Apolipoprotein L1 Nefropatisinin Gelişen Hikayesi: Başlangıcın Sonu

Özet|Apolipoprotein L1'i (APOL1) kodlayan APOL1'deki genetik kodlama varyantları 2010 yılında tanımlanmıştır ve Sahra altı Afrika kökenli bireyler arasında nispeten yaygındır. Afrikalı Amerikalıların yaklaşık %13'ü iki APOL1 risk aleli taşıyor. G1 ve G2 olarak adlandırılan bu varyantlar sıklıklaböbrek hastalığının nedeni- APOL1 nefropatisi olarak adlandırılır - tipik olarak fokal segmental glomerüloskleroz olarak ortaya çıkar ve klinikhipertansiyon sendromuVearterionefroskleroz. Hücre kültürü çalışmaları, APOL1 varyantlarının, katyon kanalı aktivitesindeki değişiklikler de dahil olmak üzere çeşitli süreçler yoluyla hücre fonksiyon bozukluğuna neden olduğunu göstermektedir.iltihaplı aktivasyon,artan endoplazmik retikulum stresi, protein kinaz R'nin aktivasyonu,mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, VeAPOL1 ubikuitinilasyonunun bozulması. APOL1 nefropatisi riski çoğunlukla iki APOL1 risk varyantına sahip kişilerle sınırlıdır. Bununla birlikte, iki APOL1 risk aleline sahip bireylerin yalnızca azınlığında böbrek hastalığı gelişiyor ve bu da 'ikinci bir vuruşa' ihtiyaç duyulduğunu gösteriyor. Bu 'ikinci vuruştan' sorumlu olan en iyi bilinen faktör, APOL1 nefropatisi olan bireylerin çoğunda belirgin bir kofaktör olmamasına rağmen, APOL1 promoterinin interferon aracılı aktivasyonuyla sonuçlanan kronik bir viral enfeksiyon, özellikle HIV-1'dir. APOL1 nefropatilerine yönelik mevcut tedaviler yeterli değildir.kronik böbrek hastalığının ilerlemesini durdurmak, Veyeni hedefe yönelik moleküler tedavilerklinik denemelerde bulunmaktadır.

BÖBREK HASTALIĞINA YENİ BİTKİSEL FORMÜL

1997'deki keşfinden bu yana, araştırma çabaları apolipoprotein L1'in (APOL1) çok yönlü doğasını ve en önemlisi bunun adaptasyon üzerindeki etkilerini ortaya çıkardı.paraziter hastalıklarveböbrek hastalıklarının patogenezi. 2010 yılında APOL1'deki varyantların keşfi, orantısız yaygınlık konusundaki anlayışımızı geliştirdi.diyabetik olmayan böbrek hastalıklarıSahraaltı Afrika kökenli bireylerde1,2. Müttefiklerin 1942'de El Alamein'deki zaferinin ardından Winston Churchill, "Bu son değil. Sonun başlangıcı bile değil. Ama belki de başlangıcın sonu" dedi. Şimdi, APOL1 risk varyantlarının keşfinden yaklaşık on yıl sonra, APOL1 nefropatilerinin spektrumunu ve mekanizmalarını anlama görevimizde belki de başlangıcın sonuna ulaştık. Ancak etkili tedavi arayışlarına henüz yeni başlıyoruz.

G1 ve G2 risk alelleri tarafından tanımlanan APOL1 risk genotipleri, Afrika kökenli olmayan popülasyonlarda mevcut değildir ve muhtemelen Batı Afrika'daki taşıyıcıları Afrika uyku hastalığından korumak için gelişmiştir. Trans-Atlantik köle ticareti ve daha yeni göçün bir sonucu olarak insanların Batı ve Orta Afrika'dan Amerika ve Karayip adalarına dağılması, APOL1 varyantlarının küresel dağılımına yol açmıştır4,5. Bu nedenle aleller Afrika kökenli Amerikalılar arasında yaygındır ve toplam alel sıklığı yaklaşık %346,7'dir. APOL1 varyantları ile böbrek fonksiyonu arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. İşlevsel (psödojenize edilmemiş) bir APOL1 geninin yalnızca birkaç Afrika primat türünde mevcut olduğunun gözlemlenmesi ve normal böbrek işlevine sahip APOL1-null olmayan bir bireyin tanımlanması, bu genin normal böbrek işlevi için gerekli olmadığını düşündürmektedir8,9 . Bu açıdan bakıldığında, böbrek hastalığıyla ilişkili APOL1 kodlama varyantları "işlev bozukluğu kazanımı" varyantlarını temsil ediyor gibi görünmektedir8,10. Bu nedenle, Sahra altı Afrika popülasyonlarındaki doğal seçilim, varyantların tripanozomal bağışıklık üzerindeki yararlı etkileri ile böbrek fonksiyonu üzerindeki zararlı etkilerini dengeleyerek bu lokusu muhtemelen şekillendirmiştir11. Primer glomerüler hastalıklar üzerindeki etkilerinin yanı sıra, bu genetik varyantlar böbrek allograftları, koroner arter hastalığı, kardiyomiyopatiler ve preeklampsi gibi diğer renal ve ekstrarenal durumlardaki sonuçları da değiştirebilir12-15.

Bu İnceleme, APOL1 varyantlarının böbrek hastalığındaki rolüne ilişkin son on yılda yapılan araştırmalardan elde edilen bilgileri özetlemekte ve önümüzdeki yıllarda ortaya çıkması beklenen bulgular için bağlam sağlamaktadır. APOL1 bilgi tabanının temel yönlerini, özellikle nefrolojiyle en alakalı bulgulara odaklanarak, APOL1 varyantlarının genetiğini, protein yapısını ve biyolojik fonksiyonlarını ve bunların kardiyorenal hastalıklarla ilişkilerini anlamamıza vurgu yaparak açıklıyoruz.

Anahtar noktalar

• Temel olarak hücre içi olan diğer APOL ailesi üyelerinden farklı olarak APOL1, plazmaya salgılanmasına neden olan benzersiz bir salgı sinyal peptidi içerir.

• APOL1 renal risk alelleri Afrika insan tripanozomiazisini korur ancak iki risk alleli taşıyanlarda ilerleyici böbrek hastalığı için bir risk faktörüdür.

• APOL1 risk alel frekansı, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Afro-Amerikan popülasyonunda ~%35'tir; bireylerin ~%13'ü iki risk aleline sahiptir; en yüksek alel frekansları Batı Afrika popülasyonlarında ve onların soyundan gelenlerde bulunur.

• Hücre ve fare modelleri, APOL1- ile ilişkili böbrek hastalığının patogenezinde endolizozomal ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu, değişen iyon kanalı aktivitesini, değişen otofajiyi ve protein kinaz R aktivasyonunu içerir; ancak bu yaralanma yollarının insan hastalıklarıyla ilişkisi henüz çözülmemiştir.

• APOL1 böbrek hastalığı ilerleyici olma eğilimindedir ve mevcut standart tedaviler genellikle etkisizdir; Hedefe yönelik terapötik stratejiler en fazla ümit vaat etmektedir.

APOL1 proteini

1997 yılında, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) parçacıklarında bulunan ApoA1- içeren lipoproteinlerin protein bileşenlerini tanımlamaya çalışan araştırmacılar, ApoL16 olarak adlandırılan yeni bir proteini izole ettiler. Dört yıl sonra, APOL ailesinin üç üyesini daha tanımladılar: ApoL I–IV (şimdi APOL 1–4 olarak adlandırılıyor). APOL ailesi, 2001 yılında iki grubun APOL5 ve APOL6'yı da kodlayan kromozom 22 üzerindeki APOL gen kümesini klonlamasıyla daha da genişledi (refs 17,18). Bazı araştırmacılar lipoprotein alanındaki protein terminolojisiyle tutarlı olarak "ApoL" kullanmaya devam etse de, bu İncelemede insan proteinleri (APOL) ve genleri (APOL) için HUGO Gen İsimlendirme Komitesi tarafından tavsiye edilen isimlendirme ve stili kullanıyoruz17.

APOL1 RNA birçok dokuda ifade edilir18. APOL1, bir salgı sinyal peptidini kodlamada APOL genleri arasında benzersizdir ve APOL1'in plazmaya salgılanmasıyla sonuçlanır (Şekil 1a). Bununla birlikte, APOL1 insanlarda ve birkaç Eski Dünya primatında mevcuttur, ancak diğer memelilerde yoktur; bu da APOL1'in muhtemelen yaklaşık 30 milyon yıl önce primat evrimi sırasında tandem gen kopyalanmasıyla ortaya çıktığını göstermektedir19.

2009'da APOL ailesi üyeleri üzerinde yapılan çalışmalar, APOL1-6'nın insanlarda mevcut olduğunu ve konakçı-parazit etkileşimleriyle ilgili alanlarda maymun primatlar arasında hızlı evrimin meydana geldiğini gösterdi. Örneğin APOL1'de, hızlı evrim kanıtı olan diziler, tripanozomlardaki serum direnç antijeni (SRA) ile etkileşime giren APOL1 alanının içinde veya bitişiğinde mevcuttur ve muhtemelen uzun süreli konakçı-parazit etkileşimlerini yansıtır20.

APOL1 varyantlarının gelişimi

Afrika kökenli Amerikalılar arasında KBH ve böbrek yetmezliğinin yüksek yükü, özellikle de fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) ve HIV ile ilişkili nefropatinin (HIVAN) çarpıcı derecede yüksek sıklığı, belirli risk değişkenlerinin sorumlu olduğunu ve bu tür değişkenlerin zenginleştirilebileceğini düşündürmektedir. Afrika kalıtsal haplotipleri üzerinde. 2008'de iki çalışmada, biyopsiyle doğrulanmış FSGS ve diyabetik olmayan böbrek yetmezliği olan hastalarda zenginleştirilmiş Afrika kökenli kromozomal segmentleri tanımlamak için bir karışım haritalama stratejisi kullanıldı. Bir grup, 22. kromozomda, MYH9 merkezli, FSGS ve HIVAN ile güçlü bir şekilde ilişkili olan bir bölge tanımladı; bu bulgu hipertansif nefroskleroz ve diyabetik olmayan böbrek yetmezliği olan hastalarda tekrarlandı, ancak diyabetle ilişkili böbrek yetmezliği olan hastalarda tekrarlanmadı21. Başka bir grup, diyabetik olmayan böbrek yetmezliği olan kişilerde aynı Afrika kökenli bağlantı bölgesini kromozom 22'de tanımladı, ancak benzer şekilde diyabetle ilişkili böbrek yetmezliği olan hastalarda bu durum tespit edilmedi22. Bu bulgular, 2 yıl sonra MYH9'a komşu olan APOL1 genindeki Afrika'ya özgü varyantların keşfedilmesine yol açtı. İki çalışma, APOL1'in C-terminal SRA bağlama alanındaki (Şekil 1a) yakınlardaki üç APOL1 varyantının, böbrek hastalığı1 ile ilişkiden birincil olarak sorumlu olduğunu tanımladı. İki varyant haplo türü G1 ve G2 olarak adlandırıldı; G1 (rs73885319 ve rs60910145) eş anlamlı olmayan iki kodlama varyantını (Ser342Gly, Ile384Met) ve G2 (rs71785313), iki amino asitle sonuçlanan altı baz çiftinin silinmesini içeriyordu. silme işlemleri: del Asn388 ve del Tyr3891. Batı Afrikalılar ve onların yakın zamandaki torunlarında, iki alel (G1 ve G2) iki ortak varyant haplotipi ve bir nadir haplotipi oluşturur (Şekil 1b) 13. Atalardan kalma haplotip G0 olarak adlandırılır ve G1 veya G2 varyantlarını taşımaz1,13. G0'ın yokluğunda risk değişkenleri FSGS, diyabetik olmayan böbrek yetmezliği ve HIVAN ile güçlü bir ilişki gösterdi; bu da bunların Afrika kökenli Amerikalılarda bu böbrek bozukluklarının genel olarak daha yüksek riskine katkıda bulunduğu sonucuna varılmasına yol açtı1,2,13 (Şekil .1c).

İşlev kaybı veya işlev bozukluğu kazanımı

G1'in HIVAN23 ile baskın bir ilişkisini gösteren bir Güney Afrika çalışması dışında, vaka kontrolü ve kohort çalışmalarından elde edilen çok büyük kanıtlar, APOL1 risk varyantlarının resesif bir kalıtım modelini takip ettiğini göstermektedir. Resesif alellerin çoğu, gen fonksiyonu kaybıyla ilişkilidir; ancak bazı kanıtlar APOL1 varyantlarının bu paradigmaya karşı çıkabileceğini öne sürüyor. Her ne kadar en az bir in vitro çalışma, böbrek hücrelerinde APOL1 risk varyantlarının ekspresyonunu takiben toksisite gözlemlemese de, bu durum bir fonksiyon kaybı mekanizmasını destekler24, çoğu çalışma APOL1 risk alellerinin bir işlev bozukluğu kazanma mekanizmasını takip ettiğini öne sürmektedir8,9. Bir model, APOL1'in multimerizasyonunun, G1 ve G2 için işlev bozukluğu kazanımı etkileri ve G0 (ref.25) tarafından toksisitenin baskılanması ile resesif bir kalıtım modunu mümkün kıldığını ileri sürmektedir. Başka bir çalışma26 G0'nin, G1 ve G2 toksisitesini,e lipit damlacıkları üzerinde endoplazmik retikulumdan sitoplazmaya kadar olan varyant proteinler; bu model, G{{0}}'nin, varyant proteinlerle oligomerleşerek ve bir şaperon görevi görerek, toksisitenin baskın bir baskılayıcısı olarak hareket edebileceğini öne sürmektedir. Diğerleri, G1 ve G2'nin, ancak G0'ın mitokondriyal matriste multimerler oluşturduğunu ve mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneği27'yi aktive ederek hücre ölümünü tetiklediğini bulmuşlardır. Daha yakın zamanlarda araştırmacılar, risk alellerinin referans genotip28 ile karşılaştırıldığında artan katyon geçirgenlik aktivitesi ile ilişkili olduğu bir model önermişlerdir.

Şekil 1|APOL1 alanları ve çeşitleri. bir|APOL1 proteini, karaciğer tarafından üretilen APOL1'in plazmaya salgılanması için gerekli olan dört fonksiyonel alana ve bir sinyal peptidine sahiptir. Alternatif birleştirme nedeniyle sinyal peptidini içermeyen APOL1 formları, hücre içi proteinler olarak tutulur. G1 ve G2 varyant izoformları, APOL1-aracılı kronik böbrek hastalığının (KBH) birincil etkenleridir. APOL1'in serum direnciyle ilişkili protein bağlama alanını kodlayan nükleotid dizisinde iki hatalı mutasyonun (Ser342Gly ve Ile384Met) varlığı G1 varyantını oluştururken, iki amino asitin (delAsn388) kaybıyla sonuçlanan 6 baz çifti silinmesi ve delTry389) G2 varyantını oluşturur. b|Üç böbrek riski varyantı yalnızca gözlemlenen dört haplotipi oluşturur. Hastalıkla ilişkili üç alelin yakın fiziksel yakınlığı nedeniyle rekombinasyon olayları gözlemlenmemiştir ve bu nedenle G1 ve G2 alelleri birbirini dışlar ve aynı kromozom üzerinde birlikte oluşmazlar. G1 ve G2 haplotipleri Sahra altı atalara sahip bireylere özgüdür, oysa atalardan kalma G0 haplotipi tüm küresel popülasyonlarda bulunur. Haplotip frekansları sağlıklı bir Afro-Amerikan popülasyonu için gösterilmektedir7. c|Trypanosoma brucei rhodesiense'nin neden olduğu akut insan Afrika trypanosomiasis'ine (HAT) ve Tb gambiense'nin neden olduğu kronik HAT'a duyarlılık ve direnç (sırasıyla kırmızı ve mavi gölgelemeyle gösterilir) ve APOL{28}}ilişkili KBH riski bir fonksiyona göre değişir APOL1 haplotipi. G{{30}} alelinin heterozigot veya homozigot taşıyıcıları böbrek hastalığı açısından yüksek risk altında değildir. G1 alelinin 1 veya 2 kopyasını taşıyan taşıyıcılar, Tb gambiense enfeksiyonuna karşı hassastır ancak HAT semptomlarını geliştirme olasılıkları daha düşüktür; bu koruyucu ilişkinin mekanizması bilinmemektedir. G2 varyant proteini, Tb rhodesiense'yi in vitro etkili bir şekilde parçalayarak G2 taşıyıcılarındaki enfeksiyonu sınırlandırır. G1/G1, G2/G2 ve G1/G2 genotiplerine sahip kişilerde KBH riski yüksektir. Bazı nadir durumlarda (örneğin, tedavi edilmemiş HIV enfeksiyonu olan bireylerde), G1/G0 bireylerde KBH riski de yüksek olabilir.

Doğal olarak oluşan G1 ve G2 haplotiplerinin deneysel modellerde kullanılan yapay haplotiplerle karşılaştırılması, doğal olarak oluşan halka G1 ve G2 haplotiplerinin diğer alanlarında, yaygın olarak kullanılan yapay referansta bulunmayan amino asit değişikliklerinin varlığını gösterdi. haplotip29. Bu doğal olarak oluşan, bağlantılı varyantlar, eksprese edilen proteinin özelliklerini etkiler ve allel aracılı toksisite riskinin derecesini değiştirir. Bu bulgular toksisite kazanımı hipotezini desteklemekte ve bazı çalışmalarda neden risk değişkenlerinde toksisitenin arttığını gözlemlemediğini de açıklamaktadır29. 2020'lik bir çalışma, APOL1 risk alellerinin insan embriyonik böbrek HEK293 hücrelerinde doza bağlı toksik etkilere sahip olduğunu, bunun da hücre canlılığının kaybına, hücre şişmesine ve enerji metabolizmasında düzensizliğe yol açtığını buldu30. Bu etkiler G0'ın birlikte ekspresyonuyla zayıflatılmamıştır, bu da APOL1 risk alellerinin fonksiyon kazanımı yoluyla toksisite kazandığı fikrini desteklemektedir.