıklık

TCM'DEN KAYNAKLANAN POLİSAKKARİTLERİN AŞISI ÜZERİNDEKİ ADJUVAN ETKİLERİ

Birçok TCM polisakkariti, bir aşının bağışıklık etkisini artırarak doğuştan gelen teşviklere yol açabilir.bağışıklıkve edinilmişbağışıklık, hücreselbağışıklıkve mizahibağışıklık. Pek çok TCM polisakkariti aşı adjuvanları olarak kullanılabilir, Tablo 1 bazı TCM polisakkaritlerinin adjuvan etkilerini, ekstraksiyon yöntemlerini ve immün düzenleyici aktivitelerini gösterir. Çoğu TCM polisakariti ham ürünler olduğundan, sadece birkaç TCM polisakaritinin kimyasal yapıları belirlendi, Şekil 1 bazı TCM polisakaritlerinin yapısal formülünü göstermektedir.

Artemisia Rupestris L. Polisakkaritler (ARPS)

Xinjiang Artemisia rupestris L., Xinjiang'daki etnik azınlıkların geleneksel tıbbi malzemesidir. Çeşitli terapötik tıbbi malzemelerde kullanılmıştır. Xinjiang AR'nin tüm tesisi, polisakkaritler, flavonoidler, seskiterpenler, keto asitler, amino asitler ve uçucu yağlar gibi çeşitli aktif bileşenler içerir. Klinik veriler, anti-alerjik, anti-bakteriyel ve antiviral etkilere sahip olduğunu göstermektedir (Zhang ve ark., 2017b). Xinjiang ARPS, influenza aşısı HI seviyesini, spesifik IgG antikorunu, T hücre alt gruplarını, lenfosit proliferasyonunu ve sitokin sekresyonunu önemli ölçüde artırabilir. Aynı zamanda, dendritik hücrelerin (DC'ler) yüzey moleküllerinin seviyesini önemli ölçüde artırabilir, Treg hücrelerinin ekspresyonunu aşağı doğru düzenleyebilir ve CTL yanıtlarını geliştirebilir (Zhang ve diğerleri, 2017a). Sincan ARPS ayrıca Şap Hastalığı Aşıları (FMDV) IgG antikoru, IgG1 ve IgG2a alt tiplerinin seviyesini önemli ölçüde artırabilir, FMDV'nin ticari adjuvanları üzerinde immün sinerjik bir etkiye ve uzun vadeli koruyucu etkiye sahiptir. DC'ler üzerinde Xinjiang ARPS mekanizmasının incelenmesi, DC'lerin CD40 ve CD86 ekspresyonunu uyararak, antijen fagositozunu azaltarak ve heterolog T hücrelerini uyarma yeteneğini artırarak DC'lerin olgunlaşmasını ve işlevini destekleyebileceğini göstermektedir. (Wang ve diğerleri, 2019).

Cistanche Deserticola Polisakkaritleri (CDPS)

Sincan geniş çölü Cistanche Deserticola, yaygın olarak kullanılan bir TCM'dir. Esas olarak Haloxylon ammodendron ve Tamarisk gibi çöl bitkilerinin köklerinde parazit yapan bir kum bitkisi olan Lydanaceae'deki Cistanche cinsine aittir. Ana bileşeni polisakkaritlerdir ve anti-oksidasyon, anti-virüs ve bağışıklık sisteminin düzenlenmesi gibi birçok işlevi vardır (Xiao ve ark., 2019). Sincan geniş çöl CDPS'si, influenza aşısının spesifik antikorlarının seviyesini önemli ölçüde artırabilir, lenfosit proliferasyonunu ve CD4 artı , CD8 artı CD44 artı T hücresi oranını teşvik edebilir.

Ve CD4 plus, CD8 plus T hücrelerinde IFN- ekspresyonunu önemli ölçüde indükler ve DC hücrelerini aktive eder ve Treg ekspresyonunu azaltır (Zhao ve diğerleri, 2019). Xinjiang geniş çöl CDPS'li FMDV, lenfositlerin çoğalmasını önemli ölçüde arttırır, T hücresi yüzey moleküllerinin ekspresyonunu arttırır, IFN- ve IL-4 sitokinlerinin salgılanmasını teşvik eder ve DC'lerin aktivasyonunu teşvik eder, DC'lerin olgunlaşmasını teşvik eder. DC yüzey molekülleri CD40, CD80, CD86 ve MHCII'nin salgılanmasını teşvik eder. Kısacası, Xinjiang geniş çöl CDPS'si, FMDV'nin hümoral ve hücresel bağışıklık tepkisini geliştirmek için etkili bir adjuvan olarak kullanılabilir (Ba ve diğerleri, 2017).

Pinus Massoniana Polen Polisakkaritleri (PPPS)

İlk çalışmalar, düşük saflıkta Taishan Masson çam polen polisakaritinin (TPPPS) immünomodülatör etkilere sahip olduğunu göstermiştir (Chu ve diğerleri, 2013). Daha sonraki çalışmalar (Yang ve diğerleri, 2015) sırasıyla B avian influenza virüsü (ALV-B) ve kuş Bord alt grubu ile TPPPS enjekte etti, sonuçlar TPPPS'nin bağışıklık fonksiyonunda ve gelişim durumunda kademeli bir iyileşmeye sahip olduğunu gösterdi. Ayrıca, TPPPS adjuvanlı aşı ile aşılanmış tavukların yüksek düzeyde antikor titreleri gösterdiğini ve sitokinlerdeki, lenfosit transformasyonundaki ve periferik kan T lenfosit sayısındaki değişikliklerin adjuvansız aşı grubundakilerden daha yüksek olduğunu bulduk (P < 0.05).="" .="" bu="" sonuçlar,="" tppps'nin="" iyi="" bağışıklık="" arttırıcı="" etkilere="" sahip="" olduğunu="" göstermiştir.="" tppps="" ve="" propolis="" kombinasyon="" grubu,="" en="" yüksek="" antikor="" titrelerini="" ve="" il-2="" seviyelerini,="" lenfosit="" dönüşüm="" oranını,="" cd4="" plus="" ve="" cd8="" plus="" t="" lenfositlerini="" gösterdi="" (guo="" ve="" diğerleri,="">

Chuanminshen violaceum Polisakkaritler (CVPS)

Chuanminshen violaceum, iyi tolere edilen, toksik olmayan, yaygın olarak kullanılan bir Çin bitkisel ilacıdır. Geleneksel olarak vücudu güçlendirmek, dalağı ve akciğerleri beslemek için tonik olarak kullanılır (Lin ve ark., 2019). CVPS, spesifik ve spesifik olmayan hümoral bağışıklığı arttırır, T hücresi proliferasyonunu uyarır ve anti-mutajenik etkiler sergiler (Lin ve diğerleri, 2020). CVPS'nin bir FMDV adjuvanı olarak kullanılması, peritoneal makrofajların fagositik kabiliyetini, dalak hücrelerinin proliferasyonunu ve NK hücrelerinin ve CTL'nin aktivitelerini önemli ölçüde artırabilir ve ayrıca FMDV'ye özgü IgG ve alt sınıf antikorlarının titresini artırabilir. Ek olarak CVPS, CD4 artı T hücrelerinde IL-2, IFN- ve IL-4 ifadesini ve CD8 artı T hücrelerinde IFN- ifadesini arttırdı. Ayrıca CVPS, DC'lerde CD40 plus , CD80 plus ve CD86 plus ifadesini geliştirdi. MHC-I/II ve TLR-2/4 mRNA seviyelerini yukarı düzenler (Feng ve diğerleri, 2015).

Astragalus Polisakkaritleri (APS)

Çalışmalar, Astragalus kökünden ekstrakte edilen Astragalus polisakkaritinin düşük sitotoksisiteye sahip olduğunu veya toksik yan etkisinin olmadığını göstermiştir (Jin ve ark., 2014). Vücudun bağışıklık fonksiyonunu, anti-viral ve antibakteriyel etkilerini artırabilir (Xie ve diğerleri, 2016a). Zhang et al. (2010), APS'nin FMDV ile immünize edilmiş farelerde peritoneal makrofajların fagositik kapasitesini, dalak lenfositlerinin proliferasyonunu, serum antikor titrelerini, IL-4 ve IL-10 üretimini önemli ölçüde artırabildiğini buldu. Yüksek doz grubu, fare DC'lerinde CD40, CD86 ve MHC-II ekspresyonunu önemli ölçüde arttırdı. APS, domuz yavrusu domuz nezlesi aşısının antikor seviyesini, periferik kan nötrofillerinin yüzdesini ve lenfosit dönüşüm oranını önemli ölçüde artırabilir (Zhang ve diğerleri, 2010). APS'nin domuz yavrularının hümoral bağışıklık fonksiyonu üzerinde belirli bir teşvik edici etkiye sahip olduğunu göstermektedir. APS'nin hepatit B virüsü alt birim aşıları ve DNA aşıları için etkili bir adjuvan olduğu da bildirilmiştir. TLR4 sinyal yolunu aktive ederek, DC olgunlaşmasını teşvik ederek, dönüştürücü büyüme faktörü ve CD4 artı CD25 artı Foxp3 artı Treglerin ifadesini inhibe ederek hümoral ve hücresel bağışıklık tepkilerini artırabilir.

Ganoderma lucidum Polisakkaritler (GLPS)

Ganoderma lucidum, çeşitli farmakolojik aktivitelere sahip bir tür basidiomycete olup, Asya geleneksel tıbbında yüzyıllardır kullanılmaktadır (Lu ve ark., 2020). GLPS'nin adjuvan aktivitesi, in vitro ve in vivo olarak kapsamlı bir şekilde incelenmiştir (Cor ve diğerleri, 2018). GLPS'nin Newcastle hastalığı aşısı (NDV) ile aşılanmış kanatlıların periferik kan lenfositlerinin çoğalması üzerindeki etkisi ve serumdaki antikor titresinin belirlenmesi, lenfositlerin çoğalmasını önemli ölçüde desteklediğini ve serum IgG antikor titrelerini arttırdığını gösterdi (Zhang ve ark. al., 2014). GLPS, OVA'ya özgü antikorların üretimini önemli ölçüde uyarır ve IFN- üretmek için OVA'ya özgü T lenfositlerini tetikler ve OVA'ya özgü sitotoksik T hücresi bağışıklığını indükler. Bu, toksik yan etkisi olmayan GLPS'nin potansiyel immün adjuvan etkilere sahip olduğunu göstermektedir (Liu ve ark., 2016).

Codonopsis pilosula Polisakkaritler (CPPS)

Tatlı ve sakinleştirici, dalağı ve mideyi besleyen, kanı teşvik eden Codonopsis pilosula önemli bir tonik TCM'dir. Rahim kanaması ve gastroptoz gibi hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır (Sun ve ark., 2019). CPPS'nin bağışıklık tepkisini arttırma, stresi engelleme ve diğer biyolojik aktiviteleri içeren aşağıdaki fonksiyonlara sahip olduğu bildirilmiştir (Bai ve ark., 2018). Bağışıklık düzenlemesinin rolü, esas olarak, bağışıklık hücrelerini sitokin üretmek üzere değiştirerek vücudun bağışıklık tepkisini ayarlamaktır. Sun, 2009 yılında bir çalışma yürüttü, farelere CPPS ve OVA uygulayarak yüksek düzeyde karşılık gelen antikor üretimini tespit ettiler (Sun, 2009). Son yıllarda, çok sayıda rapor, CPPS'nin hümoral bağışıklık üzerinde güçlü bir teşvik edici etkiye sahip olduğunu ve CPPS'nin düşük bir dozla hücresel bağışıklığı destekleyebileceğini göstermiştir.

Likyum barbarum Polisakkaritler (LBPS)

Lycium barbarum, farmakoloji ve biyolojik süreçlerde çeşitli roller oynayan ünlü bir Çin tıbbı ve yenilebilir gıdadır (Pop ve diğerleri, 2020). Biyolojik olarak aktif bileşenlerinden biri polisakkaritlerdir. LBPS'nin çeşitli immünomodülatör fonksiyonlara ve immün adjuvan etkilere sahip olduğu bilinmektedir (Ding ve diğerleri, 2019). OVA ve LBPS yüklü sentetik lipozomlar, IFN- ve TNF-A'nın ekspresyonunu indükleyebilir ve antijene özgü hümoral bağışıklık tepkilerini destekleyebilir, bu da yüksek Th1 ve Th2 sitokin seviyelerine yol açar (Su ve diğerleri, 2014). Hepatit A antijeni (HAV), LBPS ile karıştırıldı ve farelere intraperitoneal olarak enjekte edildi. Sonuçlar, hepatit A aşısı için bir adjuvan olarak LBPS'nin en iyi bağışıklık etkisine sahip olduğunu ve ayrıca bir alüminyum adjuvan ile sinerjik bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir.

TCM'den Elde Edilen Diğer Polisakkaritler

Angelica Sinensis polisakkarit, kan pıhtılaşmasını iyileştirmek için bir H9N2 aşı adjuvanı olarak kullanılır (Gu ve diğerleri, 2020). Epimedium polisakarit, farelerde inaktive edilmiş domuz sirkovirüs aşısı (PCV) üzerinde önemli bir adjuvan etkiye sahiptir ve bu, immünize edilmiş farelerin lenfosit transformasyon hızını ve antikor titresini önemli ölçüde artırabilir (Fan ve diğerleri, 2015). Achyranthes bidentata polisakkaritleri, serum IgG seviyelerini, dalak lenfosit proliferasyon yanıtını önemli ölçüde artırabilir ve domuz üreme ve solunum sendromu virüsü (PRRSV) aşı antikorlarının titresini önemli ölçüde artırabilir (Liu ve diğerleri, 2013).

TCM'DEN GELEN POLİSAKKARİTLERİN BAĞIŞIKLIĞI DÜZENLEYİCİ MEKANİZMASI

Çalışmalar, birçok TCM polisakkaritinin immünomodülatör etkilere sahip olduğunu (Kiddane ve Kim, 2020; Şekil 2) ve bunların T/B lenfositleri, makrofajlar ve doğal öldürücü (NK) hücreler gibi bağışıklık hücrelerini aktive edebilen doğal immünomodülatörler olduğunu göstermiştir. çeşitli sitokinlerin ve antikorların üretilmesi (Borazjani ve diğerleri, 2018) ve tamamlayıcı sistemin aktive edilmesi (Bao ve diğerleri, 2015). Bununla birlikte, bağışıklık hücrelerinin TCM polisakaritler tarafından düzenlenmesi, hücre sinyal iletim fonksiyonlarının düzenlenmesi ile yakından ilişkilidir. Hücre sinyal yollarına aracılık ederek ve hücre içi gen ekspresyonunu düzenleyerek, belirgin özelliklerin düzenlenmesi sağlanır (Abdala Diaz ve diğerleri, 2019). Aşağıdaki içerik, son yıllarda TCM polisakkaritlerinin hayvan organizmaları üzerindeki immünomodülatör etkisi ve moleküler mekanizma üzerine ilgili araştırmaları özetlemekte ve TCM polisakaritlerinin immünomodülatör etkisi ve mekanizması hakkında daha derinlemesine araştırmalar için bir referans sağlamakta ve ayrıca yeni fikirler sunmaktadır. Yeni TCM polisakkaritlerinin geliştirilmesi için.

Birçok çalışma, TCM polisakkaritlerinin, çoklu sinyal iletim yolları yoluyla bağışıklık hücrelerinin işlevini ve metabolizmasını düzenlediğini bulmuştur. Bu, TCM polisakkaritlerinin, makrofajları aktive etmek için polisakkaritlerin sinyali (Şekil 3) ve T/B lenfositlerinin sinyal yollarını, doğal öldürücü hücrelerin sinyal yollarını düzenlemeyi ve tamamlayıcı sistemin aktivasyonu için düzenleyici mekanizmaları içeren immünomodülatör etkiler göstermesi için önemli bir mekanizmadır.

Makrofajları Düzenleyen Sinyal Yolları

Makrofajlar, yüzeyde çeşitli örüntü tanıma reseptörlerini ifade eder. Bu model tanıma reseptörleri, bitki polisakkaritlerini tanıyabilir ve bunlara bağlanabilir ve çeşitli sinyal iletim yolları yoluyla sinyalleri hücreye ileterek, hücrede ilgili gen ekspresyonunu düzenlemek için bir dizi sinyal kaskadına neden olabilir.

TLR2/4 Aracılı Sinyal İletim Yolu

Ücret benzeri reseptörler (TLR'ler), dendritik hücrelerin, makrofajların, nötrofillerin ve lenfositlerin yüzeyinde yaygın olarak ifade edilen bir transmembran protein benzeri model tanıma reseptörleri sınıfıdır (Roeder ve diğerleri, 2004). Şimdiye kadar keşfedilen Toll benzeri reseptör ailesinin üyeleri arasında yalnızca TLR2 ve TLR4, glikosile edilmiş ligandları bağlayabilir ve her ikisi de doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sistemlerinde önemli roller oynar. Bitki polisakkarit ligandı TLR2/4'e bağlandıktan sonra, MyD88-aracılı sinyal yolu veya Toll benzeri reseptörle ilişkili interferon aktivasyonu yoluyla tümör nekroz faktörü reseptörü ile ilgili molekülü-6 (TRAF6) aktive eder. faktör (TRIF) sinyal yolu (Uchiyama ve diğerleri, 2015). Ardından, aktive edilmiş TRAF6, sırasıyla MAPK ve NF-κB yollarının sinyal iletimini aktive edebilir (Yambe ve diğerleri, 2020).

MAPK, hücre dışı stimülasyon ile aktive edilebilen yüksek oranda korunmuş bir serin/treonin-protein kinazdır (Yuan ve diğerleri, 2021). Memeli hücrelerindeki MAPK ailesi üyeleri esas olarak ERK, JNK ve p38'i içerir. Hücre uyarıldığında, MAPKKK fosforilasyon ile aktive edilir, bu da MAPKK'yı aktive etmeye devam eder ve daha sonra çift bölge fosforilasyonu yoluyla MAPK'yı (ERK, p38, JNK dahil) aktive eder ve aktive edilmiş MAPK tarafından üretilen fosforile transkripsiyon faktörleri hücreye girer. ilgili genlerin transkripsiyonunu düzenlemek için çekirdek (Yeom ve diğerleri, 2015). Çalışmalar, Poria koko polisakkaritlerinin, fare RAW264.7 hücrelerinde iNOS geninin ekspresyonunu ve NO salgılanmasını önemli ölçüde destekleyebildiğini ve TLR4'ün aracılık ettiği p38 sinyal yolunun, Poria koko polisakkaritlerinin makrofajları aktive etmesi için bir sinyal yolu olduğunu göstermiştir (Lee et al. al., 2004).

NF-κB transkripsiyon faktörü, ökaryotlarda, hücresel süreçlerde 150'den fazla genin ekspresyonunu düzenleyen, yapısal olarak ilişkili bir tür transkripsiyon faktörüdür (Thu ve Richmond, 2010). Hücre uyarıldığında, IkB kinaz (IKK) kompleksi aktive olur ve IKB, IKK katalizi altında NF-KB'den fosforile olur ve ayrılır, böylece NF-KB'yi aktive edilmiş bir forma dönüştürür ve aktive edilmiş NF-kB taşınır. (Maijer ve diğerleri, 2015). Çekirdekte, hedef genlerin transkripsiyonunu teşvik etmek için ilgili DNA bölgeleriyle birleştirilir, böylece çeşitli inflamatuar mediatörlerin ve sitokinlerin transkripsiyonunu etkiler. Li ve Xu (2011) tarafından yapılan araştırma, Polyporus umbellatus polisakkaritlerinin fare makrofajlarını TLR4 reseptörünün aracılık ettiği NF-κB sinyal yolu aracılığıyla aktive edebildiğini göstermiştir.

CD14 ve CR3'ün Aracılık Ettiği Sinyal Yolu

Lökosit farklılaşma antijeni 14 (farklılaşma antijeni 14 kümesi, CD14), monositlerin yüzeyinde veya plazmada bulunan bir glikoproteindir. Vücutta yüksek afiniteli bir lipopolisakkarit (LPS) reseptörüdür (Wright ve diğerleri, 1990). CR3, kovalent olmayan bağlarla birleştirilmiş iki CD11b ve CD18 alt biriminden oluşan heterodimerik bir glikoproteindir. Lökosit 2 integrin ailesinin bir üyesidir ve -glukanı tanıyabilir (Ross ve Vetvicka, 1993). CD14 ve CR3, fosfolipazı (PLC) aktive eder, ardından protein kinazı (PKC) ve fosfatidilinositol-3-kinazı (PI3-K) aktive eder ve MAPK veya NF-κB sinyal yolları yoluyla ilgili genlerin ekspresyonunu düzenler ( Schepetkin ve Quinn, 2006). Platycodon grandiflflorum kök polisakkariti, makrofajlarda iNOS transkripsiyonunu ve NO üretimini aktive edebilir ve makrofajları CD14 ve CR3 yoluyla aktive edebilir (Shan ve diğerleri, 2020).

Mannoz Reseptörlerinin Aracılık Ettiği Sinyal Yolu (MR)

MR, esas olarak makrofajlar tarafından ifade edilen ve mannoz, L-fukoz ve L-Asetil Glukozamin'i tanıyabilen C tipi lektin benzeri reseptör ailesinin bir üyesidir (Fang ve diğerleri, 2021). Guo et al. N-asetil glukozamin kalıntıları içeren Rheum palmatum polisakkaritlerinin makrofajları MR reseptörleri aracılığıyla TNF salgılaması için uyardığını buldu.

Çöpçü Alıcıların Aracılık Ettiği Sinyal Yolu (SR)

SR, esas olarak makrofajların ve dendritik hücrelerin yüzeyinde bulunan çeşitli yapılara sahip bir transmembran glikoproteindir, Gram-negatif bakteriler lipopolisakkariti, vb. tanıyabilir ve bağlayabilir (Murphy ve diğerleri, 2005). Çalışmalar, SR reseptörlerinin makrofajları aktive etme yolunun CR3 reseptörleri ile tutarlı olabileceğini göstermiştir (Ilchmann ve diğerleri, 2010). Fucoidan, vahşi tip farelerin (SR geni içeren) RAW264.7 hücrelerinde NO salınımını önemli ölçüde teşvik edebilir ve SR geni eksikliği olan farelerin makrofajları üzerinde hiçbir aktive edici etkiye sahip değildir; bu, fucoidan'ın SR reseptörleri yoluyla NO salması için makrofajları aktive ettiğini gösterir. (Nakamura ve diğerleri, 2006).

Dectin-1 Aracılı Sinyal Yolu

Dectin-1, 4 alt birimden oluşan bir tip II transmembran reseptörüdür (Brown ve diğerleri, 2002). Hücre dışı alan, C tipi lektin benzeri bir bölgedir ve sitoplazma, tirozin aktif bir alandır (Bono ve diğerleri, 2020). Monositlerde/makrofajlarda -glukan tanınabilir. Dectin-1 liganda bağlandıktan sonra, sitoplazmadaki tirozin aktivasyon motifi (ITMA), tirozin (Src) ailesi kinazların etkisi altında tirozin fosforilasyonuna uğrar ve tirozin kinazı (Syk) aktive eder, daha sonra hücre içi sinyal yollarını aktive eder. hücresel tepkilere neden olur (Guasconi ve diğerleri, 2018). Ganoderma lucidum spor polisakaritler, Dectin aracılığıyla TNF- salınımını teşvik etmek için makrofajları aktive edebilir-1 (Guo ve diğerleri, 2009).

T/B Lenfositler Tarafından Düzenlenen Moleküler Kanallar

Bitki polisakkaritlerinin T lenfositlerini aktive eden moleküler kanalları, esas olarak T-hücresi reseptörü (TCR)/CD3 kompleksi reseptör aracılı sinyal yolu ve aşağı akış MAPK sinyali yoluyladır (Dong ve diğerleri, 2019). Bitki polisakkaritlerinin B lenfositlerini aktive etmesi için düzenleyici yol, esas olarak hücre yüzeyindeki IgM/CD79 kompleks reseptörü veya TLR2/4 ile birleştirilir ve yolun aşağı akışı esas olarak MAPK ve NF-κB'nin iki sinyal iletim yolu tarafından düzenlenir. (Wu ve diğerleri, 2019). Astragalus polisakkaritleri (APS), BALB/c farelerinde B lenfositlerinin çoğalmasını uyarabilir (Shao ve diğerleri, 2004).

Doğal Katil Hücreleri Düzenleyen Sinyal Yolları

Doğal öldürücü hücreler, zar yüzeyindeki CD3 molekülleri ve çeşitli sitokinler dahil olmak üzere çeşitli şekillerde aktive edilebilir (Sheng ve diğerleri, 2018). Doğal öldürücü hücrelerin yüzeyinde IL-2 afinite reseptörleri bulunur, bu nedenle IL-2 doğal öldürücü hücrelerin aktivitesini artırabilir. Çözünür -glukan, doğal öldürücü hücrelerin K562 hücreleri üzerindeki öldürme etkisini önemli ölçüde artırabilir ve bu geliştirme, CR3 antikoru tarafından inhibe edilir; bu, -glukan ve doğal öldürücü hücrelerin bağlanma tanıma bölgesinin CR3 olabileceğini gösterir (Vetvicka ve diğerleri, 1997). .

Tamamlayıcı Sistemin Aktivasyonu için Düzenleyici Mekanizma

Kompleman sistemi üç yolla aktive edilebilir: klasik yol, alternatif (bypass) yol ve lektin yolu. Klasik yol, keşfedilen ilk antikor aracılı aktivasyon yoludur. İşlem, antijene bağlı IgG ve IgM moleküllerinin, tamamlayıcı (C)1q'ya bağlanmak ve sırayla C1r, C1s, C2, C4 ve C3'ü aktive etmek için aktivatörler olarak kullanılmasıdır. C3 konvertaz ve C5 konvertaz arasında kademeli bir enzimatik reaksiyonun oluşumu; alternatif yol, antikorlara dayanmaz ve C3, mikroorganizmalar veya yabancı maddeler tarafından doğrudan aktive edilir (Liu ve diğerleri, 2011).

cistancheDiyet takviyesi tabletleri iyileştirme etkisine sahiptirbağışıklık

SONUÇ VE PERSPEKTİFLER

TCM polisakaritler, son yıllarda bir araştırma noktası olmuştur. Çalışmalar, polisakkaritlerin çeşitli biyolojik etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Ayrıca, doğal bir aktif bileşen olarak TCM polisakkarit, toksik olmayan, zararsız, kalıntı bırakmayan ve ilaca karşı dirençli olmayan özelliklere sahiptir. Birçok insan ve hayvan aşısı için iyi bir adjuvan etkiye sahiptir ve çok çeşitli aşı geliştirme beklentisine sahiptir.

Çok sayıda çalışma, TCM polisakkaritlerinin, çoklu sinyal iletim yolları yoluyla bağışıklık hücrelerinin işlevini ve metabolizmasını düzenlediğini göstermiştir. Düzenleyici mekanizmalar, makrofajları, T/B lenfositlerinin sinyal yolunu aktive eden, doğal öldürücü hücrelerin sinyal yolunu düzenleyen ve kompleman sistemini aktive eden polisakkaritleri içerir. Bu mekanizma, TCM polisakkaritlerinin immünomodülatör etkiler göstermeleri için çok önemlidir.

Bununla birlikte, mevcut polisakaritler için ekstraksiyon teknolojisinin sınırlamaları nedeniyle, TCM polisakaritler çoğunlukla düşük saflıkta ham ürünlerdir. Bu, birçok araştırmacı tarafından bildirilen çeşitli TCM polisakkaritlerinin üretilmesine yol açmıştır. Önerilen dozaj farklıdır ve ayrıca hayvan bağışıklığını düzenleyen TCM polisakkaritlerinin moleküler mekanizmasının derinlemesine incelenmesine büyük zorluklar getirir. Aynı zamanda Çin bitki kaynakları bakımından zengindir, TCM polisakkaritleri çeşitlidir ve farklı kaynaklardan gelen polisakkaritlerin yapısında önemli farklılıklar vardır. İşlevleri ve mekanizmaları için daha fazla araştırma ve araştırmaya ihtiyaç vardır.

yeme etkinliğicistancheiyileştirmek için diyet takviyesi tabletleribağışıklık

YAZAR KATKILARI

DW ve YL taslağı yazdı. Tüm yazarlar makaleye katkıda bulundu ve gönderilen sürümü onayladı.

FİNANSMAN

Bu inceleme Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (22077068), Çin Ulusal Anahtar Ar-Ge Programı (2018YFA0507204) ve NCC Fonu (NCC2020FH12) tarafından desteklenmiştir.

REFERANSLAR

Abdala Diaz, RT, Casas Arrojo, V., Arrojo Agudo, MA, Cardenas, C., Dobretsov, S., et al. (2019). Laminaria ochroleuca, Porphyra umbilicalis ve Gelidium corneum'dan elde edilen Sülfatlı Polisakkaritlerin İmmünomodülatör ve Antioksidan Aktiviteleri. Mart Biyoteknoloji. 21, 577-587. DOI: 10.1007/s10126-019- 09905-x

Ba, X.l, Zhang, A.l, Huang, J., Cao, H., Zhao, B. ve Wang, DY (2017). Sincan geniş Cistanche çölicola YCMa ham Polisakkaritlerinin Farelerde Şap Hastalığı Aşıları üzerindeki adjuvan etkisi. Acta Veteriner. Zootek. Günah. 48, 1535-1542.

Bai, R., Li, W., Li, Y., Ma, M., Wang, Y., Zhang, J., et al. (2018). Codonopsis pilosula Nanny'den iki suda çözünür polisakaritin sitotoksisitesi. var. Modesta (Nannf.) LTShen, insan hepatoselüler karsinoma HepG2 hücrelerine ve mekanizmasına karşı. Int. J. Biol. Makromol. 120(Pt B), 1544-1550. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2018.09. 123

Bao, XL, Yuan, HH, Wang, CZ, Fan, W. ve Lan, MB (2015). Antitümör ve immünomodülatör aktiviteye sahip Cymbopogon citratus'tan polisakkaritler. Eczacılık Biol. 53, 117–124. DOI: 10.3109/13880209. 2014.911921

Bono, C., Martinez, A., Megias, J., Gozalbo, D., Yanez, A. ve Gil, ML (2020). Dectin-1 Hematopoietik Kök ve Progenitör Hücrelerin Uyarılması İn Vivo'da Gerçekleşir ve Dolaylı Hücre-Otonom Mekanizması aracılığıyla Eğitimli Makrofajlara Yönelik Farklılaşmayı Teşvik Eder. mBio 11:20. DOI: 10.1128/ay. 00781-20

Borazjani, NJ, Tabarsa, M., You, S. ve Rezaei, M. (2018). Sargassum angustifolium'dan suda çözünür polisakkaritlerin saflaştırılması, moleküler özellikleri, yapısal karakterizasyonu ve immünomodülatör aktiviteleri. Int. J. Biol. Makromol. 109, 793-802. DOI: 10.1016/j.ijbiomac 2017.11.059

Brown, GD, Taylor, PR, Reid, DM, Willment, JA, Williams, DL, Martinez-Pomares, L., et al. (2002). Dectin-1, makrofajlar üzerinde önemli bir beta-glukan reseptörüdür. J. Uzm. Med. 196, 407-412. DOI: 10.1084/jem.200 20470