Sıçanlarda Sosyal İzolasyonun Ardından Kısa Çevresel Zenginleşmenin Ayırıcı Etkileri Bölüm 3

Nöronal aktivite

İlgili her bölgedeki c-Fos+ hücrelerinin sayısını belirledik, her hayvan için aritmetik ortalamayı aldık ve grup düzeyinde karşılaştırmalar yaptık (Şekil 6). Topografik değişkenliğin nöronal aktivite üzerindeki etkisini en aza indirmek için incelenen bölümler benzer rostra-kaudal seviyelerden (Bregma noktasından -3.0 ila -3.6; Paxinos & Watson, 2006) elde edildi.

Nöronlar beyindeki en temel nöron birimleridir ve insan vücudunda hayati bir rol oynarlar. Nöron aktivitesi insan hafızasında, düşünmesinde, karar vermesinde ve bilinç durumunda önemli bir rol oynar. Aşağıda nöronal aktivite ile hafıza arasındaki ilişkiyi daha derinlemesine inceleyeceğiz.

Birincisi, beyindeki nöronal aktivitenin hafızaya etkisi, nöronların sinaptik bağlantıları aracılığıyla gerçekleşebilir. Nöronlar arasında binlerce sinaptik bağlantı oluşabilmektedir ve bu bağlantılar beyinde bilgi aktarımı için önemli yollardır. Bir nöron aktive edildiğinde nörotransmiterler salınır ve komşu nöronların aktivite durumu etkilenir. Bu sinaptik bağlantılar, sürekli kullanımla güçlendirilebilir, böylece hafızada kalma ve geri alma artırılabilir.

İkincisi, nöronal aktivite iki kategoriye ayrılabilir: uyarılma ve engelleme. Nöronlar heyecanlandığında, ürettikleri elektrik sinyalleri komşu nöronlara yayılarak nöronun uyarıcı aktivitesini güçlendirebilir. Bu teşvik edici aktivite, insanların bilgiyi daha iyi hatırlamasına ve anlamasına yardımcı olduğundan hafızanın korunmasını ve geri getirilmesini geliştirmek için önemlidir. Bunun aksine, nöronlar engellendiğinde, ürettikleri elektrik sinyalleri komşu nöronların aktivitesini bastırır, böylece beynin bilgiyi işleme yeteneği zayıflar. Bu nedenle aşırı içki içmek, uykusuzluk gibi bazı sağlıksız alışkanlıklardan ve ortamlardan uzak durmaya çalışmalıyız. Bu alışkanlıklar nöronların faaliyetlerine zarar verebilir ve öğrenmeyi ve hafızayı engelleyebilir.

Son olarak hayattaki zorluklara iyimser bir tavırla göğüs germeliyiz. Bunun nedeni, iyimser bir duygusal durumun nöronlar arasındaki bağlantıları teşvik edebilmesi ve hafızayı daha da güçlendirebilmesidir. Tam tersine, olumsuz duygusal durumlar nöronlar arasındaki bağlantılara müdahale ederek insanların hafızasının daha kırılgan olmasına neden olabilir.

Kısacası nöronal aktivite hafızayla yakından ilişkilidir. Nöronlar arasındaki sinaptik bağlantıları güçlendirerek, nöronların uyarıcı aktivitesini sürdürerek, sağlıksız alışkanlıklardan ve ortamlardan kaçınarak ve iyimser bir tutumu sürdürerek hafızamızı sürekli geliştirebilir, öğrenme ve yaşamda daha fazla başarıya ulaşabiliriz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, birçok benzersiz etkiye sahip olan geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Kıymanın etkinliği asit, polisakkaritler, flavonoidler vb. dahil olmak üzere içerdiği çeşitli aktif bileşenlerden gelir. Bu bileşenler beyin sağlığını çeşitli şekillerde geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Temsili c-Fos immüno etiketleme tasvirlerinde gösterildiği gibi (Şekil 6), RSC'deki c-Fos+ hücrelerinin sayısının sürekli SI (M= 2356.5, SD=438.4) için önemli ölçüde farklı olduğunu bulduk. ) ve SI'dan EE hayvanlarına (M=3443.7,SD=856.3; t (10)=2.77, p=0.02, d {{17 }}.6, bağımsız örnekler t-testi; Şekil 7). Benzer şekilde ÇHC'de sürekli SIhayvanları (M=739.7, SD=201.4), deney grubuyla (M=2398.3, SD) karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha düşük c-Fos+ hücre sayısına sahipti=1070.6; t (10)=3.73, p=0.004,d=2.15, bağımsız örnekler t-testi; Şekil 7).

LA'de böyle bir fark gözlenmedi (sürekliSI: M=823.6, SD=225.6'ya karşı SI'dan EE: M=957, SD =584.4; t (8)=0.48, p=0.647, bağımsız örnekler t-testi;Şekil 7) veya BL (sürekli SI: M=588.2, SD {{16) }},5 ve SI'dan EE'ye: M=1176,4, SD=677,7; t (8)=1,66, p=0,136, bağımsız örnekler t-testi; Şekil 7).

Tartışma

30 günlük sosyal izolasyonun ardından kısa bir EE'nin depresyon ve anksiyete benzeri davranışlarda karşıt sonuçlar ürettiğini gösterdik. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, SI'dan EE'ye geçen hayvanlar FST'de artan davranışsal umutsuzluk gösterdi. Buna karşılık, aynı grupta 5 günlük zenginleştirmeden sonra önemli bir anksiyolitik etki bulduk.

Kısaca, SI'yı takip eden zenginleştirilmiş hayvanlar, sürekli SI grubuyla karşılaştırıldığında WYM'nin ilk 2 günü boyunca daha iyi bir uzamsal çalışma belleği performansı sergiledi, bu da daha hızlı öğrenmeyi gösteriyor. Kısa süreli zenginleşme, retrosplenial ve perirhinal kortekslerdeki nöronal aktivite seviyelerindeki değişikliklerle ilişkilendirildi. SI'dan EE'ye kadar olan hayvanlar, kontrol hayvanları ile karşılaştırıldığında bu kortikal bölgelerde önemli ölçüde daha yüksek sayıda c-Fos+ hücresine sahipti.

EE'de ağırlık düşüşünü belirten önceki araştırmayı tekrarlayarak (Harati ve diğerleri, 2011; Moncek ve diğerleri, 2004; Zaias ve diğerleri, 2008), SI'dan EE'ye kadar olan hayvanların vücut ağırlığı, zenginleştirmenin ardından önemli ölçüde azaldı. Bu, kronik (Glueck ve diğerleri, 2017; Grimmet diğerleri, 2016, 2018) veya kısa süreli zenginleşmenin (Beale ve diğerleri, 2011) ağırlık üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını bildiren diğer çalışmaların tersiydi.

Zenginleştirme kafesinde sağlanan koşu tekerleği (Augustsson ve diğerleri, 2002; Harati ve diğerleri, 2011; Stein ve diğerleri, 2016) ve izolasyonu takiben çift barınaklı hayvanlarda gözlemlenen ilk kısa süreli beslenme baskılaması (Lopak & Eikelboom, 2000; O) 'Connor & Eikelboom, 2000; Weisinger ve diğerleri, 1989) bu farklılığı açıklamış olabilir.

Uzun süreli izolasyon, gıda tüketimini (Hellemans ve diğerleri, 2004) veya vücut ağırlığını (Fone & Porkess, 2008) değiştirmez; sürekli SI hayvanlarda böyle bir ağırlık değişikliği gözlenmedi.

OFT'deki genel lokomotor aktivitenin gruplar arasında farklılık göstermemesi nedeniyle SI'dan EE'ye grupta gözlemlenen davranışsal çaresizliğin metabolik farktaki değişikliklerin bir yansıması olmadığı unutulmamalıdır. Kronik veya subkronik SI'nın kendisinin kemirgen depresyon modeli olarak kullanılabileceği göz önüne alındığında bu bulgu dikkate değerdir (Djordjevic ve diğerleri, 2015; Stanisavljević ve diğerleri, 2019).

Buna karşılık, EE'nin davranışsal umutsuzluk üzerindeki etkileri konusunda çelişkili sonuçlar vardır. Bazı çalışmalar anlamlı bir etki olmadığını bildirirken (Cui ve diğerleri, 2006; Simpson ve diğerleri, 2012), diğerleri ise FST'nin test aşamasında antidepresan etkiye işaret eden hareketliliğin arttığını buldu (Brenes ve diğerleri, 2008; Cui ve diğerleri, 2006). ; Porsolt ve diğerleri, 1977).

Çalışmamızda gözlemlenen kısa EE'nin baskılayıcı etkilerinin bir nedeni, minimum çevresel uyarımla nispeten uzun süreli izolasyonu takiben zenginleştirme kafesinin neden olduğu yenilik stresi olabilir (Hennessy ve Foy, 1987; Miura ve diğerleri, 2002). İnsanlarda da gözlemlenen bir olgu olan yenilik stresi, sinaptik monoamin seviyelerindeki değişiklikler ve artan HPA ekseni aktivitesi ile ilişkilendirilmiştir (Miura ve diğerleri, 2002). Ancak çalışmamızdaki kısa EE'nin depresan etkisine, EPM'de gözlemlenen önemli bir anksiyolitik etki eşlik etmiştir (Şekil 4).

Çevresel zenginleşme, özellikle birbirine aşina olmayan erkek sıçanlarda kalabalıklaşma stresi üreterek bir sosyal stres etkeni olarak da işlev görebilir (Brown ve Grunberg, 1995).

SI'dan EE'ye gruptaki sekiz hayvanın başlangıçta dört farklı ev kafesinden geldiği ve bu durumun EE kafesindeki diğer hayvanların çoğunu yabancı hale getirdiği unutulmamalıdır. İzolasyon stresi gibi kalabalıklaşma da adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve kortikosteronun (CORT) plazma düzeylerinin yükselmesiyle ilişkilidir (Dronjak ve diğerleri, 2004).

Bu potansiyel değişikliklere rağmen, bu çalışmadaki kısa süreli zenginleştirme, daha önceki araştırmaların çoğunda gözlemlendiği gibi derin bir anksiyolitik etki yarattı (Galani ve diğerleri, 2007; Harati ve diğerleri, 2013; Leal-Galicia ve diğerleri, 2008; Leal-Galicia ve diğerleri). .,2007; Peña ve diğerleri, 2006; Sampedro-Piquero ve diğerleri, 2014; ancak bkz. Goes ve diğerleri, 2015; Mann ve Gervais, 2011). Uzun süreli izolasyon, aksine, genellikle EPM'de (Djordjevic ve diğerleri, 2015; Hall, 1998) ve ayrıca kaygı benzeri davranışın diğer ölçümlerinde (Spasojevic ve diğerleri, 2007; Zlatković ve diğerleri, 2014).

Mevcut çalışmanın tasarımına benzer şekilde Ravenelle ve ark. (2013), yüksek kaygı sergilemek üzere yetiştirilen ve sütten kesim sonrası EE'ye maruz kalan sıçanların, yoksullaştırılmış yüksek kaygılı sıçanlara kıyasla EPM'nin açık kollarında daha fazla zaman harcadıklarını gösterdi.

Bu bulgular, davranışsal umutsuzluğun aksine, yaşam (çevresel) koşullar ile kaygı arasındaki ilişkinin basit olduğunu göstermektedir: zenginleşmedeki artış kaygıyı azaltır (Benaroya-Milshtein ve diğerleri, 2004; Ravenelle ve diğerleri, 2014; Sampedro-Piquero ve diğerleri, 2013). ). Mevcut bulgular doğrultusunda, diğer kısa EE deneyleri, 2 haftalık zenginleştirme kadar kısa bir süre boyunca kaygı giderici etkiler bildirmiştir (BrionesAranda ve diğerleri, 2020). Zenginleştirmenin kaygı giderici etkisini bildirmeyen birkaç çalışmada zenginleştirmenin uzunluğu ve yoğunluğu yeterli olmayabilir (bkz. Goes ve diğerleri, 2015; Simpson ve Kelly, 2012). Mevcut çalışmadaki EE kafesi, EPM'deki kaygı benzeri davranışları daha da azaltan, gönüllü egzersiz için bir koşu tekerleği içeriyordu (Binde ve diğerleri, 2004; Burghardt ve diğerleri, 2004).

Kısa süreli zenginleştirmenin bilişsel etkilerini değerlendirmek için basit ama çok yönlü bir hafıza görevi olan WYM spontan değişim testini seçtik. Bu uzamsal çalışma belleği ölçümü, prefrontal korteks, hipokampus ve bazal ön beyin dahil olmak üzere çeşitli yapılara bağlıdır. Yoksul barınma koşulları ve sosyal izolasyon, kortekste plastisite ile ilgili çeşitli değişikliklere yol açar (Gregory ve Szumlinski,2008; Ieraci ve diğerleri, 2016; Popa ve diğerleri, 2020), buna uzamsal çalışma belleği görevlerinde bir bozulma eşlik eder (Gregory ve Szumlinski, 2008; Melendez ve diğerleri, 2004).

Zenginleştirme, aksine, genellikle nöronal ve davranışsal düzeyde ters etki yaratır (Sampedro-Piquero ve diğerleri, 2013). Bulgularımız, 5 günlük zenginleştirmenin, 30 günlük SI stresinin ardından mekansal çalışma belleği performansını artıracak kadar güçlü olduğunu gösteriyor. Bu fark, testin üçüncü gününde her iki grubun da doğru platformu bulma gecikmesinde önemli bir azalma gösterdiğinde devam etmedi. WYM'nin stresli doğası bu sonuçlara katkıda bulunmuş olabilir.

WYM görevi, diğer su labirentleri gibi, hayvanın rahatsız edici bir durumdan (yani sudan) kaçma yönündeki doğal motivasyonuna dayanır. Kaygı düzeylerindeki farklılıklar, hayvanlar bir kaçış platformunun olduğunu öğrenmeden önceki ilk oturumlarda hafıza performansını etkileyebilir. Böyle bir farklı etki, günde altı ardışık deneme yapıldığından ve 60 saniye içinde platformun yerini bulamayan hayvanlar, her denemenin sonunda yavaşça platforma doğru yönlendirildiğinden, geçici olacaktır.

Bu farklı davranış bulgularını c-Fos immünohistokimyası ile ilişkilendirdik. C-Fosprotein ekspresyonunun en yüksek seviyesi perfüzyondan yaklaşık 90 dakika önce meydana geldiğinden, nöronal aktivitede gözlenen grup düzeyindeki farklılıklar esas olarak farklı çevresel koşulları yansıtır.

Bununla birlikte, bu farklılıkların bazıları, kısa EE'nin neden olduğu nöronal devrelerdeki uzun süreli kalıcı değişikliklere ve sonraki davranış testlerinin farklı etkilerine bağlı olabilir. Teorik olarak kısa EE, belirli bölgelerde yeni devreler oluşturmuş ve eski devreleri değiştirmiş olabilir; bu da aynı koşullar altında aktif nöron sayısında farklılıklara yol açabilir (Nikolaev ve diğerleri, 2002; Zorzo ve diğerleri, 2019). Çalışmamızda nöronal aktivitedeki bu kalıcı değişiklikleri, perfüzyondan yaklaşık 90 dakika önce aktiviteyi yansıtan geçici farklardan izole etmek mümkün olmadı.

SI'dan EE'ye kadar olan hayvanlarda, retrosplenial kortekste önemli ölçüde daha fazla c-Fos+ hücresi kaydettik; bu, diğer birçok fonksiyonun yanı sıra allosentrik mekansal navigasyon ve hafızayla ilgili bir ilişki korteksidir (Hindley ve diğerleri, 2014; Vann &Aggleton, 2002). Ek olarak, bu hayvanlarda nesne tanıma ve ilişkisel hafızanın altında yatan kortikal bölge olan perirhinal kortekste daha fazla c-Fos+hücresi vardı (Samarthet ark., 2017; Ünal ve ark., 2012). Entorhinal korteksin en yoğun afferentini sağlayan bu yapı aynı zamanda uzaysal çalışma belleği için de gereklidir (Liu ve Bilkey, 2001). Her iki sonuç da WYM'nin erken evresinde SI'dan EE'ye kadar hayvanlar arasında gözlemlenen daha hızlı öğrenmeyi tamamlıyor.

Amigdalanın lateral ve bazolateral çekirdeklerinde c-Fos-immünetiketlemede grup düzeyinde bir fark yoktu. SI'dan EE'ye (her biri 4 hafta) geçişin ardından bazolateral amigdala kompleksinde (BLA) ve medialprefrontal kortekste (mPFC) FosB/DFosB-immünoreaktivitesi üzerine daha önceki bir çalışma, izole edilmiş hayvanların BLA'sında ve SI'dan EEhayvanlara mPFC'de önemli ölçüde daha fazla immün etiketleme buldu (Watanasriyakul) ve diğerleri, 2019). Bulgularımızda SI'dan EE'ye kadar olan hayvanların retrosplenial ve peririnal kortekslerinde bulunan c-Fos+ hücrelerinin sayısının yüksek olması, mPFC'de yapılan yukarıda belirtilen gözlemle uyumludur. Buna karşılık LA ve BL'de anlamlı bir fark gözlemlemedik. Amigdalada gözlemlenen c-Fos immünoreaktivitesinin çoğunlukla nöronal aktivitedeki geçici değişiklikleri yansıtması muhtemeldir: perfüzyondan yaklaşık 90 dakika önce yüksek seviyede ateşlenen nöronlar. Bu nedenle, FST ve EPM'de gözlemlenen farklı davranışsal sonuçlar, nöronal aktivitedeki sürekli bir farklılıkla ilişkili değildir.

Davranışsal sinir bilimindeki popülaritesine rağmen, FST'nin klinik depresyonun kemirgen modeli olarak geçerliliği konusunda büyük bir tartışma var. Bir dizi eleştiri, FST'deki hareketsizliği davranışsal umutsuzluğun bir göstergesi olmaktan ziyade uyum sağlayan bir davranış olarak değerlendirmektedir (Anyan ve Amir, 2018; Borsini ve diğerleri, 1986; Molendijk ve de Kloet,2015, 2019). Bu bakış açısına göre SI'dan EE grubuna artan FST-2 hareketsizliği davranışsal umutsuzluğun göstergesi olmayabilir; ancak kısaca zenginleştirilmiş grubun daha iyi davranışsal uyumunu (veya öğrenmesini) yansıtır. Bu olasılık tamamen göz ardı edilemez (FST'nin davranışsal uyum teorisine ilişkin ayrıntılı bir araştırma için bkz. Ünal ve Canbeyli, 2019). Bununla birlikte, deney grubunun hareketsizliğindeki artış yalnızca uyum sağlama kapasitesinin artmasından kaynaklanıyorsa, bu muhtemelen genel WYM performanslarına yansıyacaktır. FST-2 dört günlük zenginleştirme ile yürütülürken, son WYM oturumu EE kafesinde 10 gün geçirdikten sonra yapıldı. Bu nedenle, FST'deki hareketsizlik farkının tümü olmasa da çoğunun, duygusal işlemedeki grup düzeyindeki farklılıkları yansıtması muhtemeldir.

Bu çalışmanın bir sınırlaması, erkek sıçanların özel olarak kullanılmasıydı. İnsanlar gibi farklı türlerdeki laboratuvar fareleri, anksiyeteye duyarlılık ve anhedoni gibi farklı depresif semptomlar açısından cinsiyet farklılıkları göstermektedir (Ünal ve Moustafa, 2021). Kemirgen modellerini kullanan nörobiyolojik araştırmaların çoğunda olduğu gibi, bu teknik kısıtlama bulgularımızın genellenmesini kısıtlamaktadır. Diğer bir sınırlama ise stres hormonu ölçümlerinin yapılmamasıydı. Tasarımımız stresin davranışsal ölçümleri ve c-Fos immünohistokimyası kullanılarak son nöronal aktivitenin ex vivo değerlendirmesiyle sınırlıydı.

Genel olarak, kısa bir EE prosedürünün SIstres sonrasında önemli bir anksiyolitik etki yaratmak için yeterli olduğunu gösterdik. Çarpıcı bir şekilde, davranışsal umutsuzlukta tam tersi bir sonuç üretti. SI'dan EE'ye hayvanlar, FST'nin test aşamasında önemli ölçüde daha yüksek hareketsizlik sergilerken, sürekli SI'nın göreceli bir antidepresan etkisi vardı. Kısa zenginleştirme süresi, WYM'nin erken safhasında uzamsal çalışma belleği performansını hızlandırmak için yeterliydi. SI'dan EE'ye kadar olan hayvanların retrosplenial ve perirhinal kortekslerinde c-Fos proteininin önemli ölçüde daha yüksek ekspresyonu bu gözlemi tamamladı. Sosyal izolasyon, COVID{1} salgınıyla birlikte laboratuvar modeli olarak kullanımının ötesine geçip günlük yaşamın olağan bir parçası haline geldikçe (Ünal, 2021), çevresel zenginleştirme, insan izolasyonuna karşı potansiyel çevrilebilir bir paradigma olarak dikkat çekti (Davim ve ark., 2020;Rojas-Carvajal ve diğerleri, 2021). Sonuçlarımız, nispeten uzun süreli izolasyonun ardından zenginleşmenin depresif ve anksiyete benzeri davranışlarında farklı etkileri ortaya çıkardı. Bu, bilişsel etkilerin aksine, yoksul bir durumdan zengin bir duruma geçişin duygusal sonuçlarının doğrudan olmadığını gösteriyor. Önemli bir soru, bu bulguların uzun süreli sosyal izolasyonun ardından nispeten zengin koşullara maruz kalan insanlar için geçerli olup olmadığıdır.

Teşekkür Yazarlar, c-Fos immünohistokimyasını geliştirdikleri için Aybeniz Ece Çetin'e ve hücre sayımı analizleri için Cem Sevinç, Ege Kingir ve Salih Çayır'a teşekkür ederler. Bu araştırma EMBO (GÜ'ye Kurulum Hibesi) ve Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu (Proje No: 121K260) tarafından desteklenen hibelerle desteklenmiştir.

Referanslar

Alleva, E. ve Santucci, D. (2001). Kemirgenlerde ve insanlarda psikososyal ve "fiziksel" stres durumları: Nörotrofinlerin rolü. Fizyoloji ve Davranış, 73(3), 313–320.https://doi.org/10.1016/S0031-9384(01)00498-X

Anyan, J. ve Amir, S. (2018). Yüzmek için çok mu depresyondasınız, yoksa durmaktan mı çok korkuyorsunuz? Zorunlu yüzme testinin kaygı benzeri davranışın bir ölçüsü olarak yeniden yorumlanması. Nöropsikofarmakol. 43, 931–933.https://doi.org/10.1038/npp.2017.260

Ashokan, A., Hegde, A., Balasingham, A. ve Mitra, R. (2018). Barınma ortamı, stresle ilişkili hipokampal substratları ve depresyon benzeri davranışları etkiler. Beyin Araştırması, 1683, 78–85.https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.01.021

Augustsson, H., Lindberg, L., Höglund, AU ve Dahlborn, K. (2002).Geleneksel ve kafesli sıçanlarda insan-hayvan etkileşimleri ve hayvan refahı. Laboratuvar Hayvanları, 36(3), 271–281.https://doi.org/10.1258/002367702320162388

Beale, KEL, Murphy, KG, Harrison, EK, Kerton, AJ, Ghatei,MA, Bloom, SR ve Smith, KL (2011). Çevresel açıdan zenginleştirilmiş erkek Wistar sıçanlarında vücut ağırlığının ve gıda alımının doğru ölçümü. Obezite, 19(8), 1715–1721.https://doi.org/10.1038/oby.2010.331

Bell, JA, Livesey, PJ ve Meyer, JF (2009). Çevresel zenginleşme, hayatta kalma oranını etkiler ve keşfetmeyi ve öğrenmeyi geliştirir, ancak yaşlı farelerde radyal labirente değişken tepkiler üretir. Gelişimsel Psikobiyoloji, 51(7), 564–578.https://doi.org/10.1002/dev.20394

For more information:1950477648nn@gmail.com