Böbrek Naklinde İskemi ve Reperfüzyon Hasarının Hedefi Olarak Endotel Glikokaliks—Nereye Gittik?
Mar 20, 2022
İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com
Anila Düni1, Vassilios Liakopoulos2, Vasileios Koutlas3, Charalampos Pappas1, Michalis Mitsis3 ve Evangelia Dounousi1,*
Soyut:
Aşağıdaki iskemi ve/veya reperfüzyon hasarının (IRI) bir sonucu olarak endotelyal glikokaliksin hasarı:böbrektransplantasyonGecikmiş greft fonksiyonu, akut rejeksiyon ve uzun süreli allogreft disfonksiyonu ile potansiyel ilişkiler nedeniyle araştırmaların ilgi odağı haline gelmiştir. IRI tarafından indüklenen endotelyal glikokaliksin parçalanması, soyulmuş endotel hücrelerini daha fazla inflamatuar ve oksidatif hasara maruz bırakan çok önemli olaydır. İncelememizin amacı, ilgili mevcut verileri sunmaktır.karmaşıksindekan-1, hyaluronan, heparan sülfat ve CD44 gibi glikokaliks bileşenlerinin dökülmesi ile geçiş ücreti benzeri reseptörler, sitokinler ve pro-inflamatuar transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere karmaşık bağışıklık sistemi yanıtlarının aktivasyonu arasındaki bağlantılar. Endotelyal glikokaliksin koruma modlarına ve ardından endotel geçirgenliğinin korunmasına ilişkin kanıtlar ve ayrıca sfingosin-1 fosfat (S1P) gibi yeni nefroprotektif moleküller de tasvir edilmiştir. Teknolojideki gelişmeler, endotelyal glikokaliksin görselleştirilmesini ve analizini mümkün kılıyor olsa da, şu anda mevcut kanıtlar çoğunlukla deneyseldir. IRI'nin endotelyal glikokaliks üzerindeki karmaşık etkisinin anlaşılmasında devam eden ilerleme, bu alanda yeni bir araştırma çağı açmaktadır.organtransplantasyonve klinik çalışmalar gelecek için büyük önem taşımaktadır.
Anahtar Kelimeler: böbrektransplantasyon; endotelyal glikokaliks; iskemi ve/veya reperfüzyon hasarı; iltihap; bağışıklık tepkileri
Cistanche tubulosa böbrek hastalığını önler, numuneyi almak için buraya tıklayın
1. Giriş
Böbrektransplantasyon, son aşama için tercih edilen tedaviböbrekhastalık, diyalize kıyasla sağkalım, kardiyovasküler sonuçlar ve yaşam kalitesi dahil olmak üzere hastaların prognozunda dikkate değer gelişmelerle ilişkilidir [1,2]. Uzun süreli böbrek allogreft sağkalımı ile ilgili makul iyileşme eğilimlerine rağmen, sonraki ilk yılı takip eden kronik greft kaybı oranlarıtransplantasyonönemli kalır [3,4]. İnsan lökosit antijeni (HLA) uyumsuzluğu ve sensitizasyonu, böbrek donörünün tipi, uzun süreli immünosupresyon ve arteriyel hipertansiyon ve dislipidemi gibi komorbiditeler dahil olmak üzere immünolojik suçluların yanı sıra, büyük çalışmalar perioperatif faktörlerin artan riskte rol oynadığını göstermektedir. uzun süreli allogreft yetmezliği [5-11]. Böbrekte iskemi ve/veya reperfüzyon hasarı (IRI)transplantasyonsadece post-iskemik akut tübüler nekroz durumunda gecikmiş greft fonksiyonu gibi erken komplikasyonlarla değil, aynı zamanda akut rejeksiyon ve uzun süreli allogreft disfonksiyonu ile ilişkili kritik bir risk faktörü olarak ön plandadır [12]. IRI, en azından bir dereceye kadar, böbrek nakli sırasında meydana gelen kaçınılmaz bir olgudur. Terim özünde hemcinslerinde bir rahatsızlığı ifade etse de, yine de bu antitenin karmaşık patolojik ve klinik çıkarımlarının altında yatan iç içe geçmiş çok sayıda patofizyolojik yol vardır [13-15].
ile ilgili literatürde bol miktarda bilgi mevcuttur.böbrekIRI, patogenezinde yer alan karmaşık mekanizmaların yanı sıra ana hedefleri, vasküler endotel ve renal tübüler epitel hücrelerine ışık tutmaya çalışan çok sayıda deneysel ve klinik çalışmayı içerir. Diğerlerinin yanı sıra, endotelyal glikokaliks olarak bilinen ve kan ile endotel arasındaki arayüzde yer alan, negatif yüklü karbonhidrattan zengin jel benzeri yapı, endotelyal homeostazın korunmasındaki temel rolü nedeniyle kapsamlı araştırmaların odağı haline gelmiştir. . Glikokaliks, sadece proteoglikanlar, glikoproteinler ve glikolipidlerin bir karışımı olarak düşünülmemelidir. Sadece endotelyuma kayma stresi iletimini düzenleyen biyomekanik özellikleri nedeniyle değil, aynı zamanda hücre tutunması ve göçü ile ilgili proteinleri, büyüme faktörlerini, kemokinleri, aracıları içeren bileşimi nedeniyle de endotel fonksiyonunda önemli bir modülatör rol oynar. oksidatif stres ve pıhtılaşma faktörleri [16].
2. Amaçlar ve Yöntemler
İncelememizin amacı, syndecan-1, hyaluronan, heparan sülfat ve CD44 gibi glikokaliks bileşenlerinin dökülmesi ile geçiş ücreti dahil karmaşık bağışıklık sistemi tepkilerinin aktivasyonu arasındaki karmaşık bağlantılarla ilgili şu anda mevcut verileri sunmaktır. reseptörler, sitokinler ve proinflamatuar transkripsiyon faktörleri gibi. Endotelyal glikokaliksin koruma modlarına ve ardından endotel geçirgenliğinin korunmasına ilişkin kanıtlar ve ayrıca sfingosin-1fosfat (S1P) gibi yeni nefro-koruyucu moleküller de tasvir edilmiştir. Buna göre, katı organ ile ilgili tüm yayınlar için PubMed, Medline ve Cochrane dahil olmak üzere elektronik veri tabanlarını taradık.transplantasyonveyaböbrek/böbrek nakli ve iskemi ve reperfüzyon hasarı ve akutböbrekyaralanma ve endotelyal glikokaliks, sindekan, hyaluronan, heparan sülfat, CD44, Kasım 2020'ye kadar. Hem deneysel hem de orijinal klinik çalışmaları dahil ettik. Ek olarak, ilgili her çalışmanın referanslarını elle aradık ve ek yayın için makaleleri inceledik.
3. Bir Bakışta IRI
İskemi ve reperfüzyon hasarı, perioperatif dönemde değişmez ve büyük bir zorluğu temsil eder.böbrektransplantasyon. Beyin ölümü ve ilişkili sempatik sinir sistemi hiperaktivitesinden, böbrek damarlarının klemplenmesinden sonraki sıcak iskemiye ve greftin soğutulmasından sonra greft implantasyonuna ve reperfüzyona kadar soğuk iskemiye kadar, bu ortamda IRI'nin kapsamını belirleyen olayların zaman yolu, ortak bir bu payda, böbrek dokusuna sağlanan oksijen ve besinlerin azalmasıyla tanımlanır [13]. Bunu takiben anaerobik glikolize geçiş, böbrek hücrelerinin enerjik taleplerini karşılayamaz, bu da lizozomal membranın bozulması, Na artı /K artı /ATPase aktivitesinin inhibisyonu ve sitoplazmada aşırı kalsiyum yüklenmesi nedeniyle lizozom enzimlerinin sızıntısına yol açar. 14,17–19]. Paradoksal olarak, bu iskemik ortam ortamında reperfüzyon sürecinin kendisi, reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumunu ve hücre içi kalsiyuma bağımlı proteolitik enzimlerin aktivasyonunu ateşler, böylece daha fazla hasarı sürdürür [20,21]. Yukarıda tasvir edilen basit yaklaşım, iskemik bir ortama maruz kalan tüm hücrelerde ortak olan evrensel bir süreçtir; bununla birlikte, otofaji, nekroptoz ve apoptoz gibi hücre ölümü programları, proinflamatuar kaskadın aktivasyonu, vazoaktif ve vasküler adezyon moleküllerinin arttırılmış bir ifadesi olarak ortaya çıkan endotel disfonksiyonu dahil olmak üzere birkaç farklı hücresel ve moleküler yolun katılımını ve entegrasyonunu gerektirir. ve oksidatif stresin amplifikasyonu [22-28].
Doğal bağışıklık sistemi ve ücretli benzeri reseptörün (TLR) spesifik aktivasyonunda—beyaz kan hücrelerinin yanı sıra endotelyal ve renal tübüler hücrelerde IRI'de önemli bir rol oynar, bu da proinflamatuar transkripsiyon faktörlerinin artan ekspresyonunun artmasına neden olur. , NF-kB ve aktivatör protein 1. Hücre içi hücre adezyon molekülü (ICAM-1), vasküler hücre adezyon molekülü VCAM-1 ve lökosit göçünü ve infiltrasyonunu kolaylaştıran E-selektin dahil adezyon moleküllerinin upregülasyonu , inflamatuar yanıtı ve bağışıklık sisteminin aktivasyonunu daha da artırır [15,29-31]. TLR-4 aktivasyonunun interlökin (IL)-6, IL-1, tümör nekroz faktörü (TNF) ve kemotaktik aracılar gibi başlıca proinflamatuar sitokinlerin salınımını desteklediği gösterilmiştir. örneğin makrofaj inflamatuar proteini-2 (MIP-2) ve monosit kemoatraktan proteini-1 (MCP-1) [32]. Ek olarak, TRL sinyali ile IRI'deki tamamlayıcı sistem arasında, iki sistem arasında bağlantı zincirleri olarak görev yapan mitojenle aktive olan protein kinazlar (MAPK'lar) ile bir etkileşim vardır [15,33]. Ayrıca, tehlikeyle ilişkili moleküler modeller (DAMP'ler) olarak adlandırılan hücresel hasar ortamında salınan hücresel kalıntıların tanınmasını takiben, TLR'ler sadece yukarıda gösterildiği gibi inflamatuar yanıtı aktive etmekle kalmaz, aynı zamanda dendritik hücreleri antijen sunumlarını gerçekleştirmeleri için indükler. adaptif bağışıklık sisteminin B- ve T-lenfositlerinin rolü [34]. IRI ayarında renal TLR-4, diğer endojen ligandlar, hücre dışı matris molekülleri ve biglikan, hiyalüronan ve heparan sülfat gibi glikokaliksi tanır [35-37].
Reaktif oksijen türleri, IRI patogenezinin temel bileşenleridir. Mitokondriyal fonksiyonun iskemik deregülasyonu, reperfüzyon ve uygun doku oksijenasyonunun yeniden kurulmasını takiben ksantin oksidaz ve nikotinamid adenin dinükleotit fosfat (NADPH) oksidazın aktivasyonu nedeniyle büyük olasılıkla bir ROS salınımı salgınına neden olur. ROS ve reaktif nitrojen türleri (RNS) oluşumu ile endojen antioksidan sistem tepkileri arasında bir dengesizlik meydana gelir, bu da oksidatif hasara ve inflamasyonun daha fazla aktivasyonuna ve ayrıca proapoptotik mediatör ekspresyonuna neden olur, böylece bir kısır döngü devam eder [28,38-41] . Süksinat gibi iskemi fazı sırasında biriken hücre içi metabolik yan ürünlerin, mitokondriyal elektron taşınmasını daha da bozduğu ve süperoksit oluşumunu indüklediği gösterilmiştir [42].
Hipoksi ile indüklenebilir faktörler (HIF), HIF-1 ve HIF-2, IRI'deki potansiyel olarak faydalı rolleri nedeniyle çok fazla dikkat çeken transkripsiyon faktörleridir [15,43]. Von Hippel-Lindau ve prolil hidroksilaz alanı (PHD) proteinleri, normoksi koşulları sırasında HIF degradasyonu ile ilişkilidir [43]. Öte yandan, HIF hipoksi ile stabilize edilir, böylece glikoliz, VEGF gibi anjiyojenik faktörlerin üretimi ve eritropoietin üretimi ile ilişkili olanlar dahil olmak üzere hedef genlerin transkripsiyonu yoluyla bu tür koşullara doku adaptasyonunu düzenler [43]. HIF-1 hipoksik strese yanıt olarak makrofajlarda TLR4 ekspresyonunu yükseltirken, ROS, propil hidroksilazların inhibisyonu, HIF'nin translasyon sonrası modifikasyonu dahil olmak üzere farklı yollar aracılığıyla HIF-1 düzenlemesine aracılık eder{{11 }}nitrozasyon işlemiyle ve dolaylı olarak miR-21, miR-210 ve inflamatuar mediatörlerin katılımı yoluyla bir protein [44,45].
IRI ve ilişkili patojenik süreçlerin ana hedefi, endotel hücre şişmesi, endotelyal hücre iskeletinin bozulması, endotel tabakası bütünlüğünün kaybı ve ayrıca daha sonra ayrıntılı olarak ele alınacak olan glikokaliks bozulması olarak kendini gösteren vasküler endotelyal disfonksiyondur [46,47]. Doruğa ulaşan olay, endotelyal hücrelerin mezenkimal hücrelere benzer bir fenotip sergilediği endotelyal-mezenkimal geçiştir (EndMT), artmış hücre dışı matriks üretimi ve göç özellikleri için artan bir eğilim ile gösterilmiştir [48,49].
4. Endotel Glikokaliksine Genel Bir Bakış
Endotelyal glikokaliksin omurgası, polisakkarit zincirleri olan glikozaminoglikanlar (GAG'ler) ile birlikte proteoglikanların yanı sıra glikoproteinler ve glikolipidlerden oluşur [16,50]. Ana GAG bileşenleri, proteoglikanlara bağlanan heparan sülfat (HS) ve kondroitin sülfattır (HS), hyaluronik asit (HA), bir transmembran glikoproteini olan CD44'e doğrudan bağlanır. Syndecans ailesi (syndecan-1, syndecan-2, syndecan-3 ve syndecan-4 dahil) tek transmembran alan proteoglikanlarını temsil ederken, glipikan-1 bir hücre dışıdır. glikozilfosfatidilinositol (GPI) bağlantılı HS glikoproteini [51]. Ek olarak, perlekan ve biglikan, endotel hücre zarına bağlanmadan glikokaliks matrisinde bulunan çözünür proteoglikan formlarıdır. Glikokaliks kalınlığının ve bileşiminin çeşitli organlar, vasküler anatomik bölgeler ve hatta pencereli ve penceresiz kapiler yataklar arasında farklılık gösterdiği ve bunun da sırasıyla heterojen glikokaliks özelliklerini belirleyebileceği gösterilmiştir [16,52]. Vasküler kayma stresi ve G-protein-bağlı reseptörlerin aracılık ettiği sinyal yollarına katılan bir fosfolipid olan sfingosin-1-fosfat (S1P), glikokaliks yapısının ve fonksiyonunun önemli belirleyicileri ve düzenleyicileri gibi görünmektedir [53].
Ayrıca, glikoproteinler, glikokaliksin çeşitli biyolojik işlevlerine katkıda bulundukları için, glikokaliksin temel işlevsel bileşenleri olarak kabul edilir [51]. Ana glikoprotein sınıfları, endotel hücre adezyon moleküllerini ve pıhtılaşma ve fibrinoliz sisteminin bileşenlerini içerir [51]. Buna göre, E-selektin ve P-selektin, beyaz kan hücreleri ve endotel hücreleri arasındaki etkileşime aracılık ederken, integrinler, hücre dışı matrisin bileşenleri ile endotel etkileşimine aracılık eder [54,55]. ICAM-1 ve -2 ve ayrıca VCAM-1, beyaz kan hücreleri ve trombositler üzerindeki integrinler için ligandlar olarak görev yapan, böylece lökosit kaçakçılığına katılan transmembran glikoproteinlerin immünoglobulin süper ailesine aittir, iltihaplı bölgelere alım ve ekstravazasyon dahil [51,56]. Von Willebrand faktör reseptörü veya başka bir şekilde glikoprotein Ib-IX-V kompleksi ve bir trombin ko-faktörü ve doğal anti-pıhtılaştırıcı olan trombomodulin, diğerleri arasında, pıhtılaşma ve fibrinolizde düzenleyici bir rolü olan endotelyal glikokaliksin zara bağlı proteinlerini temsil eder.
Hücre zarına bağlı proteinlerin yanı sıra, glikokaliks mikroçevresinde çeşitli kökenlerden (örn., plazma, endotelyal hücreler, vb.) çok sayıda molekül bulunur. Bu çözünür bileşenler, organizmanın ROS (süperoksit dismutaz), interlökinler, fibroblast büyüme faktörü (FGF) ve dönüştürücü büyüme faktörü b (TGFb), LDL lipaz ve antitrombin III gibi pıhtılaşma kaskadı üyelerine karşı savunma sistemine ait enzimleri içerir. ve doku yolu faktör inhibitörü [51].
Endotelyal glikokaliksin karmaşıklığını kabul etmek, onun pleiotropik özelliklerini endotel hücrelerine vasküler kayma stres kuvvetlerinin bir dönüştürücüsü, vasküler geçirgenliğin bir düzenleyicisi, bir inflamatuar yanıtların bir modülatörü ve bir oksidatif stresin yanı sıra bir düzenleyici olarak kavramayı kolaylaştırır. hemostaz [51].
Literatürdeki deneysel veriler, endotelyal glikokaliksin glomerüler filtrasyon bariyerinin önemli bir bileşeni olduğunu göstermektedir [16]. Bu nedenle, negatif yüklü GAG ağı ve glikoproteinlerin sialik asit kalıntıları hem yük hem de boyut seçici bariyer sağlamakla kalmaz, aynı zamanda glomerüler endotelyal fenestranın, albüminin glomerüler kapiller duvarını geçmesini önleyen HA ile dolu olduğu gösterilmiştir. [52,57]. Farelerde hyaluronan sentaz 2'nin (Has2) endotelyal delesyonu, mezanjioliz, glomerüler kapiller enderlik, glomerüloskleroz ve albüminüri ile ilişkilidir ve diyabetik nefropati dahil olmak üzere çeşitli hastalık modellerinde doğrudan etkileri olan bulgular [57].
Benzer şekilde, HS yapısını modüle eden N-deasetilaz-N-sülfotransferaz (Ndst) enzimi eksikliği olan fareler, deneysel bir anti-glomerüler bazal membran nefriti modelinde glomerüler lökosit akışından korunuyor gibi görünmektedir [58].
Ayrıca, HA, HS ve glipikanın-1 endotel hücrelerinin kesme stresine vazoaktif tepkisi için ve spesifik olarak aktin hücre iskeletine kuvvet aktarmanın yanı sıra endotelyal nitrik oksit sentaz yoluyla da gerekli olduğu gösterilmiştir ( eNOS) aktivasyonu ve nitrik oksit (NO) üretimi [53,59,60].
Endotelyal glikokaliksin ex vivo ve in vitro çalışılması sürecinin, yapısının kırılganlığı ve sonuçların hazırlanmasındaki teknik zorluklar nedeniyle zorlu bir görev olduğu belirtilmelidir. Çeşitli hastalık modellerinde patolojik glikokaliks dökülmesinde olduğu gibi, endotelyal glikokaliksin dolaşımdaki belirteçleri çekici alternatifler olarak hizmet edebilir [16].
5. Böbrek Naklinde IRI ve Glikokaliks Hasarı
IRI'nin bir sonucu olarak endotelyal glikokaliksin hasarı ve ilgili endotelyal işlev bozukluğu, çeşitli hastalık modellerinde ortaktır. Buna göre, hem kardiyak arrestte meydana gelen genelleştirilmiş iskemi durumları hem de miyokard enfarktüsü ve revaskülarizasyon prosedürlerinde olduğu gibi çeşitli tipte şok veya lokal organ iskemi durumları, endotelyal glikokaliks bozulmasının doğrudan veya dolaylı kanıtı ile karakterize edilir [61]. Aynı şekilde iskemik akutböbrekGecikmiş greft fonksiyonu olarak ortaya çıkan böbrek transplantasyonunda yaralanma (AKI) ve IRI, ortak patofizyolojik özellikleri paylaşır ve glikokaliks hasarı bunlardan biridir (Şekil 1).
5.1. Renal Endotelyal Glikokaliksin IRI Tarafından İndüklenen Dökülmesi
IRI tarafından indüklenen glikokaliksin parçalanması, soyulmuş endotel hücrelerini daha fazla inflamatuar ve oksidatif hasara maruz bırakan çok önemli bir olaydır. Kanıtlar, glikokaliks dökülmesinin yaygın bir olay olduğunu ve karaciğer ve akciğer transplantasyonundaki greft hasarı ile ilişkili olduğunu göstermektedir [62–65]. Böylece, plazma syndecan-1 düzeyi, ortotopik karaciğer transplantasyonu sırasında reperfüzyonu takiben önemli ölçüde artar ve dahası, reperfüzyonu takiben 48 saat içinde transplantasyon sonrası AKI evre 2 veya 3'ün üst üste binmesini öngörür [62]. Son verilere göre, glikokaliks hasarı, karaciğer greftlerinin atıklarındaki yüksek syndecan- 1 seviyesinin gösterdiği gibi, greft koruma sırasında olduğu kadar erken bir zamanda insan karaciğer greftlerinde kurulur; erken allogreft disfonksiyonu gelişme riski artmıştır [63].
Benzer şekilde, sindekan-1, hyaluronan, heparan sülfat ve CD44 gibi endotelyal glikokaliks parçalanma ürünlerinin artan konsantrasyonları, aşıyı iyileştirmeyi amaçlayan yeni bir teknik olan ex vivo akciğer perfüzyonu uygulanan insan ve domuz akciğerlerinin perfüzatında tespit edilmiştir. akciğer transplantasyonunda fonksiyon [64]. Akciğer donörlerinin periferik kanındaki azalan hyaluronan düzeylerinin, akciğerlerin transplant için kabul edilebilir olma olasılığıyla bağımsız olarak ilişkili olduğu gösterilmiştir, oysa hem akciğer donörlerinde hem de alıcılarda yüksek plazma syndecan-1 düzeylerinin birincil greft disfonksiyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [ 65]. Domuzlarda yapılan bir akciğer ototransplantasyonu deneyi, akciğer dokusunda sindekan-1 ve heparan sülfat düzeylerinin azaldığını, pulmoner arter kümeleşmesini ve ardından reperfüzyon sonrası plazma örneklerinde artan düzeylerle birlikte ortaya çıkardı, buna ek olarak nötrofil aktivasyonu ve artmış ekspresyonu eşlik etti. yapışma molekülleri [66].
Kompleman kaskadının aktivasyonu, artan VCAM-1 ekspresyonu ve inflamatuar hücrelerin alımı ile endotel aktivasyonuna neden olan IRI ortamında böbrek dokusu hasarında doğrudan rol oynar [67-69]. Tek olarak indüklenen bir IRI modelindeböbrekfarelerde, farmakolojik C5 blokajı, renal vasküler HS'nin korunmuş ekspresyonu ve dolaşımdaki sindekan-1 ve hyaluronan düzeylerinin azalmasıyla kendini gösterdiği gibi renal endotelyal glikokaliks dökülmesinin azalmasıyla sonuçlandı [69].
İçindeböbrektransplantasyon, DCD'lerden böbreklerin reperfüzyonunu takiben 5 dakika sonra syndecan-1 ve heparan sülfat konsantrasyonlarının ölçümü, sistemik arteriyel dolaşıma kıyasla transplant renal vende artan düzeyler gösterdi [70]. Dikkat çekici bir şekilde, transplantasyondan sonraki ilk gündeki greft fonksiyonu, reperfüzyondan 5 dakika sonra sindekan-1'ın renal akışı ile ters orantılıydı.
Glikokaliks bileşenleri, "sheddazlar" olarak bilinen çeşitli matris proteinazları tarafından endotelyal hücre yüzeyinden ayrılır. Matriks metalloproteinazlar (MMP'ler), kollajen ve diğer hücre dışı matris proteinlerini parçalayan, böylece yara iyileşmesinden anjiyogeneze kadar çok sayıda temel fizyolojik işlevi uygulayan büyük bir proteolitik endopeptidaz ailesidir [71]. Akut hastalıkta MMP'yi içeren çok sayıda kanıt vardır.böbrekyaralanma ve fibrotikböbrekhem doğal hem de nakledilen böbreklerde hastalık modelleri [72-76]. Farklı MMP'ler, şiddetli AKI'nin erken biyobelirteçleri olarak tanımlanırken, diğer yandan AKI'yi takiben renal tübüler rejenerasyonu teşvik ettikleri öne sürülmektedir [73]. Farelerde indüklenen IRI ile ilişkili AKI'nin deneysel bir modelinde, artan iskemi süresi ile artan AKI'nin yanı sıra MMP- 2 ve MMP-9 aktiviteleri. Ek olarak, dış medullanın peritübüler kılcal damarlarındaki MMP-2 ifadesi, dış medulla apoptoz ve nekroz ile koreledir [73]. Benzer şekilde, perfüze insan böbreklerinden alınan perfüzatın incelenmesi, Beyin ölümü (DBD) sonrası donörlere kıyasla Dolaşımdan Sonra Ölümün Dolaşım Belirlenmesi (DCDD) donörlerinden alınan perfüzatlarda önemli ölçüde daha yüksek MMP-2 ve MMP-9 seviyeleri göstermiştir. ) [77]. Ayrıca, DGF böbreklerinde MMP-2 ve MMP-9 düzeylerinin DGF olmayan böbreklere kıyasla yaklaşık iki katı olduğu belirtilmelidir [77]. Ex vivo insan akciğer perfüzyonları sırasında akciğer perfüzatlarından elde edilen karşılaştırılabilir sonuçlar, MMP-2 aktivitesi ile artan syndecan-1 ve hyaluronan konsantresi arasında güçlü bir pozitif korelasyon göstermiştir [65].
Ameliyattan sonraki ilk gün artan idrar MMP-9 konsantrasyonuböbrektransplantasyonun, transplantasyondan 3 ve 12 ay sonra yapılan renal biyopsilerde sadece tübüler atrofi ve fibrozis ile değil, aynı zamanda erken ve uzun süreli greft disfonksiyonu ile de ilişkili olduğu gösterilmiştir [78]. Ek olarak, IRI'nin doğrudan bir klinik sonucu olan DGF'li hastalar, daha yüksek idrar seviyelerinde matris metalloproteinaz (TIMP)-1 ve TIMP-2 [78] doku inhibitörleri gösterirler.
Hücre dışı matrisin, endotelyal glikokaliksin ve glomerüllerin tip IV kollajen bazal membranının bozulmasının yanı sıra, MMP-9 ayrıca IL-8 ve endotel kökenli epitel hücre kaynaklı nötrofil aktive edici peptit (ENA) -78 [79].
MMP aracılı syndecans dökülmesinin, diabetes mellitus ve diğer proinflamatuar durumlar dahil olmak üzere çeşitli antitelerde meydana geldiği gibi endotelyal glikokaliks bozulmasına katkıda bulunduğu bulunmuştur [80,81]. Ek olarak, sindekan-1 eksikliği olan farelerde vahşi tip farelere kıyasla bilateral renal IRI, artmış makrofaj ve miyofibroblast sayıları ve ayrıca tübüler yaralanma ile ilişkilendirilmiştir [82]. Ayrıca, çeşitli deneysel veriler, çeşitli hücre yüzeylerinden MMP-7 syndecan-1/CXCL1 komplekslerinin dökülmesinin çeşitli dokularda nötrofil aktivasyonunu ve göçünü uyardığını destekler [83].
GAG sindekan zincirleri-1, bir hepatosit büyüme faktörü (HGF) için bağlanma yerleri olarak işlev görür ve spesifik reseptörü, mezenkimal-epitelyal geçiş faktörü (c-Met) ile HGF etkileşimine aracılık eder. Buna karşılık, HGF reseptörünün aşağı akış efektörleri, AKT ve glikojen sentaz kinaz-3 (GSK-3) ile birlikte AKI'de renoprotektif bir rol oynadığı gösterilmiştir [81,84]. IRI ortamında sindekan-1 dökülmesinin farmakolojik inhibisyonu, c-Met/AKT/GSK-3 sinyal yolunun fosforilasyonunu aktive eder, böylece syndecan'ın-1 bir çekirdek alıcı olarak önemli rolünü daha da destekler. HGF'nin IRI'de apoptozu ve iltihabı hafifletmesi için [85]. Bu nedenle, IRI ile indüklenen AKI'li farelerde bir sheddase inhibitörü olan GM6001'in uygulanması, IRI'nin IL{14}} ve TNF mRNA seviyeleri üzerindeki uyarıcı etkisini ve ayrıca syndecan-1 dökülmesini ve proksimal tübüler apoptozisi inhibe etti. hücreler [85].
Reaktif oksijen türlerinin çeşitli modellerin patogenezinde çok önemli ve ortak bir konuma sahip olduğu göz önüne alındığında,böbrekIRI [86–88] tarafından indüklenen mikrovasküler endotelyal glikokaliksin azalması ve bozulmasındaki rollerini kabul etmek kolay olacaktır. Bu nedenle, mevcut deneysel kanıtlar, ROS'un glikokaliks bileşenlerinin biyosentezini etkilemediğini, bunun yerine doğrudan heparan sülfat içeren glikozaminoglikanların dökülmesine neden olduklarını göstermektedir. Buna göre, koşullu olarak ölümsüzleştirilmiş insan endotel hücrelerinin hidrojen peroksite maruz kalması, sıvı kromatografi ve immünofloresan teknikleriyle gösterildiği gibi hücre süpernatanındaki radyoetiketli glikozaminoglikan fraksiyonlarının artan seviyeleri ile ilişkilendirildi [87]. Benzer şekilde, oksidatif stresin amplifikasyonu, MMP-2 ve MMP-9 ekspresyonunun ve aktivitesinin uyarılması, TIMP-1 ve TIMP-3'nın aşağı regülasyonu ve saçılması ile ilişkilendirilmiştir. endotel hücre yüzeyinden syndecan-1'ın hücre dışı alanı [88].
Syndecan molekülleri ve özellikle syndecan-1, VEGF-VEGFR-2 sinyalleme modülasyonunun aracılık ettiği pro-anjiyogenik özellikleri nedeniyle karsinojenezde kapsamlı bir şekilde incelenmiştir [89]. Glomerüler kültürlerin immünofloresan boyama ve ko-immünopresipitasyon analizi, syndecan-1'ın endotel hücrelerinde VEGFR reseptörü (VEGFR)-2 ile in vivo ve in vitro birlikte lokalize olduğunu ve etkileşime girdiğini gösterdi, bu nedenle, aslında, e VEGFR koreseptörü [90]. Özellikle, hipoksi ile indüklenen iskemik AKI'li hayvan modellerinin western blot analizi, glomerüler endotelyal hücrelerde, endotel hücre apoptozunun aracılık ettiği kaspaz-3 aktivasyonu ile ilişkili sindekan-1 ekspresyonunun azaldığını gösterdi. İskemik glomerüllerde syndecan-1'ın aşağı regülasyonu, VEGFR-2'nin klatrin aracılı VEGF'ye bağımlı endositozunu ve bunun bir sonucu olarak VEGF sinyalleşmesini önleyerek endotelyal hücre disfonksiyonuna ve apoptoza yol açtı [90]. Mikrovasküler yapının korunması için gerekli olan VEGF sinyalizasyonuböbreklerrenal IRI ayarında aşağı regüle edilir [91,92]. Hayvan modellerinin yanı sıra böbrek nakli alıcılarının uzunlamasına bir çalışmasından elde edilen son kanıtlar, VEGF'nin dolaşımdaki doğal bir antagonisti olan çözünür fms benzeri tirozin kinaz 1'in (sFlt-1) artan seviyelerinin, IRI'yi takiben azalmış peritübüler kapiller alanla korele olduğunu göstermiştir. yanı sıra gecikmiş greft fonksiyonu ve greft reddi, bozulmuş greft fonksiyonu ve ölüm riski daha yüksektir [93].
Büyüme faktörlerinin ve sitokinlerin bağlanma özelliği olan syndecan-1 göz önüne alındığında, renal allogreftlerde artmış epitelyal sindekan-1 ile daha düşük interstisyel inflamasyon, proteinüri ve serum kreatinin seviyeleri arasında bağlantı kuran mevcut kanıtları anlamak kolay olacaktır. geliştirilmiş allogreft sağkalımı olarak [83].
Yine de, glikokaliks bileşenlerinin IRI'nin patogenezinde yer aldığına ilişkin mevcut kanıtlara dikkat edilmelidir.böbrektransplantasyon tartışmalıdır ve genel olarak doğrudan değildir. Bu nedenle, böbrek protokolü biyopsilerinden ve monoklonal sıçan anti-fare sindekan-1 antikorları enjekte edilmiş sıçanlarda deneysel bir böbrek nakli modelinden elde edilen son veriler, vasküler endotelyumda çok düşük sindekan-1 ekspresyonunu gösterdi. Buna göre, yazarlar, greft yaralanmasını takiben artan plazma sindekan-1 seviyelerinin, tübüler sindekanın-1 yukarı regülasyonu ve ADAM17 ve MMP gibi sheddazlar tarafından kısmi bölünmesine atfedilebileceğini öne sürüyorlar-9 [ 94]. Öte yandan Lu ve ark. IRI hasarına karşı en savunmasız bölge olan renal kortikomedüller bileşkede ve renal tübüler hücrelerin hem bazolateralinde hem de luminal tarafında sindekan-1 ekspresyonu tespit edildi.böbreklersahte ameliyatlı ve IRI farelerinden. Yine de yazarlar, çalışmalarında, syndecan-1 ile renal endotelyal yapıyı ilişkilendiren doğrudan kanıt olmamasına rağmen, uygun glikokaliks çalışması için şu anda karşılaştığımız teknik zorluklar ve bunun yanı sıra önemli riskler göz önüne alındığında gelecekteki araştırmaların gerekli görüldüğüne dikkat çekiyorlar. IRI'de endotelyal glikokaliks tabakasının koruyucu rolü [85]. Dolaşımdaki eritrositlerin, eritrosit kolon genişliğinin dinamik bir aralığı olarak yansıtılan endotelyal glikokalikse geçici olarak nüfuz edebileceğini kabul etmek, glikokaliks boyutlarını dolaylı olarak tahmin etmemize izin verebilir. Buna göre, insan böbrek greftlerinin kortikal peritübüler mikro sirkülasyonunun Microscan yan akım karanlık alan görüntülemesi, canlı donör böbreklerine kıyasla DCD'den böbreklerde reperfüzyonu takiben 5 dakikada eritrosit kolon genişliğinin azaltılmış dinamik aralığını ortaya çıkardı. Bu gerçeği, renal iskemi ve böbrek transplantasyonundan sonra reperfüzyon sırasında erken dönemde glikokaliks tabakasında önemli bir kayıp olarak yorumlamak bizim için kolay olacaktır [70].
5.2. Heparan Sülfat ve Hyaluronan'ın Daha Yakından İncelenmesi
Endotelyal glikokaliksin HS kısımlarının, endotelyal süperoksit dismutaz ve ksantin oksidazın yanı sıra kompleman kaskadı bileşenleri de dahil olmak üzere çok sayıda proteini bağlama potansiyelleri göz önüne alındığında, sağlık ve hastalıkta önemli bir işlevsel konuma sahip olduğu öne sürülmektedir [95-98] ].
Renal endotelyal bazal membranın proteoglikanlarını içeren heparan sülfatın, L-selektin ve monosit kemoatraktan proteini (MCP)-1 bağladığı ve monosit adhezyonunu indüklediği gösterilmiştir.böbrekilişkili IRI [99]. Benzer şekilde, renal peritübüler kapillerlerin bazal membranlarına ait HS proteoglikanlarına artan MCP- 1 bağlanması, transplantasyondan hemen sonra böbrek greft biyopsilerinde tanımlanmıştır [99]. Devam eden araştırmalar, endotelyal glikokaliksin HS kısımlarının benzer özellikler gösterip göstermediğini ortaya çıkaracaktır. Benzer şekilde, karbonhidratlara sülfat konjugasyonunu katalize eden bir HS modifiye edici enzim olan N deasetilaz-N-sülfotransferaz-1 (Ndst1)'in böbrek allogreftindeki eksiklik, büyük olasılıkla etkileşimine müdahale ederek, azalmış akut ret ile ilişkilendirilmiştir. glikozaminoglikanlar ve kemokinler [100]. Glikokaliksindeki heparin kısımlarının hem artmış hem de eksik sülfatlanmasıböbrekgreftler, sırasıyla, kronik fibrozis ve glikokaliksin potansiyel olarak inflamatuar endoglikozidaz heparanaz yıkımı ile ilişkilendirilmiştir [100,101].
Heparanaz, glikokaliks proteoglikanlarına bağlı HS kısımlarındaki glikozidik bağı ve ayrıca hücre dışı matris proteinlerine ait olanları parçalayan enzimdir [102]. Heparanaz aktivitesi, syndecan-1 tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir ve bunun tersi, HS ve heparanaz, syndecan-1 dökülmesini düzenler [103,104]. Heparanazın, AKI ve proteinürik dahil olmak üzere çeşitli hastalık süreçlerinde önemli bir proinflamatuar ve profibrotik rol oynadığı düşünülmektedir.böbrekkısmen, bozunmasının ardından normalde HS'ye bağlanan bir dizi büyüme faktörü ve sitokinin salınımının bir sonucu olarak hastalıklar [105-107]. Bu nedenle, heparanaz, syndecan-1 aracılı fibroblast büyüme faktörü (FGF)-2 sinyalleşmesi yoluyla tübüler hücrelerin FGF-2 ile indüklenen EMT'sinde doğrudan bir role sahiptir [106]. Renal transplant alıcılarında, önemli ölçüde yükselmiş üriner heparanaz seviyeleri hem proteinüri hem de greft disfonksiyonu ile ilişkilidir [108]. Sadece vasküler endotel tarafından değil, aynı zamanda CD4 plus ve CD8 plus T hücrelerini infiltre ederek artan heparanaz ekspresyonu, murin kardiyak allogreftlerinde akut hücresel rejeksiyon ile bağlantılı olmuştur. Benzer şekilde, insan böbrek nakli alıcılarında, biyopsi ile renal allogreft reddi teşhisi konmadan önce, plazma heparan sülfat düzeylerinin yükseldiği saptanmış, bu da heparan sülfatın hücresel reddin erken bir belirteci olarak rolünü desteklemektedir [109].
Renal arterlerin bilateral klemplenmesiyle IRI'nin indüklendiği bir fare modelinden böbrek dokusunun immünofloresan boyaması, reperfüzyondan 72 saat sonra hem glomerüler hem de tübülointerstisyel bölgelerde heparanaz yukarı regülasyonu kanıtı gösterdi [110]. Ayrıca, heparanazı aşırı eksprese eden ancak vahşi tip farelerde olmayan transgenik farelerde, IRI, alfa düz kas aktin (-SMA) ve vimentin [110] gibi EMT belirteçlerinde önemli bir yukarı regülasyonu indüklemiştir. Hem Yabani tip (WT) hem de hipoksiye ve reoksijenasyona tabi tutulan heparanazla susturulmuş renal tübüler hücrelerin bir heparanaz inhibitörü ile tedavi, sindekan-1 ifadesinde önemli değişikliklere neden olmadı. Bununla birlikte, aşağıdaki IRI ortamında heparanaz upregülasyonu arasındaki bağlantıya ilişkin kesin ve doğrudan bir parça kanıt oluşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.böbrektransplantasyon, bölünme ürünleri ve klinik sonuçları [110].
Deneysel kanıtlar, heparanazın, IRI'ye yanıt olarak makrofajların alınması ve aktivasyonu sürecinde ve spesifik olarak M1 makrofaj polarizasyon profilinde kilit bir konuma sahip olduğunu göstermektedir [111]. M1 makrofajları, IL-1b, IL-6 ve TNF- gibi proinflamatuar sitokinleri eksprese eder ve ayrıca renal tübüler hücrelerde EMT mekanizmasını indükler. Ek olarak, heparanaz, tübüler epitel hücrelerinde, vasküler endotelyal hücrelerde ve renal IRI sırasında infiltre lökositlerde TLR'lerin ekspresyonunu arttırır, böylece sonunda tübüler hücre apoptozisine, immün aktivasyona, greft reddine ve nihayetinde kronik allogreft'e yol açan pozitif proinflamatuar geri bildirim yaratır. nefropati [111]. Hem in vivo hem de in vitro heparanazın inhibisyonu, M2 makrofajlarını veya Arginaz1 ve makrofaj mannoz reseptörü (MR) gibi M2 belirteçlerinin ekspresyonunu etkilemeden M1 makrofaj yanıt yollarını azaltır. M2 belirteçleri, anti-inflamatuar ve immün modüle edici yanıtların yanı sıra doku onarımının desteklenmesi ile ilişkilidir. Bu sonuç olarak, IRI'ye maruz bırakılan farelerden elde edilen deneysel kanıtlarla belirtildiği gibi gelişmiş histolojik paternler ve böbrek fonksiyonuna dönüşecektir [111].
Benzer şekilde, IRI, kronik allogreft nefropatisinin oluşumu ile uyumlu olan, ilk hakaretin ardından böbrekler tarafından uzun süreli bir heparanaz aşırı ekspresyonunu indükler.böbrektransplantasyon. gen ekspresyon analizi ve immünofloresan boyamaböbrektek taraflı olarak indüklenmiş renal IRI'li farelerden alınan doku, tek taraflı renal arter klempleme prosedüründen 8 hafta sonra bile glomerüllerde ve interstisyel hücrelerde heparanazın amplifiye ekspresyonunu ortaya çıkardı [112]. Bu, sırasıyla artan kollajen birikimi, MMP-2 ve MMP-9 up-regülasyonu, artmış TNF-, IL-1b ve IL-6 gen ekspresyonu ile ilişkilendirildi. bir lipid peroksidasyon ürünü olan malondialdehitin daha yüksek kira ve plazma seviyeleri olarak [112]. Öte yandan, bir heparanaz inhibitörü olan Roneparstat'ın uygulanması, yukarıdaki tüm etkileri ortadan kaldırmıştır.
Deneysel veriler, IRI'ninböbreklerazalmış endotel NOS (eNOS) ekspresyonu ve eş zamanlı olarak renal endotel ve inflamatuar hücreler tarafından artan indüklenebilir NOS (iNOS) ve endotelin-1 ekspresyonu ile ilişkilidir [113-116]. Endotelin-1 gibi endotel dinamiklerinin aracıları ve heparanaz ile nitrik oksit sentazları (NOS) arasında yakın bir ilişki var gibi görünüyor. Buna göre, eNOS, bir proteinürik modelde heparanaz indüksiyonunu önlüyor gibi görünmektedir.böbrekhastalık iken heparanaz inhibisyonu, IRI ortamında renal endotel tarafından indüklenebilir NOS (iNOS) ve endotelin-1 üretimini köreltir [113,114].
Daha önce açıklandığı gibi, hyaluronan, glikozaminoglikan içeriğinin yüzde 20'sinden daha azını oluştursa da, sadece hücre dışı matrisle değil, aynı zamanda endotelyal glikokaliksle de ilgili her yerde bulunan bir glikozaminoglikandır. Hyaluronan, endotelyal glikokaliks kalınlığına ve yapının korunmasına önemli ölçüde katkıda bulunur. Dost aracılı NO üretimi yoluyla endotel hücrelerine mekanik sinyal iletimini ve ayrıca beyaz kan hücrelerine ve trombositlere endotel geçirgenliğini düzenler [117-119].
Tek bir şiddetli renal IRI hayvan modelleriböbrekBöylece renal allogreft transplantasyonunun koşullarını simüle ederek, yüksek moleküler ağırlıklı hyaluronan birikiminde geçici bir artış ve ardından daha düşük boyutlu hyaluronan ürünlerinin gecikmeli birikimi ile kendini gösteren, böbrek dokusunda hyaluronan sentaz 1 ve 2'nin sıralı bifazik indüksiyonunu gösterir [120] ]. Düşük moleküler ağırlıklı hyaluronan fragmanları, ücretli benzeri reseptör-4 (TLR4) ve -2 (TLR2) aktivasyonu yoluyla inflamatuar kaskadda ve ayrıca renal fibrozisin oluşumunda [32,120] rol oynuyor gibi görünmektedir. CD44 hyaluronan reseptörü ile etkileşimi takiben düşük moleküler ağırlıklı hyaluronan fragmanları, endotel hücrelerinde aktin lif oluşumunun artmasına ve kapiler balonlaşma, mesanjioliz ve endotelyal fenestrasyon kaybı ile karakterize edilen endotel bariyerinin bozulmasına neden olur [117,121,122].
Farelerin endotelyal hücrelerinde hyaluronan sentezleyici enzim olan hyaluronan sentaz 2'nin inaktivasyonu, katyonik ferritin kapsamına göre tahmin edildiği gibi, kontrol farelerine kıyasla glikokaliks yapısında yüzde 50'den fazla kayba yol açtı, ancak glikokaliks bileşenlerinin geri kalanı etkilenmedi [57] .
Hyaluronan'ın reseptörü CD44 ile etkileşimi, monosit kemoatraktan proteinin-1 (MCP-1) ekspresyonunu indükleyerek makrofaj alımının uyarılmasıyla birlikte IRI'nin patofizyolojisinde yer almıştır. transforme edici büyüme faktörü (TGF) yolu [122–124] yoluyla renal fibrozisin teşvik edilmesi. Sıçan IRI modellerinde, normal miktarının on katına kadar kortikal hyaluronan birikimi ile birlikte renal korteks tarafından hyaluronan sentaz 2 ekspresyonlarının önemli ektopik yukarı regülasyonu gözlendi [125].
CD44 normal koşullar altında böbrek dokusunda zar zor eksprese edilmesine rağmen, postiskemik hastalarda infiltre olan beyaz kan hücrelerinin yanı sıra kapiller endotelyal hücreler ve renal tübüler epitelde belirgin ve hızlı bir şekilde yukarı regüle edilir.böbrekler[126–129]. Mevcut deneysel kanıtlar, IRI ortamında nötrofillerin yapışması ve göçüne, nötrofiller tarafından eksprese edilen membrana bağlı hiyalüronan kısımlarının renal endotelyal hücreler üzerinde de novo eksprese edilen CD44 ile etkileşiminin aracılık ettiğini gösterir [126].
Hem normal koşullar altında hem de akut rejeksiyon durumunda renal allogreftlerin endotel hücreleri tarafından CD44'ün sürekli belirgin bir ekspresyonunun bulunduğuna dikkat edilmelidir;böbrekler[130]. Hyaluronan yıkımından sorumlu enzimler olan hiyalüronidazların eksikliği, postiskemik dönemde böbrek hasarını şiddetlendirir.böbrek[131]. IRI ortamında hyaluronan sentezinin farmakolojik inhibisyonu, böbrek dokusunda hyaluronan içeriğinde ve CD44 ekspresyonunda ve ayrıca post-iskemik böbrekte inflamatuar infiltratta belirgin bir azalma ile ilişkilidir, bu da böbrek fonksiyonunun iyileşmesine neden olur. [132]. Benzer şekilde, CD44 yokluğu veya farmakolojik inhibisyonu, nötrofil akışının azalmasıyla sonuçlanır, böbrek hasarını hafifletir ve IRI'yi takiben böbrek fonksiyonunu korur [126].
Endotelyal glikokaliksteki hyaluronan parçaları ayrıca lektin benzeri bir kat yoluyla Agiopoetin 1'e spesifik olarak bağlanır; bu, Anjiyopoietin 1'in Tie2 reseptörü yoluyla glomerüler endotelyuma bağlanması için bir ön koşul olan bir bağlantıdır [57]. Anjiyopoietin 1, endotel hücreleri, vasküler düz kas hücreleri ve mezenkimal hücreler dahil olmak üzere çok sayıda hücre tarafından salgılanan ve anti-inflamatuar ve antiapoptotik özelliklere sahip olan bir anjiyojenik faktördür. IRI'yi takiben renal Anjiyopoetin1 ekspresyonu 7 gün sonra artmaya başlar ve IRI'den sonra en az 14 gün devam eder, bu da onarım sürecinin neo-anjiyogenezindeki rolünü düşündürür [133]. Renal IRI'nin deneysel modelleri, Anjiyopoietinin-1 endotelyal progenitör hücrelerin mobilizasyonunu ve toplanmasını teşvik ettiğini göstermektedir.böbrekler, böylece IRI'nin etkilerini hafifletir [134]. Ayrıca, renal IRI'lı farelerde tasarlanmış bir anjiyopoietinin-1 varyantı COMP-Ang1'in uygulanması, farelerde nötrofillerin ve makrofajların infiltrasyonunu azalttı.böbrekler, korunmuş böbrek dokusu perfüzyonu ve mikrovasküler geçirgenliğin yanı sıra azalmış interstisyel fibrozis [135].
5.3. Yeni Bilgiler: Sfingosin-1-IRI'de Fosfat Sinyali ve Endotel Glikokaliks
Sfingosin 1-fosfat (S1P), çok sayıda fizyolojik rolü olan bir sfingolipiddir ve esas olarak, belirli bir şekilde farklı şekilde dağılmış olan beş G-protein kenetli reseptör alt tipi (S1PR1-S1PR5) ile etkileşime girerek aracılık eder. dokular [136]. S1P, hem hücresel proliferasyon ve apoptoz gibi süreçleri düzenleyen hücre içi bir haberci hem de bir otokrin ve parakrin ajan olarak görev yapar. S1P'nin plazmadaki ana taşıyıcısı HDL molekülüdür. IRI ayarında S1P, trombositler, endotelyal hücreler ve lökositler dahil olmak üzere çeşitli hücreler tarafından salınır ve burada endotelyal geçirgenliği ve immün hücre infiltrasyonunu S1PR sinyal yolları aracılığıyla modüle eder [15,136,137]. S1P'nin kendisinin ve S1P agonistlerinin, miyokardiyal, pulmoner ve karaciğer IRI dahil olmak üzere çeşitli IRI modellerinde koruyucu bir rol oynadığı gösterilmiştir [138-140]. S1P, pleiotropik nefroprotektif etkileriniböbrekIRI, endotelyal hemodinamiğin düzenlenmesi, tübüler epitel hücrelerinin apoptozdan korunması ve hepsinden önemlisi bağışıklık modülasyonu yoluyla [141-143]. Renal endotel hücrelerinde S1PR ekspresyonunun IRI'den 3 saat sonra pik yaptığı gösterilmiştir [144]
İskemik AKI ayarında, endotelyal S1P1R silinmiş fareler, ICAM-1, MCP-1 ve TNF- gibi proinflamatuar mediatörlerin ekspresyonunun arttığını, vasküler geçirgenliğin bozulduğunu ve daha şiddetli olduğunu gösterdi. normal S1P ekspresyonu olan farelere kıyasla renal tübüler nekroz ve apoptoz paternleri [145,146]. Endotelyal S1P1R'nin iskemik AKI'ye karşı uyguladığı koruyucu rolün, en azından kısmen, sitoprotektif işlevleriyle iyi bilinen ısı şoku proteini (HSP) 27 ekspresyonunu düzenleyerek aracılık ettiği öne sürülmüştür [145,146].
Endotelyal glikokaliksin S1P korumasının ve ardından endotelyal geçirgenliğin sürdürülmesinin ve ayrıca yaralanmayı takiben glikokaliksin iyileşmesini hızlandırmasının rolünü destekleyen önemli kanıtlar vardır [147,148]. Sıçan yağ yastığı endotel hücrelerinin bir hücre kültürü modelinde, yalnızca plazma proteinlerinin endotelyal glikokaliksin yapısal stabilitesi üzerindeki koruyucu etkisi doğrulanmadı, aynı zamanda bu etkinin aslında plazma proteinine bağlı S1P etkileşiminin aracılık ettiği de gösterildi. S1P1 reseptörü ile [147]. Buna göre, S1P1 reseptörünün S1P tarafından aktivasyonu ve fosforilasyonu, muhtemelen Rac-1-bağımlı yollar yoluyla MMP-9 ve MMP-13 aktivitesini inhibe eder. Sonuç olarak, kondroitin sülfat ve heparin sülfat kayıpları ile kendini gösteren syndecan-1 ektodomain dökülmesi baskılanır [147].
S1P taşıyıcı proteinlerin yokluğunda bile, S1P'nin eksojen uygulamasının glikokaliksi dökülmeden koruduğuna dikkat edilmelidir [147]. Ayrıca, hücre kültürü çalışmalarından elde edilen kanıtlar, S1P'nin fosfatidilinositol-3 kinaza bağımlı (PI3K) sinyal yolu aracılığıyla glikokaliks sentezini indüklediğini ve böylece yaralanma sonrasında iyileşmesini desteklediğini gösterir. PI3K-Akt sinyal ekseni, VEGF ve S1P dahil olmak üzere endotelyal hücrelerdeki birkaç aracı tarafından indüklenir ve endotelyal hücre sağkalımı ve göçünün yanı sıra eNOS aktivitesinin düzenlenmesi için çok önemlidir [149,150]. Glikokaliks bozunmasının in vitro deneyleri, heparin sülfatın S1P ile birlikte eksojen uygulamasının hem glikokaliks yapısını hem de endotel hücreleri arasındaki boşluk bağlantılarını restore ettiğini göstermiştir [151].
İnsan endotel hücreleri ve hücresizleştirilmiş bir insan göbek damarı iskelesi üzerindeki insan kordon kanından türetilen endotel progenitör hücreleri tarafından inşa edilen fonksiyonel bir doku mühendisliği yapılmış kan damarına S1P'nin eklenmesi, insan endotel hücreleri üzerinde zayıflatılmış trombositin eşlik ettiği gelişmiş sindekan 1 ekspresyonu ile sonuçlandı. endotel yapışma [152]. Benzer şekilde, şok koşullarına maruz bırakılan insan göbek damarı endotel hücreleri, S1P ile zenginleştirilmiş plazmanın uygulanmasının ardından azalan sindekan-1 ve hyaluronik asit dökülmesinin arttığını gösterdi [153].
Yine de, IRI sırasında S1P sinyali ve glikokaliks durumu arasındaki bağlantı, zaman zaman tartışmalı olmakla birlikte esas olarak deneysel verilere dayanır. Bu nedenle, bir sıçan kalp IRI modelinden elde edilen son kanıtlar, IRI'nin koroner atıktaki sindekan salınımını şüphesiz artırmasına rağmen, iskemi gelişmeden önce S1P ile tedavinin sindekan üzerinde görünür bir etkisi olmadığını göstermiştir-1 yayın [154]. Yine de, çalışmanın yazarları, S1P uygulamasının konsantrasyonunun ve zamanlamasının yukarıda belirtilen sonuçları etkilemiş olabileceğini öne sürüyorlar.
6. Sonuçlar
Endotelyal glikokaliks eşsiz bir mikro çevredir ve bütünlüğü organ fonksiyonu için çok önemlidir. IRI'nin endotelyal glikokaliks üzerindeki karmaşık etkisini anlamada devam eden ilerleme, organ nakli alanında yeni bir araştırma çağı başlatıyor. Teknolojideki son gelişmeler, endotelyal glikokaliksin görselleştirilmesini ve bileşenlerinin ayrıntılı analizini mümkün kılıyor olsa da, şu anda mevcut kanıtlar çoğunlukla deneysel verilere dayanmaktadır ve her zaman doğrudan sonuçlara varılamamaktadır. Endotelyal glikokaliks hasarının belirteçlerinin periferik dolaşımda veya vücuttaki tanısal ve prognostik değerini değerlendiren klinik çalışmalar.böbrekallogreft biyopsileri gelecekte büyük önem taşımaktadır. Ayrıca, gelecekteki araştırmalar, endotelyal glikokaliksin değişikliklerinin altında yatan iç içe geçmiş patofizyolojik yolaklara ışık tutacaktır.böbrekpotansiyel terapötik hedefleri keşfetmek için çok önemli olacak olan transplantasyon.
Yazar Katkıları:AD, Literatürün gözden geçirilmesi, Yazma—Özgün Taslak Hazırlama, İnceleme, son metni düzenleyin. VL, Çalışmanın tasarımı, Literatürün gözden geçirilmesi, Gözden geçirme, nihai metni düzenleyin. VK, Literatürün gözden geçirilmesi, Yazma—Özgün Taslak Hazırlama. CP, Literatürün gözden geçirilmesi, Yazma—İnceleme, son metni düzenleyin. MM, Çalışmanın Anlayışı—Denetim, Gözden Geçirme, son bir taslağı düzenleyin. ED, Çalışmanın Konsepti ve tasarımı –Denetim – Son taslağı gözden geçirin, düzenleyin. Tüm yazarlar, makalenin gönderilen sürümünü onaylamıştır.
Finansman:Bu inceleme hiçbir dış finansman almamıştır.
Çıkar çatışmaları:Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.
Referenceler
1. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Ticaret, M.; Van Der Woude, FJ Renal kadavra transplantasyonunun son dönem böbrek yetmezliğinde sağkalım üzerindeki etkisi: Uzun süreli takip sırasında hemodiyaliz ile karşılaştırıldığında mortalite riskinin azaldığına dair kanıt. J. Am. Soc. Nefrol. 1998, 9, 2135.
2. Meier-Kriesche, HÜ; Schold, JD; Srinivas, TR; Reed, A.; Kaplan, B.Böbrektransplantasyon, son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda kardiyovasküler hastalık ilerlemesini durdurur. Ben. J. Nakil. 2004, 4, 1662-1668.
3. Meier-Kriesche, HÜ; Schold, JD; Srinivas, TR; Kaplan, B. Son dönemde akut rejeksiyon oranlarında belirgin bir düşüşe rağmen renal allogreft sağkalımında iyileşme eksikliği. Ben. J. Nakil. 2004, 4, 378-383.
4. Hart, A.; Smith, JM; Skeans, MA; Gustafson, SK; Wilk, AR; Robinson, A.; Wainright, JL; Haynes, CR; Snyder, JJ; Kasiske, BL; et al. OPTN/SRTR 2016 Yıllık Veri Raporu:Böbrek. Ben. J. Nakil. 2018, 18 (Ek 1), 18–113.
5. Hümer, A.; Durand, B.; Gillingham, K.; Payne, WD; Sutherland, DE; Matas, AJ Living ilgisiz bağışçılarböbreknakiller: HLA ile özdeş olmayan canlı ilişkili donörlerden daha iyi uzun vadeli sonuçlar mı? Nakil 2000, 69, 1942–1945.
6. Redfield, RR; Scalea, JR; Zens, TJ; Mandelbrot, DA; Leverson, G.; Kaufman, DB; Djamali, A. Duyarlılık modu ve yüksek duyarlılığa sahip hastalarda allogreft sonuçları üzerindeki etkisiböbreknakil alıcıları Nefrol. Aramak. Nakil. 2016, 31, 1746-1753.
7. Tullius, SG; Volk, HD; Neuhaus, P. Marjinal donörlerden organların nakli. Nakil 2001, 72, 1341-1349.
8. Giral, M.; Foucher, Y.; Karam, G.; Labrune, Y.; Kessler, M.; Hurault de Ligny, B.; Büchler, M.; Bayle, F.; Meyer, C.; Treet, N.Böbrekve alıcı ağırlık uyumsuzluğu, uzun süreli greft sağkalımını azaltır. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 21, 1022-1029.
9. Butler, JA; Roderick, P.; Mullee, M.; Mason, JC; Peveler, RC Renal transplantasyon sonrası immünosupresanlara uyumsuzluğun sıklığı ve etkisi: Sistematik bir derleme. Transplantasyon 2004, 77, 769-776.
10. Mange, KC; Çizman, B.; Joffe, M.; Feldman, HI Arteriyel hipertansiyon ve renal allogreft sağkalımı. JAMA. 2000, 283, 633-638.
11. Lu, CY; Penfield, JG; Kielar, ML; Vazquez, MA; Jeyarajah, DR Hipotezi: Renal allogreft reddi, transplant işlemi sırasında devam eden bir yaralanmaya verilen yanıtla mı başlatılıyor?BöbrekInt. 1999, 55, 2157-2168.
12. Saat, TC; van den Akker, EK; IJzermans, JNM; Dor, FJMF; de Bruin, RWFböbrekrenal iskemi-reperfüzyon hasarını iyileştirerek transplantasyon: Translasyonda mı kayboldu? J. Çev. Med. 2016, 14, 20.
13. Ponticelli, C. İskemi-reperfüzyon hasarı:böbrektransplantasyon. Nefrol. Aramak. Nakil. 2014, 29, 1134-1140.
14. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. İskemi-reperfüzyon hasarı ile ilgili güncellemeböbrektransplantasyon: Patogenez ve tedavi. Dünya J. Nakil. 2015, 5, 52-67.
15. Smith, SF; Hoşgeldin, SA; Nicholson, ML Renal transplantasyonda iskemi-reperfüzyon hasarı: tübüler epitel hücrelerinde 3 anahtar sinyal yolu.BöbrekInt. 2019, 95, 50–56.
16. Dane, MJC; van den Berg, BM; Lee, DH; Boels, MGS; Tiemeier, GS; Avramut, MC; van Zonneveld, AJ; van der Vlag, J.; Vink, H.; Rabelink, TJ Renal endotelyal glikokaliksin mikroskobik görünümü. Ben. J. Physiol Renal Physiol. 2015, 308, F956–F966.
17. Kako, K.; Kato, M.; Matsuoka, T.; Mustapha, A. Serbest radikaller ve iskemi tarafından indüklenen zara bağlı Na artı -K artı -ATPase aktivitesinin depresyonuböbrek. Ben. J. Physiol. 1988, 254, C330–C337.
18. Kajiwara, İ.; Kawamura, K.; Hiratsuka, Y.; Takebayashi, S. Köpeklerde iskemi/reperfüzyon hasarının neden olduğu membrana bağlı Na(artı)-K(artı)-ATPaz aktivitesinin azalmasında oksijensiz radikal süpürücülerin etkisiböbrek. Nefron, 72, 637-643.
19. Yamashita, J.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Ogata, M.; Takaoka, M.; Tazawa, N.; Nishikawa, M.; Wakimoto, K.; Shigekawa, M.; Komuro, İ.; et al. Na artı / Ca2 artı değiştiricisi eksik farelerde iskemi / reperfüzyona bağlı böbrek hasarının zayıflaması. İlaç Uzm. orada. 2003, 304, 284–293.
20. Maenpaa, CJ; Utançlar, BD; Van Neden, SK; Johnson, CP; Nilakantan, ATP tükenmesi ve iyileşmesini takiben proksimal tübüler epitel hücrelerinde V. Oksidan aracılı apoptoz. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2008, 44, 518-526.